COVID-супериммунитет: одна из главных загадок пандемии

COVID-супериммунитет: одна из главных загадок пандемии

Люди, которые ранее вылечились от COVID-19, имеют более сильный иммунный ответ после вакцинации, чем те, кто никогда не был инфицирован. Ученые пытаются выяснить, почему.

Антитела, реагирующие на частицы SARS-CoV-2 (иллюстрация). Исследователи изучают повышенный иммунный ответ у людей, вакцинированных после выздоровления от COVID-19. Предоставлено: Хуан Гертнер / Библиотека научных фотографий.

Примерно год назад — до того, как Delta и другие варианты вошли в лексикон COVID-19, — вирусологи Теодора Хатциоанну и Пол Биениас из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке решили создать версию ключевого белка SARS-CoV-2 с способность уклоняться от всех вырабатываемых нашим организмом блокирующих инфекцию антител.

Цель состояла в том, чтобы идентифицировать части спайка — белка, который SARS-CoV-2 использует для заражения клеток — на которые нацелены эти нейтрализующие антитела, чтобы отобразить ключевую часть атаки нашего организма на вирус. Таким образом, исследователи смешали и сопоставили потенциально мутации, выявленные в лабораторных экспериментах и ​​циркулирующих вирусах, и протестировали свои шипы Франкена на безвредных вирусах «псевдотипа», неспособных вызывать COVID-19. В исследовании, опубликованном в сентябре этого года в журнале Nature 1 , они сообщили, что спайковый мутант, содержащий 20 изменений, был полностью устойчив к нейтрализующим антителам, вырабатываемым большинством протестированных людей, которые были либо инфицированы, либо вакцинированы, но не всем.

 

Те, кто выздоровел от COVID-19 за несколько месяцев до укола, обладали антителами, способными нейтрализовать мутантный спайк, который демонстрирует гораздо большую устойчивость к иммунной атаке, чем любой известный естественный вариант. Антитела этих людей блокировали даже другие типы коронавирусов. «Очень вероятно, что они будут эффективны против любого будущего варианта, который SARS-CoV-2 бросит против них», — говорит Хациоанну.

Поскольку мир следит за появлением новых вариантов коронавируса, основа такого « супериммунитета » стала одной из величайших загадок пандемии. Исследователи надеются, что, сопоставив различия между иммунной защитой от инфекции и иммунной защитой от вакцинации, они смогут наметить более безопасный путь к более высокому уровню защиты.

«Это имеет значение для бустеров и того, как наши иммунные ответы настраиваются на следующий возникающий вариант», — говорит Мехул Сутар, вирусолог из Университета Эмори в Атланте, штат Джорджия. «Мы летим мимо наших штанов, пытаясь разобраться во всем этом».

Гибридный иммунитет

Вскоре после того, как страны начали внедрять вакцины, исследователи начали замечать уникальные свойства реакции на вакцину людей, которые ранее заразились и вылечились от COVID-19. «Мы увидели, что антитела достигают астрономических уровней, превышающих то, что вы получаете от одной только двух доз вакцины», — говорит Риши Гоэль, иммунолог из Пенсильванского университета в Филадельфии, который входит в группу, изучающую супериммунитет — или «гибридный иммунитет», как его называют большинство ученых.

Первоначальные исследования людей с гибридным иммунитетом показали, что их сыворотка — содержащая антитела часть крови — была намного лучше способна нейтрализовать штаммы, ускользающие от иммунитета, такие как бета-вариант, идентифицированный в Южной Африке, и другие коронавирусы, по сравнению с «наивными». вакцинированные лица, которые никогда не встречались с SARS-CoV-2 2 . Было неясно, связано ли это только с высоким уровнем нейтрализующих антител или с другими свойствами.

Самые последние исследования показывают, что гибридный иммунитет, по крайней мере частично, связан с иммунными игроками, называемыми В-клетками памяти. Большая часть антител, вырабатываемых после инфекции или вакцинации, поступают из короткоживущих клеток, называемых плазмобластами, и уровни антител падают, когда эти клетки неизбежно отмирают. Когда плазмобласты исчезают, основным источником антител становятся гораздо более редкие В-клетки памяти, которые запускаются либо инфекцией, либо вакцинацией.

«Некоторые из этих долгоживущих клеток вырабатывают более качественные антитела, чем плазмобласты», — говорит Мишель Нуссенцвейг, иммунолог из Рокфеллера. Это потому, что они развиваются в органах, называемых лимфатическими узлами, приобретая мутации, которые помогают им со временем более прочно связываться со спайковым белком. Когда люди, выздоровевшие от COVID-19, повторно подвергаются всплеску SARS-CoV-2, эти клетки размножаются и производят больше этих сильнодействующих антител.

«Вы чувствуете запах антигена, в данном случае мРНК вакцины, и эти клетки просто взрываются», — говорит Гоэль. Таким образом, первая доза вакцины у кого-то, кто ранее был инфицирован, выполняет ту же работу, что и вторая доза у кого-то, кто никогда не болел COVID-19.

Мощные антитела

Различия между В-клетками памяти, вызванными инфекцией, и клетками, вызванными вакцинацией, а также производимыми ими антителами также могут лежать в основе усиленных реакций гибридного иммунитета. По словам Нуссенцвейга, инфекция и вакцинация по-разному подвергают спайк-белок иммунной системе.

В серии исследований 3 , 4 , 5 группа Нуссенцвейга, в которую входят Хациоанну и Биениас, сравнила ответы антител у инфицированных и вакцинированных людей. Оба приводят к созданию В-клеток памяти, которые вырабатывают антитела, которые в процессе эволюции стали более мощными, но исследователи предполагают, что это происходит в большей степени после заражения.

Команда выделила сотни В-клеток памяти, каждая из которых вырабатывает уникальные антитела, от людей в разные моменты времени после заражения и вакцинации. Естественная инфекция запускала антитела, которые продолжали расти в силе и в своей ширине против вариантов в течение года после заражения, тогда как большинство антител, вызванных вакцинацией, казалось, перестали изменяться через несколько недель после второй дозы. В-клетки памяти, которые развились после заражения, также с большей вероятностью, чем те, которые возникли в результате вакцинации, вырабатывали антитела, которые блокируют варианты, ускользающие от иммунитета, такие как бета и дельта.

Медицинские работники проходят вакцинацию Pfizer-BioNTech от COVID-19 в Портленде, штат Орегон.

Медицинские работники получают вакцину Pfizer – BioNTech от COVID-19. Люди, получившие вакцину после заражения, с меньшей вероятностью будут иметь положительный результат теста на COVID-19, чем люди, не инфицированные в анамнезе. Предоставлено: Паула Бронштейн / Гетти.

Отдельное исследование показало, что по сравнению с вакцинацией мРНК инфекция приводит к образованию пула антител, которые распознают варианты более равномерно, нацеливаясь на различные области спайка 6 . Исследователи также обнаружили, что люди с гибридным иммунитетом вырабатывают стабильно более высокие уровни антител по сравнению с никогда не инфицированными вакцинированными людьми в течение семи месяцев. Уровни антител также были более стабильными у людей с гибридным иммунитетом, сообщает команда иммунолога Дуэйна Веземанна из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс.

‘Неудивительно’

Исследователи сказать. Для формирования и созревания стабильного пула В-клеток памяти могут потребоваться месяцы.

«Неудивительно, что люди, инфицированные и вакцинированные, получают хороший ответ», — говорит Али Эллебеди, иммунолог по В-клеткам из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури. «Мы сравниваем того, кто начал гонку три-четыре месяца назад, с кем-то, кто начал гонку сейчас».

Есть некоторые свидетельства того, что люди, получившие оба укола, не будучи ранее инфицированными, похоже, наверстывают упущенное. Команда Элбеди собрала образцы лимфатических узлов у лиц, вакцинированных мРНК, и обнаружила признаки того, что некоторые из их В-клеток памяти, вызванных вакцинацией, в течение 12 недель после второй дозы приобретали мутации, что позволило им распознавать различные коронавирусы, в том числе некоторые из них. вызывают простуду 7 .

Гоэл, иммунолог из Пенсильванского университета Джон Уэрри и их коллеги обнаружили признаки того, что через шесть месяцев после вакцинации В-клетки памяти наивных людей продолжали расти в количестве и развивали большую способность нейтрализовать варианты 8 . Уровни антител упали после вакцинации, но эти клетки должны начать вырабатывать антитела, если они снова столкнутся с SARS-CoV-2. «Реальность такова, что у вас есть пул высококачественных В-клеток памяти, которые должны защитить вас, если вы когда-нибудь снова увидите этот антиген», — говорит Гоэль.

Преимущества бустера

Третья доза вакцины может позволить людям, которые не были инфицированы, получить преимущества гибридного иммунитета, говорит Матье Маэвас, иммунолог из Института Неккера для больных детей в Париже. Его команда обнаружила, что некоторые из В-клеток памяти от наивных реципиентов вакцины могли распознавать бета и дельта через два месяца после вакцинации 9 . «Когда вы увеличиваете этот пул, вы можете ясно представить, что вы будете генерировать мощные нейтрализующие антитела против вариантов», — говорит Маэвас.

Увеличение интервала между дозами вакцины также может имитировать аспекты гибридного иммунитета. В 2021 году на фоне дефицита вакцин и резкого увеличения числа случаев заболевания официальные лица канадской провинции Квебек рекомендовали 16-недельный интервал между первой и второй дозами (с тех пор сокращен до 8 недель).

Команда под руководством Андреса Финци, вирусолога из Монреальского университета, Канада, обнаружила, что у людей, получавших эту схему, уровни антител против SARS-CoV-2 были аналогичны таковым у людей с гибридным иммунитетом 10 . Эти антитела могут нейтрализовать ряд вариантов SARS-CoV-2, а также вирус, вызвавший эпидемию SARS 2002–2004 годов. «Мы можем довести наивных людей почти до того же уровня, что и ранее инфицированные и вакцинированные, что является нашим золотым стандартом», — говорит Финци.

 

Ученые считают, что понимание механизма гибридного иммунитета будет ключом к его подражанию. Последние исследования сосредоточены на ответах антител, производимых В-клетками, и вполне вероятно, что ответы Т-клеток на вакцинацию и инфекцию ведут себя по-разному. Естественная инфекция также вызывает ответные реакции против вирусных белков, помимо спайков — мишени большинства вакцин. Нуссенцвейг задается вопросом, имеют ли решающее значение другие факторы, уникальные для естественной инфекции. Во время инфекции сотни миллионов вирусных частиц попадают в дыхательные пути, сталкиваясь с иммунными клетками, которые регулярно посещают близлежащие лимфатические узлы, где созревают В-клетки памяти. Вирусные белки остаются в кишечнике некоторых людей через несколько месяцев после выздоровления, и вполне возможно, что это постоянство помогает В-клеткам оттачивать свою реакцию на SARS-CoV-2.

Исследователи говорят, что также важно определить реальные эффекты гибридного иммунитета. Исследование, проведенное в Катаре, показывает, что люди, которые получают вакцину мРНК Pfizer-BioNTech после заражения, с меньшей вероятностью будут иметь положительный результат теста на COVID-19, чем люди, не инфицированные в анамнезе 11 . Гибридный иммунитет также может быть причиной падения числа случаев заболевания в Южной Америке, говорит Гонсало Белло Бентанкор, вирусолог из Института Освальдо Круза в Рио-де-Жанейро, Бразилия. Во многих странах Южной Америки ранее во время пандемии был отмечен очень высокий уровень инфицирования, но в настоящее время вакцинирована значительная часть населения. «Возможно, что гибридный иммунитет лучше, чем иммунитет от одной вакцинации при блокировании передачи», — говорит Белло Бентанкор.

По мере того, как накапливаются прорывные инфекции, вызванные вариантом Дельта, исследователи, включая Нуссенцвейга, стремятся изучить иммунитет у людей, которые были инфицированы после вакцинации COVID-19, а не до этого. Первое воздействие вируса гриппа на человека влияет на его реакцию на последующие воздействия и вакцинацию — явление, называемое изначальным антигенным грехом, — и исследователи хотят знать, происходит ли это с SARS-CoV-2.

Те, кто изучает гибридный иммунитет, подчеркивают, что — какими бы ни были потенциальные преимущества — риски инфекции SARS-CoV-2 означают, что ее следует избегать. «Мы никого не приглашаем заразиться, а затем сделать вакцинацию, чтобы получить хороший ответ», — говорит Финци. «Потому что некоторые из них не выдержат».

References

  1. Schmidt, F. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-04005-0 (2021).

    Article Google Scholar

  2. Stamatatos, L. et al. Science 372, 1413–1418 (2021).

    Article Google Scholar

  3. Gaebler, C. et al. Nature 591, 639–644 (2021).

    PubMed Article Google Scholar

  4. Wang, Z. et al. Nature 595, 426–431 (2021).

    PubMed Article Google Scholar

  5. Cho, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-04060-7 (2021).

    Article Google Scholar

  6. Chen, Y. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.09.459504 (2021).

  7. Turner, J. S. et al. Nature 596, 109–113 (2021).

    PubMed Article Google Scholar

  8. Goel, R. R. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.08.23.457229 (2021).

  9. Sokal, A. et al. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.011 (2021).

    Article Google Scholar

  10. Tauzin, A. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.17.21263532 (2021).

  11. Abu-Raddad, L. J. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.07.25.21261093 (2021).

Ссылка на основную публикацию