Куркумин (компонент куркумы): новый вариант лечения COVID-19

Абстрактный

Абстрактный

1. ВВЕДЕНИЕ

В конце декабря 2019 года вспышка респираторного заболевания была зарегистрирована в Ухане, Китай. Через некоторое время Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала причиной этой неизвестной пневмонии новый коронавирус, названный коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) (Zhu et al., 2020; He, Deng, & Ли,  ²⁰²⁰ ; Хуанг и др.,  ²⁰²⁰ ).

Коронавирусы (CoV) представляют собой оболочечные вирусы с положительной цепью РНК, которые вызывают респираторные, кишечные, печеночные и неврологические заболевания у людей и животных (Zumla, Chan, Azhar, Hui, & Yuen,  ²⁰¹⁶ ). Некоторые человеческие CoV, такие как HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-229E и HCoV-NL63, вызывают легкие респираторные заболевания, но некоторые другие, включая тяжелый острый респираторный синдром CoV (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром CoV (MERS ‐CoV) вызывают тяжелые заболевания (Li, Bai, & Hashikawa,  ²⁰²⁰ ). Выявлено, что COVID-19 передается среди людей воздушно-капельным путем и при тесном контакте (Chan et al.,  ²⁰²⁰ ). Недавний исследовательский проект показал, что гомология последовательностей между SARS-CoV-2 и SARS-CoV составляет 79,5% (Wu et al.,  ^{2020 ).}), а SARS-CoV-2 принадлежит к той же кладе бета-коронавирусов (β CoV), что и MERS-CoV и SARS-CoV (Yu, Du, Ojcius, Pan, & Jiang,  ²⁰²⁰ ). Более того, было установлено, что SARS-CoV-2 имеет высокую гомологию с коронавирусами летучих мышей и, вероятно, происходит от летучих мышей (Zhou et al.,  ²⁰²⁰ ), но промежуточные хозяева SARS-CoV-2 еще не определены. Недавнее открытие показывает, что COVID-19 имеет сходный патогенез с SARS-CoV или MERS-CoV (Song et al.,  ²⁰¹⁹ ) и использует тот же рецептор, что и SARS-CoV, для проникновения в клетки человека-хозяина (Lu et al.,  ²⁰²⁰ ; Ван, Шан, Грэм, Барик и Ли,  ²⁰²⁰ г. ).

2. МЕТОДЫ

Были отобраны самые важные статьи о COVID-19 (от начала заболевания до настоящего времени) и куркумине. Мы рассмотрели все статьи о куркумине — исследованиях на людях и животных — которые могут быть эффективными для лечения или спасения пациентов, инфицированных COVID-19. В качестве баз данных использовались PubMed и Web of Science. В связи с важностью темы некоторые избранные статьи были опубликованы в печати. Для поиска использовались следующие ключевые слова: коронавирус-19, COVID-19, SARS-CoV-2, куркумин, Curcuma longa., куркума, куркумин и противовирусное средство, куркумин и противовоспалительное средство, куркумин и жаропонижающее средство, куркумин и легкие, куркумин и острое повреждение легких, куркумин и усталость, куркумин и антиоксидант, куркумин и ОРДС, куркумин и брадикинин, куркумин и фиброз, куркумин и интерлейкин -6 (IL-6), куркумин и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), куркумин и NF-kB, куркумин и Toll-подобные рецепторы (TLR), куркумин и антиапоптоз.

3. ПАТОГЕНЕЗ

SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный несегментированный РНК-вирус с положительным смыслом. Две трети вирусной РНК расположены в первой открытой рамке считывания, кодирующей 16 неструктурных белков, тогда как оставшаяся часть генома кодирует четыре основных структурных белка, включая гликопротеин шипа (S), белок оболочки (E), белок матрикса (M). и белок нуклеокапсида (N) (Cui, Li, & Shi,  ²⁰¹⁹ ).

Белок S способствует патогенезу вируса посредством связывания с рецептором клеточной поверхности, ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) и проникновением вируса в клетку-хозяина (Zhou et al.,  ²⁰²⁰ ). Возможный механизм и молекулы, участвующие в инвагинации мембран при эндоцитозе вируса, до сих пор неизвестны. Белок S делится на домен S1, который отвечает за связывание с рецептором, и домен S2, который обеспечивает слияние клеточных мембран (He et al.,  ²⁰⁰⁴ ).

Недавние данные показали, что S-белок SARS-CoV-2 связывается с ACE2 с более высокой аффинностью, чем SARS-CoV. По этой причине он быстро распространяется среди населения (Wrapp et al.,  ²⁰²⁰ ). ACE2 экспрессируется на поверхности клеток легких, артерий, сердца, почек и кишечника (Hamming et al.,  ²⁰⁰⁴ ). Его концентрация в альвеолярных клетках мужчин была выше, чем у женщин, что может коррелировать с высокой заболеваемостью COVID-19 среди мужчин. Более того, уровень экспрессии ACE2 в альвеолярных клетках азиатов был выше, чем у других рас, что может приводить к высокой восприимчивости к заболеваниям и тяжелым исходам (Sun, Lu, Xu, Sun, & Pan,  ²⁰²⁰ ). ACE2 представляет собой фермент, который катализирует вазоактивный ангиотензин II в сосудорасширяющий ангиотензин [1–7] (Richards & Raizada, ²⁰¹⁸ ).

С другой стороны, связывание шиповидного белка SARS-CoV с ACE2 приводит к подавлению ACE2 (Kuba et al.,  ²⁰⁰⁵ ). Неясно, может ли SARS-CoV-2 подавлять экспрессию ACE2 или нет из-за гомологии SARS-CoV-2 с SARS-CoV. Снижение регуляции ACE2 привело к чрезмерной выработке ангиотензина ACE, что свидетельствует о легочной гипертензии, остром повреждении легких (ALI) и фиброзе легких (Tan, Liao, Zhou, Mei, & Wong,  ²⁰¹⁸ ).

Предыдущие исследования показали защитную роль ACE2 против различных типов легочных заболеваний, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), легочная гипертензия, ОПЛ и астма (Jia,  ²⁰¹⁶ ). Было высказано предположение, что повышение уровня ACE2, например, с помощью препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II, может быть эффективным для лечения COVID-19 (Gurwitz,  ²⁰²⁰ ). Однако другое исследование показало, что снижение активности ACE2 может быть защитным (Zhang, Penninger, Li, Zhong, & Slutsky,  ²⁰²⁰ ). Таким образом, эти гипотезы могут стать основой для дальнейших исследований, чтобы прояснить новые терапевтические возможности.

4. COVID-19 И ТЕКУЩИЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ПРОЕКТЫ ПО РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Страны используют различные стратегии для лечения пациентов с COVID-19. Некоторые протоколы лечения приведены в таблице. 1. Некоторые клинические испытания пытаются найти эффективное лекарство (Li & De Clercq,  ²⁰²⁰ ). Дисфункция органов, включая шок, ОРДС, острую сердечную травму, острую почечную недостаточность, дисфункцию печени и вторичное воспаление, являются причинами смерти среди пациентов с COVID-19 (Chen et al.,  ²⁰²⁰ ; Huang et al.,  ²⁰²⁰ ; Wan, Xiang, и др., ²⁰²⁰ ; Ван, Ху и др., ²⁰²⁰ ). Текущие медицинские методы лечения — это симптоматическое лечение или поддерживающая терапия. Окончательного лечения этого заболевания пока не существует. Следовательно, для снижения уровня смертности необходимо найти эффективные стратегии лечения инфицированных пациентов и защиты органов.

4.1. Куркумин как новый вариант

Куркумин, как потенциальный агент, может рассматриваться как средство для лечения COVID-19. Куркумин, как активный компонент корневищ C. longa (куркума), представляет собой гидрофобный полифенол (рис  .1) (Акбар и др.,  ²⁰¹⁸ ; Сулеймани, Сахебкар и Хоссейнзаде,  ²⁰¹⁸ ). Куркумин используется в качестве специи в пищевых продуктах и ​​для различных целей, таких как косметическая и фармацевтическая промышленность во всем мире (Hosseini & Hosseinzadeh,  ²⁰¹⁸ ). Куркумин обладает несколькими фармакологическими эффектами, такими как антиоксидантное, противораковое, антибактериальное, противовирусное и противодиабетическое действие (Fan et al.,  ²⁰¹⁵ ; Moghadamtousi et al.,  ²⁰¹⁴ ; Zhu et al.,  ²⁰¹⁷ ), а также противовоспалительное действие (Cheng , Ян, Ху, Чжу и Лю,  ^{2018 г.}). Что касается потенциальной роли куркумина в лечении многих воспалительных заболеваний, то на первом этапе мы опишем все эффекты куркумина, которые могут быть полезны для лечения COVID-19, а затем объясним его возможные молекулярные механизмы.

5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ КУРКУМИНА ПРОТИВ COVID-19

5.5. Ингибирующее действие на цитокины и хемокины

Два метаанализа рандомизированных контролируемых исследований показали, что куркумин снижает уровни циркулирующих IL-6 и TNF-α, которые являются ключевыми медиаторами воспаления и увеличивают воспалительные заболевания (Derosa, Maffioli, Simental-Mendía, Bo, & Sahebkar,  ²⁰¹⁶ ; Sahebkar, Cicero, Simental-Mendía, Aggarwal, & Gupta,  ²⁰¹⁶ ). Куркумин также снижал экспрессию IL-1β в макрофагах M1 у пациентов с болезнью Бехчета (Palizgir et al.,  ²⁰¹⁸ ). Кроме того, куркумин защищал эпителиальные клетки слизистой оболочки половых органов человека от репликации ВИЧ-1, ингибируя активацию провоспалительных хемокинов, таких как IL-8 и RANTES (Ferreira, Nazli, Dizzell, Mueller, & Kaushic,  ²⁰¹⁵ ). Краткое изложение клинических эффектов куркумина, которые могут быть полезны для лечения COVID-19, проиллюстрировано на рисунке. 2.

 

 

ресунок 2 Возможные клинические эффекты куркумина при лечении COVID-19. SARS-CoV-2: тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2

В этом разделе мы суммируем важные молекулярные механизмы куркумина, которые демонстрируют потенциальную способность против COVID-19. Фигура 3представляет собой сводку возможных молекулярных механизмов куркумина против COVID-19 через различные сигнальные пути в легочной системе. На этом рисунке показано ингибирующее действие куркумина на TLR, NF-kB, цитокины, хемокины, брадикинин, оксирадикалы, трансформирующий фактор роста-бета-1 (TGF-β1), циклооксигеназу (ЦОГ), ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), IL-17A и каспаза-3 (Cas-3).

Рисунок 3 Возможные молекулярные механизмы действия куркумина против COVID-19 в легочной системе. AA: арахидоновая кислота, ALI: острое повреждение легких, AP-1: белок-активатор 1, BK: брадикинин, ACE2: ангиотензинпревращающий фермент 2, Ang II: ангиотензин II, ОРДС: острый респираторный дистресс-синдром, Cas-3: каспаза 3 , COX: циклооксигеназа, CXCL: хемокиновый (мотив C–X–C) лиганд, 12-HPETE: 12-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота, JNK: N-концевая киназа c-Jun, 12 LOX: 12-липоксигеназа, MMP: матриксная металлопротеиназа NF- κB: усилитель ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток, MAPK: митоген-активируемая протеинкиназа, PAI-1: ингибитор активатора плазминогена-1, PLA2: фосфолипаза A2, PG: простагландин, SMAD3: матери против декапентаплегического гомолога 3 , TGF-β1: трансформирующий фактор роста-бета-1, TNF-α: фактор некроза опухоли-α, TLR: Toll-подобный рецептор, TRPA1:

5.6. Антиоксидантные эффекты

При тяжелой инфекции COVID-19 пневмония может вызывать гипоксемию, которая, в свою очередь, нарушает клеточный метаболизм и снижает энергообеспечение, а также усиливает анаэробное брожение. Затем происходит ацидоз, который заставляет свободные радикалы кислорода разрушать фосфолипидный слой клеточной мембраны (Li, Yang, et al., ²⁰²⁰ ). Таким образом, лечение препаратом, обладающим антиоксидантными свойствами, будет полезным для этих пациентов, и куркумин обладает таким эффектом. Несколько исследований показали, что куркумин является сильным антиоксидантом (Abrahams, Haylett, Johnson, Carr, & Bardien,  ²⁰¹⁹ ; Farzaei et al.,  ²⁰¹⁸ ; Mary, Vijayakumar, & Shankar,  ²⁰¹⁸ ; Trujillo et al.,  ^{2013 ).}). Куркумин (1 мг/кг, 5 мг/кг) повышал уровень супероксиддисмутазы (СОД) при остром повреждении легких, вызванном ишемией-реперфузией кишечника у мышей (Fan et al.,  ²⁰¹⁵ ). Кроме того, куркумин (200 мг/кг) снижал уровень малонового диальдегида (MDA) и восстанавливал уровни ксантиноксидазы (XO) и общую антиоксидантную способность (TAOC) при повреждении легких у крыс, вызванном вентилятором (Wang, An, et al., ²⁰¹⁸ ). ). Точно так же куркумин (200 мг/кг) повышал активность СОД и снижал содержание МДА в легких при остром повреждении, вызванном сепсисом (Xiao, Yang, Sun, & Sun, ²⁰¹² ).

5.7. Противовоспалительные эффекты в моделях острого повреждения легких/острого респираторного дистресс-синдрома (ALI/ARDS)

ОРДС представляет собой клинический синдром, связанный с отеком легких с повышенной проницаемостью, тяжелой артериальной гипоксемией и нарушением экскреции углекислого газа, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности. Это может произойти из-за легочного или внелегочного инфекционного или неинфекционного поражения (Matthay, Ware, & Zimmerman,  ²⁰¹² ).

Основные медиаторы воспаления при ADRS включают цитокины (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10), хемокины, такие как фактор, ингибирующий макрофаги (MIF), и макрофагальный хемоаттрактантный белок, метаболиты арахидоновой кислоты (простаноиды). и лейкотриены) и оксирадикалы. До сих пор искусственная вентиляция легких является лишь проверенной стратегией лечения, позволяющей улучшить выживаемость пациентов (Matuschak & Lechner,  ²⁰¹⁰ ). Недавно для таких пациентов было предложено использовать спасательную терапию высокими дозами витамина С (Fowler et al.,  ^{2019 ).}). Поэтому необходим поиск новых методов лечения для преодоления этих медиаторов и предотвращения дыхательной недостаточности. С другой стороны, защитные эффекты куркумина изучались при нескольких легочных заболеваниях, таких как ХОБЛ, ОРДС, легочный фиброз и астма, в исследованиях на животных (Lelli, Sahebkar, Johnston, & Pedone,  ²⁰¹⁷ ; Venkatesan, Punithavathi, & Babu,  ²⁰⁰⁷ ). ). В этой части обзора мы объясняем молекулярные механизмы, благодаря которым куркумин может быть полезен для профилактики или лечения ОРДС.

 

5.7.1. Активность NF-kB и воспалительные цитокины и хемокины

ALI — это модель, которая используется для исследования ОРДС на животных (Karunaweera, Raju, Gyengesi, & Münch,  ²⁰¹⁵ ; Olivera et al.,  ²⁰¹² ; Tian et al.,  ²⁰⁰⁶ ; Wang, Tang, Duan, & Yang,  ²⁰¹⁸ ) . и куркумин проявляет свои эффекты, преимущественно воздействуя на провоспалительный путь NF-ĸB (Ahn, Sethi, Jain, Jaiswal, & Aggarwal,  ²⁰⁰⁶ ; Karunaweera et al.,  ²⁰¹⁵ ; Olivera et al.,  ²⁰¹² ; Puar et al.,  ²⁰¹⁸ ; Wang, Тан и др., ^{2018 г.}). Куркумин снижал уровень ИЛ-6 и активность миелопероксидазы (МПО), экспрессию межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) и белок жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) при ОПЛ, вызванном кишечной ишемией-реперфузией у мышей, которые все известны как воспалительные индексы. Похоже, что куркумин, ингибируя NF-kB, может оказывать противовоспалительное действие (Fan et al.,  ²⁰¹⁵ ). Куркумин не только снижал уровень производных кератиноцитов хемокинов (KC), IL-1β, макрофагального воспалительного белка (MIP)-2, TNF-α, IL-6 и TGF-β в ЖБАЛ, но также подавлял экспрессию их гены, кроме IL-6, при ALI, индуцированном Staphylococcus aureusу мышей. Кроме того, куркумин ингибировал активацию NF-κB путем подавления фосфорилирования IκB-α в макрофагах, происходящих из костного мозга (BMDM), которые были стимулированы S. aureus . Было высказано предположение, что некоторая часть противовоспалительных эффектов куркумина связана с регуляцией активности NF-kB (Xu et al.,  ²⁰¹⁵ ).

Куркумин подавлял выработку провоспалительных цитокинов (TNF-α, IFN-α и IL-6) в макрофагах человека, инфицированных вирусом гриппа А, и жидкости БАЛ инфицированных мышей. Подобно другим отмеченным исследованиям, куркумин подавлял экспрессию NF-κB и увеличивал цитозольный IκBα и ингибировал его фосфорилирование в цитоплазме макрофагов человека (Xu & Liu,  ²⁰¹⁷ ). Таким образом, куркумин снижал TNF-α, MIP-2 и IL-6 при индуцированном липополисахаридом (LPS) ОПЛ у мышей. Было высказано предположение, что куркумин ингибирует высвобождение цитокинов путем активации 5′-аденозинмонофосфата (AMP)-активируемой протеинкиназы (AMPK) (Kim et al.,  ²⁰¹⁶ ).

Куркумин снижал выработку TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8, MMP-2 и MMP-9 как у мышей, так и в клетках A549, инфицированных вирусом гриппа А. Эти цитокины усугубляют ОПЛ (Dai et al.,  ²⁰¹⁸ ). Ингибирующая роль куркумина в отношении экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, была рассмотрена при ОПЛ и фиброзе Гауда и Бхандари ( ²⁰¹⁹ ). Похоже, что наиболее важный молекулярный механизм действия куркумина на активность ИЛ-6 может быть связан с подавлением или ингибированием передачи сигналов ИЛ-6 при различных воспалительных заболеваниях (Ghandadi & Sahebkar,  ^{2017 ).}). Кроме того, куркумин оказывает ингибирующее действие на IL-17 A, который играет ключевую роль в воспалении альвеолярных эпителиальных клеток в исследованиях ALI. Другими словами, IL-17 путем активации P53 вызывает стабилизацию PAI-1, что, в свою очередь, опосредует накопление внеклеточного матрикса (ECM) и последующее развитие легочного фиброза в клетках альвеолярного типа II (ATII), а куркумин ингибирует IL. -17A-опосредованные изменения в р53-фибринолитической системе (рис. 3) (Гауда и Бхандари,  ²⁰¹⁸ , ²⁰¹⁹ ). Куркумин также снижал экспрессию генов хемокинов, таких как хемокиновый (мотив C-X-C) лиганд 1 (CXCL1), CXCL5 и CXCL12, который увеличивается во время воспаления в эпителиальных клетках дыхательных путей при блеомицин-индуцированном ОПЛ у мышей (см. 3подробнее) (Гауда и Бхандари,  ²⁰¹⁸ г. ).

 

5.7.2. TLR при повреждении легких

Сообщалось об ингибирующих эффектах куркумина на различные подтипы TLR, включая внеклеточные TLR2 и TLR4, TLR8 и внутриклеточные TLR9, что приводит к терапевтическим эффектам куркумина при воспалении, инфекции, аутоиммунных и ишемических заболеваниях (Boozari, Butler, & Sahebkar). ,  ²⁰¹⁹ ). Куркумин в низких концентрациях (10, 20 мкМ) предотвращал апоптоз и продукцию цитокинов (TNF-α, IL-6), индуцированную 19-кДа белком Mycobacterium tuberculosis (P19) в макрофагах человека. Куркумин также снижал экспрессию TLR2/JNK, которые могут участвовать в апоптозе макрофагов (Li et al.,  ^{2014 ).}). ОПЛ/ОРДС может быть следствием тяжелой инфекции вируса гриппа А со значительной заболеваемостью и смертностью. С другой стороны, куркумин снижал экспрессию гена TLR2/4 и ингибировал фосфорилирование p38, JNK и NF-kB в инфицированных клетках A549 вирусом гриппа А. Похоже, что куркумин регулирует сигнальные пути TLR-MAPK/NF-κB, участвующие в репликации и гриппозной пневмонии (рис. 3). Однако были предложены и другие механизмы противовирусного действия куркумина. Кроме того, куркумин увеличивал выживаемость мышей, инфицированных этим вирусом (Dai et al.,  ²⁰¹⁸ ).

 

5.7.3. Антиапоптотический и антифибротический эффект

Легочная патология пневмонии COVID-19 у двух пациентов с раком легкого показала отек и выраженный белковый экссудат, застой в сосудах и скопления воспаления с фибриноидным материалом. Также у них сообщалось о реактивной гиперплазии альвеолярного эпителия и фибробластной пролиферации (Tian et al.,  ²⁰²⁰ ). С другой стороны, PAI-1 играет ключевую роль посредника в легочном фиброзе. Кроме того, PAI-1 и апоптоз играют важную роль в развитии и патогенезе легочного фиброза (Johnson, Shaikh, Muneesa, Rashmi, & Bhandary,  ²⁰²⁰ ). Таким образом, эта проблема побудила нас указать здесь на антиапоптотическое и антифибротическое действие куркумина. Антиапоптотические эффекты куркумина были обнаружены при различных повреждениях органов, включая диабет, нефротоксичность, воспаление кишечника, нейротоксичность с несколькими механизмами (Loganes et al.,  ²⁰¹⁷ ; Qihui, Shuntian, Xin, Xiaoxia, & Zhongpei,  ²⁰²⁰ ; Soetikno et al.,  ²⁰¹⁹ ). ; Сан и др.,  ^{2014 г.}). Как антиапоптотические, так и антифибротические эффекты куркумина были показаны на модели ALI у мышей. Куркумин снижал экспрессию p53, PAI-1 и хемокинов при ALI, индуцированном блеомицином. Кроме того, куркумин ингибировал апоптоз, опосредованный IL-17, и подавлял расщепленную каспазу-3 в клетках альвеолярного эпителия. Результаты показывают, что взаимодействие между воспалительным, фибринолитическим и апоптотическим путями прерывается куркумином (Gouda & Bhandary,  ²⁰¹⁸ ). Аналогичные результаты для куркумина были обнаружены на модели блеомицина в клетках альвеолярного базального эпителия человека (A549) (Gouda, Prabhu, & Bhandary,  ²⁰¹⁸ ). Кроме того, куркумин снижал PAI-1 с цитокинами и хемокинами при ALI, индуцированном золотистым стафилококком (Xu et al.,  ^{2015 ).}). С другой стороны, куркумин ингибировал экспрессию путей TGF-β1 и SMAD3 при ОЛИ, вызванном сепсисом у крыс, что может быть связано с патогенезом ОПЛ (Xu et al.,  ²⁰¹³ ). Куркумин снижал экспрессию маркеров фиброза, включая актин гладкой мускулатуры (α-SMA) и тенасцин-C, при ALI/ARDS, индуцированном реовирусом 1/L, у мышей (Avasarala et al.,  ²⁰¹³ ). Интраназальный куркумин снижал экспрессию матриксных металлопротеиназ-9 (ММП-9)/тканевых ингибиторов металлопротеиназы (ТИМП-1) и повышал уровень α-СМА в качестве маркера миофибробластов, который участвует в утолщении мышц в модели повреждения легких паракватом у мышей. Похоже, что предварительная обработка куркумином предотвратила раннюю фазу легочного фиброза, ингибируя воспалительные клетки и производя фиброзные факторы (Tyagi, Dash, & Singh,  ²⁰¹⁶) (рис 3).

5.8. Ингибирующее действие куркумина на брадикинин для подавления кашля

Брадикинин играет важную роль в воспалительных явлениях при острых и хронических воспалительных заболеваниях, таких как инфекции дыхательных путей и астма (Broadley, Blair, Kidd, Bugert, & Ford,  ²⁰¹⁰ ; Hewitt et al.,  ²⁰¹⁶ ). Кроме того, похоже, что брадикинин может вызывать кашель при этих воспалительных заболеваниях или других состояниях, например, у пациентов с кашлем, связанным с каптоприлом и эналаприлом в качестве ингибиторов АПФ (Hewitt et al.,  ²⁰¹⁶ ; Katsumata, Sekizawa, Ujiie, Sasaki, & Takishima,  ¹⁹⁹¹ ). ) Куркумин является ингибитором активированного белка-1 (AP-1) (Singh & Aggarwal,  ^{1995 ).}). Куркумин предотвращал экспрессию IL-6, индуцированную брадикинином, в гладкомышечных клетках дыхательных путей человека посредством этого ингибирования (Huang, Tliba, Panettieri, & Amrani,  ²⁰⁰³ ).

С другой стороны, было показано, что куркумин имеет большую аффинность к рецептору брадикинина B ₁ (BK1) с сильной ингибирующей активностью (значение Ki = 2,173 мкг/мл) по сравнению с рецептором BK2 (значение Ki = 58 мкг/мл) (Yimam и др.,  ²⁰¹⁶ ). Возможный молекулярный механизм брадикинина для сенсибилизации кашлевого рефлекса заключается в активации рецепторов B ₂ , которые, в свою очередь, стимулируют высвобождение метаболитов ЦОГ и 12-липоксигеназы (12-LOX); затем эти метаболиты активируют канал переходного рецепторного потенциала (TRP) канала члена 1 подсемейства ваниллоидов (TRPV1) и каналов члена 1 подсемейства A (TRPA1), что приводит к усилению как кашлевой реакции, так и обструкции дыхательных путей (Al-Shamlan & El-Hashim,  ²⁰¹⁹ ) (Фигура 3). С другой стороны, существует множество исследований ингибирующего действия куркумина на 5-LOX и COX-2 (Rao,  ²⁰⁰⁷ ). Кроме того, куркумин продемонстрировал эти ингибирующие эффекты в исследованиях дыхательных путей (Kumari, Singh, Dash, & Singh, ²⁰¹⁹ ; Yuan, Liu, Ma, Zhang, & Xie,  ²⁰¹⁸ ). Таким образом, куркумин, вероятно, ингибирует активность брадикинина, ингибируя фермент ЦОГ (рис. 3).

5.9. Бронхорасширяющее действие куркумина

Куркумин (20 мг/кг, перорально) значительно ингибирует вызванное овальбумином (OVA) сужение дыхательных путей и гиперреактивность дыхательных путей к гистамину у сенсибилизированных морских свинок (Ram, Das, & Ghosh,  ²⁰⁰³ ). Кроме того, куркумин (2,5 и 5 мг/кг, интраназально) значительно уменьшал бронхоконстрикцию в мышиной модели астмы (Subhashini et al.,  ²⁰¹³ ).

Более того, экстракт C. longa (1,5, 3 мг/мл) снижал сократительную реакцию трахеи на OVA и максимальную реакцию на метахолин у крыс. Это также уменьшило интерстициальный фиброз (Shakeri, Roshan, & Boskabady,  ²⁰²⁰ ). Стандартная терапия капсулами куркумина по 500 мг 2 раза в день в течение 30 дней у пациентов с бронхиальной астмой значительно улучшила объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) по сравнению со стандартной терапией. Однако средние баллы по кашлю, одышке, свистящему дыханию, стеснению в груди и ночным симптомам были незначительными. Куркумин рекомендуется использовать в качестве дополнительной терапии бронхиальной астмы (Abidi, Gupta, Agarwal, Bhalla, & Saluja,  ²⁰¹⁴ ).

5.10. Влияние куркумина на экспрессию ACE2

Диетическое введение куркумина (150 мг кг- ¹  день — ¹ , через желудочный зонд во время инфузии Ang II) снижало уровень белка рецептора AT1 и повышало экспрессию рецептора AT2/ACE2 и приводило к ослаблению миокардиального фиброза в модели крыс. инфузии ангиотензина II (Pang et al.,  ²⁰¹⁵ ). Эти данные предполагают, что подобные события происходят в тканях легких для предотвращения фиброза. Однако эта гипотеза нуждается в дальнейших исследованиях (рис. 3). Возможно, куркумин будет полезен в комбинированной терапии с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами АТ1 (блокаторами рецепторов ангиотензина II) для преодоления фиброза у пациентов с COVID-19. С другой стороны, недавно Monteil et al. показали, что человеческий рекомбинантный растворимый ACE2 (hrsACE2) может ингибировать рост SARS-CoV-2 в клетках Vero-E6, капиллярах человека и органоидах почек, предотвращая проникновение в клетки-хозяева. Однако они не изучали органоиды легких, которые являются основным органом-мишенью для COVID-19 (Monteil et al.,  ²⁰²⁰ ).

6. ПРЕИМУЩЕСТВО КУРКУМИНА ПЕРЕД ДРУГИМИ ПРИРОДНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Преимущество куркумина перед другими важными природными агентами с противовоспалительной активностью, такими как зерумбон (Prasannan et al.,  ²⁰¹² ), тимохинон (Siveen, Mustafa, et al., ²⁰¹⁴ ), хонокиол (Rajendran et al.,  ²⁰¹² ), эсцин (Tan et al., ²⁰¹⁰ ), пинитол (Sethi, Ahn, Sung, & Aggarwal,  ²⁰⁰⁸ ) и токотриенолы (Siveen, Ahn, et al., ^{2014 ).}) заключается в том, что он обладает дополнительными противовирусными, противорвотными, антиноцицептивными, антиусталостными и бронхорасширяющими эффектами, которые ранее обсуждались в этом обзоре. Кроме того, он оказывает значительное защитное действие в модели ОРДС в исследованиях на животных. Эти упомянутые эффекты помогают нам сделать вывод, что куркумин может быть эффективным против инфекции COVID-19.

7. БЕЗОПАСНОСТЬ И БИОДОСТУПНОСТЬ КУРКУМИНА

На сегодняшний день завершено более 100 клинических испытаний куркумина, и во всех из них сообщалось о безопасности, переносимости и результатах (Kunnumakkara et al.,  ²⁰¹⁷ ). Сообщается, что пероральная доза 500 мг (два раза в день, 30 дней) безопасна для куркумина (Soleimani et al.,  ²⁰¹⁸ ). Куркумин до 8000 мг/день был безопасным, переносимым и эффективным для людей, а более высокие дозы были токсичны (Kunnumakkara et al.,  ²⁰¹⁹ ; Shanmugam et al.,  ²⁰¹⁵ ). Куркумин имеет низкую биодоступность, но множество данных клинических испытаний показали высокую эффективность куркумина или куркумы против ряда заболеваний (Kunnumakkara et al.,  ^{2019 ).}). Однако для улучшения его биодоступности используются различные стратегии, включая аналоги куркумина и составы, такие как адъюванты, наночастицы, липосомы, мицеллы и фосфолипидные комплексы (Kunnumakkara et al.,  ²⁰¹⁷ ). Недавно было показано, что инкапсуляция куркумина в специфический наноноситель может повысить его терапевтическую эффективность (Moballegh Nasery et al.,  ²⁰²⁰ ).

8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

COVID-19 распространяется по всему миру, вызывая пандемию. Окончательного лечения этого заболевания пока не существует. В этом обзоре мы обобщили клинические и молекулярные механизмы, по которым куркумин может быть эффективным для лечения COVID-19. Данные исследований свидетельствуют о том, что куркумин будет полезен для лечения пациентов, особенно в случаях ОРДС с высоким риском смертности. Куркумин обладает несколькими терапевтическими эффектами, включая противовирусное, антиноцицептивное, противовоспалительное, жаропонижающее и противоусталостное действие с несколькими молекулярными механизмами, такими как антиоксидантное, антиапоптотическое, антифибротическое действие и ингибирующее действие на NF-κB, воспалительные цитокины и хемокины, толл-подобные рецепторы, и брадикинин. Важность этого обзора обусловлена ​​тем фактом, что куркумин является нутрицевтиком, который может стать новым вариантом лечения для борьбы с пандемией COVID-19. Необходимо разработать наилучший состав с высокой эффективностью и хорошей биодоступностью. Дальнейшие клинические исследования должны быть сосредоточены на куркумине против инфекции COVID-19.