Полоса побед CAR T-клеток остановлена ​​отрицательным испытанием в агрессивной LBCL

Полоса побед CAR T-клеток остановлена ​​отрицательным испытанием в агрессивной LBCL

 Пациенты, дизайн исследования, логистика среди возможных объяснений отсутствия преимуществ EFS

MedPage Сегодня 

АТЛАНТА — После долгой серии успешных клинических испытаний при гематологических злокачественных новообразованиях, Т-клеточная терапия химерными рецепторами антигена (CAR) не смогла улучшить бессобытийную выживаемость по сравнению со стандартным лечением при первичной рефрактерной / рецидивирующей агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфоме.

После 10 месяцев наблюдения в международном исследовании фазы III BELINDA пациенты, получавшие тисагенлеклеуцел (tisa-cel, Kymriah), и пациенты, рандомизированные для получения стандартной помощи, имели идентичную медианную выживаемость без событий (EFS) 3,0 месяца. Поправка на потенциальный дисбаланс в исходных характеристиках не оказала существенного влияния на результаты, которые показали отношение рисков 0,95 для тиса -целла по сравнению со стандартной терапией (95% ДИ 0,72–1,25).

Объяснение неожиданного результата «- это вопрос, который не дает мне уснуть каждую ночь», — сказал Майкл Р. Бишоп, доктор медицины из Чикагского университета, во время последней презентации абстракции на ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH). .

Он привел несколько возможных ответов: различия в дизайне испытаний (включая два положительных исследования, представленных в ASH), либеральная политика использования промежуточной химиотерапии в BELINDA, существенные различия во времени до инфузии CAR-T-терапии и разные стратегии лимфодеплецирующей терапии.

Отвечая на вопрос аудитории, Бишоп сказал: «Как вы упомянули, tisa-cel оказался очень успешным при лечении других линий диффузной В-клеточной лимфомы, но я думаю, что дизайн нашего исследования не позволил ему добиться максимальной эффективности».

Результаты были опубликованы одновременно в Медицинском журнале Новой Англии ( NEJM ).

Т-клеточная терапия химерными рецепторами антигена (CAR)

Трансформационная терапия

CAR Т-клеточная терапия ворвалась в терапевтический ландшафт с двумя согласованными в срок одобрениями FDA во второй половине 2017 года. Разрешения предусматривали дальнейшее использование тисагенлеклеуцела и аксикабтагена цилолейцела (axi-cel, Yescarta) при прогрессирующей лейкемии и неходжкинской лимфоме. (НХЛ) соответственно. С тех пор клинические исследователи расширили рамки для более раннего использования для лечения агрессивных гематологических злокачественных новообразований, которые, по мнению многих специалистов, в конечном итоге окажутся невосприимчивыми и в большинстве случаев станут фатальными.

В двух рандомизированных исследованиях, опубликованных в ASH, axi-cel и lisocabtagene maraleucel (liso-cel, Breyanzi) значительно улучшили EFS и выживаемость без прогрессирования (PFS), соответственно, по сравнению со стандартной терапией второй линии для прогрессирующей NHL (химиотерапия со стволом или без него). -клеточная трансплантация). Данные другого исследования, опубликованного в ASH, показали, что включение CAR Т-клеточной терапии в первую линию лечения агрессивной крупноклеточной B-лимфомы (LBCL) привело к объективным ответам у 89% пациентов, включая полные ответы (CR) у 78%.

В исследовании BELINDA участвовало 322 взрослых, подходящих для трансплантации, с первичной рефрактерной НХЛ или заболеванием, которое рецидивировало в течение 12 месяцев после лечения первой линии. Пациенты были рандомизированы для получения тисакела или стандартной химиотерапии. Пациенты, которым назначена терапия CAR Т-клетками, могли получать промежуточную терапию по мере необходимости для поддержания контроля над заболеванием до инфузии Т-клеток.

Пациенты, достигшие частичного или полного ответа на стандартную терапию, получали дополнительную химиотерапию с последующей химиотерапией в высоких дозах и трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Пациенты, у которых было стабильное или прогрессирующее заболевание с химиотерапией, получали дополнительную химиоиммунотерапию, а некоторым пациентам была предложена терапия CAR Т-клетками в рамках ограничений производственного процесса.

Первичной конечной точкой был EFS, оцененный через 12 недель. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, безопасность и клеточную кинетику.

Перед тем, как представить данные о результатах, Бишоп отметил различное, но в целом увеличенное время до инфузии CAR Т-клеточной терапии. Среднее время до инфузии в целом составило 52 дня, включая 41 день для пациентов из США и 57 дней для пациентов за пределами США Две трети пациентов, включенных в BELINDA, были из-за пределов США. В отличие от этого, в успешном рандомизированном исследовании ZUMA-7 в США сообщалось при ASH среднее время до инфузии составляло 27 дней.

Почти половина (48%) пациентов, рандомизированных для получения тиса-целла, получили более одного цикла промежуточной химиотерапии, и только 17% не получили промежуточной терапии, что свидетельствует о продлении времени до инфузии CAR T-клеточной терапии. Кроме того, общий ответ через 6 недель составил 38% в группе тиса -целла и 54% в контрольной группе. Почти в два раза больше пациентов в группе тиса-целла имели прогрессирующее заболевание за 6 недель до инфузии Т-клеток (25,9% против 13,8%). К 12 неделям ответ составил 46% при приеме тисакела и 42,5% при стандартной терапии.

В двух группах лечения была одинаковая частота нежелательных явлений (НЯ), НЯ, связанных с лечением, и серьезных НЯ. Синдром высвобождения цитокинов (СВК) наблюдался у 58,6% пациентов, получавших тисакел, но только 4,9% пациентов имели СВК ≥3 степени. Неврологические события произошли в 10,3% группы тиса-цел, в том числе степени ≥3 в 1,9%.

Смертность во время исследования составила 32,1% в группе тиса -целла и 28,1% в контрольной группе. По словам Бишопа, большинство смертей в обеих руках произошло в результате прогрессирующего заболевания. Смертность, связанная с НЯ, составила 6,2% при лечении тисакелом и 8,1% при контрольной терапии.

«Эффективная промежуточная терапия перед инфузией CAR T-cel и более короткое время до инфузии для этой резистентной к химиотерапии группы пациентов могут иметь решающее значение для улучшения результатов», — сказал Бишоп. «Выводы этого рандомизированного исследования III фазы должны помочь в выборе оптимального использования CAR T-клеток у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной агрессивной неходжкинской лимфомой, которым требуется терапия второй линии, а также в планировании будущих исследований CAR-T».

Что пошло не так?

Любое предлагаемое объяснение отрицательного результата исследования «было бы чистой спекуляцией», — сказал Фредерик Л. Локк, доктор медицины из Онкологического центра Моффитта в Тампе, Флорида, который сообщил об успешных результатах ZUMA-7.

«Одна вещь, которая меня примечательна, заключается в том, что если вы посмотрите на стандартные группы лечения во всех трех этих исследованиях, они кажутся удивительно похожими с точки зрения выживаемости без событий», — сказал он MedPage Today . «Существует разная частота пациентов, которым была проведена трансплантация, но продолжающаяся бессобытийная выживаемость во всех трех исследованиях со стандартным лечением была низкой. По какой-то причине кажется, что группа CAR T-клеток не показала таких же хороших результатов. как и ожидалось.»

Несопоставимые результаты испытаний, представленных в ASH, показывают, что отбор пациентов для терапии CAR Т-клетками важен, говорят авторы сопроводительной редакционной статьи NEJM .

«Было установлено, что не все пациенты с« рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой »одинаковы», — писали Виндхэм Х. Уилсон, доктор медицинских наук, и Марк Рошевски, доктор медицины, из Национального отделения лимфоидных злокачественных новообразований. Институт рака и заместитель редактора NEJM Дэн Л. Лонго, доктор медицины. «Оценка лечебного потенциала различных конструкций CAR Т-клеток потребует сравнения в аналогичных группах пациентов, и нельзя исключать различия в лечебном потенциале как факторов, влияющих на разные результаты этих испытаний».

 

Ссылка на основную публикацию