Гипермутация, индуцированная темозоломидом при глиоме: эволюционные механизмы и терапевтические возможности

Гипермутация, индуцированная темозоломидом при глиоме: эволюционные механизмы и терапевтические возможности

Глиома является наиболее распространенным типом злокачественной опухоли головного мозга, при этом глиобластома (ГБМ) представляет собой наиболее распространенный и наиболее смертельный тип глиомы. Хирургическая резекция с последующей лучевой терапией и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) остается основой лечения глиомы. Хотя этого мультимодального режима достаточно для временного устранения основной массы опухоли, рецидив неизбежен и часто создает серьезные проблемы для клинического ведения из-за резистентности к лечению и отсутствия ответа на таргетную терапию. Улучшенные возможности профилирования опухолей позволили охарактеризовать геномный ландшафт глиом с общей целью выявления клинически значимых подтипов и принятия обоснованных решений по лечению. Было показано, что повышенная мутационная нагрузка опухоли коррелирует с более высокими уровнями неоантигенов и указывает на способность вызывать стойкий ответ на иммунотерапию. После лечения TMZ было выявлено, что подмножество глиомы рецидивирует с повышенной мутационной нагрузкой опухоли. Эти гипермутантные рецидивирующие глиомы представляют собой подтип рецидивов с уникальными молекулярными уязвимостями. В этом обзоре мы подробно остановимся на текущих знаниях относительно эволюции гипермутации в глиомах и потенциальных терапевтических возможностях, которые возникают при индуцированной TMZ гипермутации в глиомах. Эти гипермутантные рецидивирующие глиомы представляют собой подтип рецидивов с уникальными молекулярными уязвимостями. В этом обзоре мы подробно остановимся на текущих знаниях относительно эволюции гипермутации в глиомах и потенциальных терапевтических возможностях, которые возникают при индуцированной TMZ гипермутации в глиомах. Эти гипермутантные рецидивирующие глиомы представляют собой подтип рецидивов с уникальными молекулярными уязвимостями. В этом обзоре мы подробно остановимся на текущих знаниях относительно эволюции гипермутации в глиомах и потенциальных терапевтических возможностях, которые возникают при индуцированной TMZ гипермутации в глиомах.

Глиома относится к группе злокачественных опухолей головного мозга, состоящей из олигодендроглиомы, анапластической астроцитомы и глиобластомы (GBM) ( 1 ). Среди глиом GBM является наиболее часто диагностируемой злокачественной первичной опухолью головного мозга, составляющей 54% всех глиом и 16% всех первичных опухолей головного мозга ( 2 ). GBM также является наиболее летальной опухоль головного мозга с медианы выживаемости всего 15 месяцев ( 2 — 4 ). GBM может быть дополнительно расслоен на IDH1 дикого типа (90%) и мутант IDH1 (10%). Считается, что пациенты с мутациями IDH1 включают вторичный GBM, поскольку они обогащены мутациями ATRX, аналогичными тем, которые обнаруживаются при глиоме более низкой степени злокачественности, и пациенты выживают до 31 месяца, что соответствует глиоме более низкой степени злокачественности ( 5 ).

Появление секвенирования следующего поколения и характеристики генома, эпигенома и транскриптома GBM выявило растущий уровень сложности заболевания. Например, теперь известно, что ГБМ не является однородным заболеванием, а включает 3 различных подтипа; Пронейральные (PN), мезенхимальные (MES), и классические (CL) , которые способны классифицировать как первичные и рецидив заболевания ( 6 — 9 ). Сравнение этих молекулярных подтипов показывает, что каждый подтип обогащен уникальными молекулярными изменениями. PN обогащен аберрациями в экспрессии гена рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA) и TP53.мутации, в то время как MES и CL обогащены нейрофиброматозом типа I (NF1) и рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR) соответственно ( 8 , 9 ). Точно так же было обнаружено, что каждый подтип связан со специфическим местным иммунным микроокружением опухоли. Путем сравнения иммунных сигнатур между каждым подтипом было обнаружено, что опухоли MES обогащены макрофагами и сигнатурами нейтрофилов ( 6 ). Напротив, опухоли PN демонстрируют подавление сигнатуры CD4 + Т-клеток, в то время как опухоли CL были обогащены сигнатурами дендритных клеток ( 6). Исследования, показывающие, что отдельная опухоль состоит из клеток нескольких подтипов (т. Е. Внутриопухолевой гетерогенности), добавили дополнительную сложность к этой картине гетерогенности ( 10 , 11 ).

Текущая схема лечения первичной ГБМ, применяемая с 2005 г., включает хирургическую резекцию с последующей химиолучевой терапией ( 12 ). Этот агрессивный предварительный тримодальный режим улучшил 2-летнюю выживаемость с 10% для лечения одной лучевой терапией (ЛТ) до 27% по сравнению с лечением ЛТ и темозоломидом (TMZ) ( 12). Несмотря на это улучшение, рецидив после лечения остается неизбежным, обычно происходит в течение нескольких месяцев после завершения лечения при первом диагнозе и в конечном итоге приводит к летальному исходу, поскольку рецидивирующее заболевание показывает ограниченный ответ на дальнейшее химиолучевое лечение. На сегодняшний день нет известных методов лечения, которые обеспечивали бы существенное повышение выживаемости пациентов с ГБМ при рецидиве, что требует изучения альтернативных вариантов лечения. Поэтому понимание механизмов, лежащих в основе ответа и возникающей резистентности к химиотерапии, имеет первостепенное значение для принятия решений о следующем поколении методов лечения.

Цитотоксический эффект темозоломида

TMZ, основная химиотерапия, используемая при глиоме, представляет собой алкилирующее пролекарство, которое метилирует ДНК в положении O 6 гуанина ( 13 ). Во время репликации ДНК поддержание этого метил-аддукта вызывает несовпадение пар гуанина с тимином, а не цитозином, что приводит к нестабильности генома и, в конечном итоге, к гибели клеток ( 13 , 14 ). Два основных механизма противостоят цитотоксическому действию TMZ ( Рисунок 1A ). O 6 метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT), суицидный фермент, способный изолировать метил-аддукт от O 6 гуанина посредством ковалентного переноса, эффективно восстанавливает изменения до репликации ( 15). В соответствии с этой ролью MGMT в формировании устойчивости, метилирование промотора MGMT , которое является косвенной мерой способности клеток экспрессировать белок MGMT, является одним из самых сильных предикторов ответа на TMZ. Сравнение когорт пациентов, получавших химиолучевую терапию, показало, что пациенты с метилированием MGMT выживают в среднем через 21,7 месяца по сравнению со средней выживаемостью всего 15,3 месяца для пациентов без метилирования MGMT ( 16 ).

рис.1

темодал против глиомы
Рисунок 1 . Эволюционные пути к гипермутации. (A) 06-Me-гуанин образуются в результате воздействия TMZ. В присутствии MGMT метильные аддукты удаляются, и клетка выживает без улучшения мутагенеза. В отсутствие MGMT статус MMR определяет выживаемость. В клетках с высоким уровнем MMR бесполезная репарация приводит к двойным разрывам цепей и гибели клеток. В клетках, которые теряют способность к MMR, клетки приобретают толерантность к несоответствию оснований, и клетки приобретают геномную гипермутацию. Предлагаемые методы лечения перечислены ниже. (В)Иерархия стволовых клеток роста опухоли может обеспечить альтернативное средство устойчивости к гипермутации. Незначительные популяции стволовых клеток поддерживают рост опухоли за счет дифференцировки. При воздействии TMZ химиотерапия может минимально повлиять на стволовые клетки из-за большей активности оттока лекарственного средства и более медленной скорости пролиферации и, таким образом, репопуляции опухолевой массы негипермутантным потомством. С другой стороны, стволовые клетки, которые приобретают гипермутации, будут вызывать гипермутантные рецидивирующие опухоли.

В отсутствие экспрессии MGMT результирующие несоответствия оснований вызывают путь репарации несоответствия (MMR). Белки MMR, включая MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2, распознают несоответствующий гуанин и связываются с ним и заставляют клетки вступать в цикл репарации ДНК ( 13 , 17 ). Несоответствия во вновь синтезированных дочерних цепях ДНК восстанавливаются, в то время как метильные аддукты сохраняются на родительской ДНК в отсутствие MGMT. Это приводит к циклу бесполезной репарации, за которой следует несоответствие, что в конечном итоге вызывает образование двухцепочечного разрыва ДНК, остановку клеток и гибель ( 13).). Следовательно, способность MMR важна для устранения токсичности, вызванной TMZ. В соответствии с этим, сравнение экспрессии белка MMR в 80 совпадающих первичных и повторяющихся образцах GBM, обработанных химиолучевой терапией, выявило последовательное подавление генов репарации MMR в повторяющихся GBM, подчеркивая важность MMR в определении ответа на TMZ ( 18 ).

Рецидивирующая глиома и появление гипермутации

Неудача химиолучевой терапии, кульминацией которой стала неизбежность рецидива и приобретение химиорезистентного фенотипа, стимулировала исследования новых подходов к лечению рецидивирующего заболевания. Возникающей парадигмой для поиска эффективных методов лечения рецидивирующей ГБМ является таргетная терапия, при которой лечение конкретно направлено против изменений драйверов, необходимых для поддержания злокачественных фенотипов. Повышенная доступность и снижение стоимости секвенирования позволили исследовать молекулярный ландшафт болезни и идентифицировать клинически значимые «подтипы», что подстегнуло дальнейший интерес к таргетным методам лечения. Примечательно, что выделение подтипов болезненных состояний стало важным достижением в упрощении межопухолевой гетерогенности, одновременно облегчая идентификацию целевой подгруппы пациентов, имеющих общие молекулярные особенности.гипермутантный и негипермутантный рецидивы ( 7 , 19 — 23 ). Для гипермутантных рецидивирующих опухолей отличительные признаки включают (i) кратное увеличение субклональных мутаций по всему геному, (ii) обогащение C: G> T: мутационной сигнатуры, указывающей на мутагенез TMZ, и (iii) усиление инактивирующих мутаций. в компонентах пути MMR ( 7). Для сравнения, негипермутантные рецидивирующие опухоли не проявляют ни одной из этих особенностей, но вместо этого поддерживают аналогичный уровень мутационной нагрузки опухоли (TMB) по сравнению с первичной опухолью. Более глубокое понимание процессов, которые диктуют появление этих подтипов, и лежащих в основе молекулярных механизмов, ответственных за поддержание злокачественных признаков, вероятно, будет иметь важное значение для идентификации целевых терапий против каждого подтипа.

Попытки понять процессы, ответственные за возникновение гипермутантного состояния, до сих пор ограничивались наблюдательными исследованиями глиомы, от первичных до рецидивирующих состояний. Хотя первоначально наблюдалось, что она связана со злокачественной трансформацией глиомы низкой степени в высокую, в настоящее время наблюдается гипермутация, вызванная TMZ, при ГБМ IV степени, хотя и с меньшей частотой по сравнению с глиомой низкой степени ( 19 , 21 , 22). ). В частности, недавние отчеты крупнейшего на сегодняшний день исследования показали, что, хотя только ~ 10% ГБМ демонстрируют гипермутацию при рецидиве, гораздо более высокая доля глиом низкой степени злокачественности проявляется как гипермутантные после лечения TMZ ( 7 , 22).). Эта различная способность глиомы низкой и высокой степени развиваться в направлении гипермутации поднимает несколько вопросов, связанных с точными механизмами, которые определяют предрасположенность к мутагенезу.

О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT)

На сегодняшний день метилирование промотора MGMT является наиболее сильным коррелятивным признаком, который предсказывает гипермутацию GBM при рецидиве ( 7 ). Неудивительно, что важность MGMT в предотвращении спаривания несовпадений во время репликации ДНК из-за удаления метиловых аддуктов, вероятно, ответственна за эту связь с гипермутацией. Однако интересно отметить, что сообщения различаются относительно корреляции между экспрессией белка MGMT и метилированием промотора MGMT , что делает правдоподобным, что статус метилирования MGMT может играть суррогатную роль как биомаркер состояния, предрасположенного к гипермутации ( 24 , 25 ). Одной из возможных альтернатив является наблюдение, что MGMTМетилирование промотора может указывать на глобальный гиперметилированный фенотип. Действительно, теперь было обнаружено, что эпигенетические особенности влияют на способность к репарации ДНК, о чем свидетельствуют различия в скорости мутагенеза, обусловленные доступностью хроматина ( 26 ). Подтверждая влияние, которое эпигенетические особенности могут оказывать на гипермутацию, глиомы низкой степени злокачественности демонстрируют глобальное более высокое гиперметилированное состояние по сравнению с GBM, в то время как гипермутация происходит с гораздо более высокой частотой, несмотря на то, что при первом диагнозе наблюдается аналогичная пропорция метилирования промотора MGMT ( 27).). Пока не известно, подвергаются ли гиперметилированные подтипы GBM, определяемые мутацией IDH1 и глобальным фенотипом метилирования CpG-островков G-CIMP, гипермутации с большей скоростью, чем не-G-CIMP GBM IDH1 дикого типа. Это дало бы важную информацию о роли, которую эпигенетический статус играет в определении появления гипермутации ( 28 ).

Белки восстановления несоответствия

Наряду с метилированием MGMT приобретенные мутации в генах MMR сильно коррелировали с гипермутацией ( 7 , 19 , 21 ). Как описано ранее, MMR представляет собой основной механизм, с помощью которого репарируются несовпадающие основания, и подавление этих генов является обычным механизмом, с помощью которого глиомы приобретают устойчивость к TMZ. Действительно, было показано, что минимальная потеря генов MMR MSH2 и MSH6 достаточна для обеспечения существенного улучшения выживаемости клеток ( 29 ). Однако важно отметить, что, хотя подавление гена MMR является обычным явлением для рецидивирующей глиомы и может представлять собой конвергентный механизм приобретенной химиорезистентности, мутации пути MMR, по- видимому, особенно обогащаются гипермутантным рецидивом ( 7).

Одним из объяснений того, почему это может происходить, является наблюдение, что белки MMR участвуют в альтернативных путях репарации, которые могут способствовать устойчивости к мутагенезу. Например, негомологичное соединение концов (NHEJ) и гомологичная рекомбинация (HR) являются альтернативными путями репарации ДНК, которые могут управлять репарацией двухцепочечных разрывов (DSB) после обработки TMZ. Белок MMR MSH6 напрямую связывается с KU70, регуляторной субъединицей ДНК-зависимой протеинкиназы, участвующей в репарации NHEJ и HR ( 30 ). Точно так же MSH2 является критическим компонентом связанного с BRCA1 комплекса наблюдения за геномом, который распознает и инициирует ответ на аномальные структуры ДНК ( 31). В соответствии с ролью MMR в альтернативных путях репарации ДНК, клетки с нокаутом MSH6 обнаруживают нарушенный NHEJ, типичным примером которого является накопление постоянных DSB ( 30 ). Вместе эти данные предполагают, что полная потеря функции белков MMR может быть необходима для снижения способности восстанавливать дефекты ДНК, что делает возможным появление гипермутации.

Дополнительные влияния при возникновении гипермутации

Большинство опухолей GBM будут рецидивировать как негипермутантные, не проявляя явных признаков широко распространенного мутагенеза после лечения TMZ ( 7 ). Это происходит несмотря на то, что экспрессия MGMT, как сообщается, является стабильной между первичным и рецидивирующим заболеванием ( 32 ), что позволяет предположить, что дополнительные функции ответственны за защиту от мутагенеза, вызванного TMZ. Цитотоксические эффекты TMZ зависят от активной пролиферации клеток и быстрой репликации ДНК, чтобы вызвать несовпадения, распознаваемые механизмом MMR, что в конечном итоге приводит либо к репарации, смерти или гипермутации ( 33 ). Это означает, что более медленная пролиферация или состояние покоя будет защищать от приобретения геномной гипермутации в результате лечения TMZ ( Рисунок 1B ).

Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что солидные опухоли вызываются небольшой популяцией стволовых клеток ( 34 ). Эти мультипотентные стволовые клетки дают начало быстро пролиферирующим клеткам-предшественникам, которые являются основными движущими силами немедленного роста опухоли. Важно отметить, что стволовые клетки фенотипически отличаются от более дифференцированного потомства, характеризующегося своей способностью к мультипотентной дифференцировке, более медленной пролиферацией и большей активностью оттока лекарств ( 34 , 35 ). Вместе они, вероятно, способствуют, по сообщениям, повышенной способности стволовых клеток выживать при химиотерапии по сравнению с их более дифференцированным потомством. В соответствии с этим недавние данные продемонстрировали, что стволовые клетки опухоли головного мозга (BTSC) ответственны за инициирование рецидива ( 36). После завершения терапии выжившие стволовые популяции выходят из состояния покоя и запускают репопуляцию опухолевой массы. Примечательно, что в этой иерархической модели роста опухоли только мутагенез, приобретенный этими популяциями стволовых клеток, будет представлен в рецидивирующей опухоли. Стволовые клетки, которые выходят из состояния покоя после лечения, приводят к рецидиву без наблюдаемой гипермутации, результат не зависит от экспрессии MGMT. Следует также отметить, что химиотерапия была предложена для стимулирования приобретения дифференцированными клетками стволовых функций ( 37 , 38).). Таким образом, традиционной иерархической модели дифференциации и роста, вероятно, недостаточно для полного описания болезненного состояния. Дальнейшее исследование этого процесса дедифференцировки необходимо, чтобы понять его влияние на приобретение состояния гипермутации при рецидиве.

Дополнительной особенностью, которая может повлиять на появление гипермутации, является одновременное использование радиации вместе с TMZ при глиоме. Действительно, было показано, что излучение способно индуцировать экспрессию MGMT ( 39 ). Точно так же излучение способно вызывать временную остановку роста, которая, как указано выше, может обеспечить временную устойчивость к мутагенезу, индуцированному TMZ ( 40). В то время как достаточно мощные наборы данных для рецидивирующей ГБМ еще не доступны, чтобы сделать определенные выводы относительно этого, ясно то, что гипермутантные опухоли могут возникать у пациентов, которые получают одновременное облучение и TMZ. Мы прогнозируем, что создание моделей на животных, исследующих модальности клональных ксенотрансплантатов и оценка частоты гипермутации при использовании индивидуальных и комбинированных методов лечения, сможет выяснить точную роль радиации в гипермутации и облегчить дополнительное исследование альтернативных средств для продвижения эволюции к конкретным. результаты.

Терапевтические возможности при гипермутантной рецидивирующей ГБМ

Как разнообразие геномных изменений, так и лежащие в их основе механизмы, которые способствуют приобретению гипермутации, делают вероятным, что подход к лечению гипермутантных опухолей может полностью отличаться от подхода к лечению негипермутантного рецидива. Например, мутация генов MMR специфически наблюдается в гипермутантных, но не негипермутантных рецидивирующих опухолях ( 7 , 22 ). Точно так же повышенная нагрузка неоантигенов, связанная с более высоким глобальным бременем мутаций опухоли, наблюдается исключительно в гипермутантных опухолях. Использование этих уникальных особенностей повторяющейся ГБМ может предоставить средства для персонализации лечения пациента.

Ингибиторы КПП

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) показали большие перспективы в лечении многих заболеваний. Было установлено, что высокая мутационная нагрузка является лучшим предиктором ответа на этот вариант лечения, независимо от заболевания ( 41 ). Это привело к недавнему одобрению ингибитора белка запрограммированной смерти 1 (PD-1) пембролизумаба для использования во всех опухолях с дефицитом MMR или микросателлитной нестабильности (MSI). Следует отметить, что хотя связь между дефицитом MMR и гипермутацией наблюдалась в нескольких лонгитюдных исследованиях ( 7 , 20 , 22 ), что несколько противоречит интуиции, MSI не связан с TMZ-опосредованной гипермутацией в GBM ( 22). Несмотря на это, отчеты о случаях предполагают, что возможности ICI могут использоваться для GBM в случаях с гипермутацией. Например, сообщалось, что лечение пациентов с GBM с мутациями POLE зародышевой линии, приводящими к фенотипу дефицита репарации двуаллельного несоответствия (bMMRd), характеризующемуся гипермутацией генома пембролизумабом, приводит к регрессии опухоли, измеренной радиологически ( 42 , 43). Однако плохие результаты последнего исследования Checkmate 143 (NCT02017717), в котором тестировались ниволумаб и ипилимумаб, снизили ожидания без улучшения выживаемости у пациентов с диагнозом рецидивирующая ГБМ. Важно отметить, что в это испытание не включены какие-либо биомаркеры иммунотерапевтического ответа, такие как мутационная нагрузка или профили экспрессии генов, вызванных воспалением Т-лимфоцитов, и поэтому ретроспективный анализ после завершения этого испытания, вероятно, сможет выявить подгруппу пациентов с потенциалом ответа к иммунотерапии.

Одной из особенностей глиомы, которая, как считается, ограничивает влияние иммунотерапии, является «холодная» иммунная среда опухоли при этом заболевании. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) включает систему перицитов, эндотелиальных клеток, астроцитарных процессов и базальную мембрану, которая, как долгое время считалось, предотвращает перемещение иммунных клеток в мозг и способствует низкой иммуногенности глиомы. Однако известно, что перенос лейкоцитов через ГЭБ играет важную роль в контроле нескольких нейродегенеративных и инфекционных заболеваний ( 44). Точно так же парадигма неповрежденного ГЭБ, обеспечивающего иммунную привилегированную среду в ГБМ, все больше подвергается сомнению, поскольку накапливается все больше доказательств, демонстрирующих, что ГЭБ может быть серьезно нарушен во время болезни, в дополнение к наблюдению преобладающей иммунной инфильтрации в опухоль ( 6 , 45 ). Таким образом, вполне вероятно, что неэффективность иммунотерапии ограничивается не ГЭБ, а внутренними особенностями местного иммунного микроокружения, такими как иммуносупрессивные макрофаги M2 или истощение Т-клеток, которые препятствуют надежному иммунному надзору и реактивности ( 46 ). . Нацеливание на эти иммуномодулирующие клетки в настоящее время ведется и может проложить путь к повышению эффективности иммунотерапии при ГБМ.

Сочетание иммунотерапии с лучевой терапией

Большое количество исследований посвящено изучению сложного взаимодействия между радиацией и иммунной системой, что привело к появлению радиоиммунобиологии ( 47 ). Наиболее ярким примером этого взаимодействия является наблюдение «абсопального эффекта», когда облучение первичной опухоли приводит к регрессу метастатических клонов в разрозненных областях тела. Теперь понятно, что это опосредовано иммунной системой: по мере того, как опухолевые неоантигены высвобождаются умирающими клетками, они поглощаются дендритными клетками с последующей системной активацией Т-клеточных ответов, которые продолжаются с прямой связью, что приводит к контролю над опухолью ( 48). Следует отметить, что индуцированный иммунный ответ в значительной степени зависит от дозы, данной на фракцию, где увеличение дозы вызывает снижение иммунных ответов. Например, было обнаружено, что RT вызывает активацию иммуносупрессивных факторов, таких как PD-L1 ( 49 ). Точно так же иммуносупрессивные макрофаги M2 более радиорезистентны, чем иммуно-промоторные макрофаги M1, и было обнаружено, что направленное излучение вызывает сдвиг в сторону микроокружения M2 в GBM ( 50). Комплексная роль излучения в настоящее время привела к разработке сопутствующих радиоиммунотерапевтических средств (RIT), которые ограничивают иммуносупрессивные эффекты излучения. Кроме того, дополнительные параметры, такие как общая доза облучения, доза на фракцию, хронологическую последовательность облучения и ICI, требуют дальнейшего изучения того, как их можно использовать для поддержания инфильтрации иммунных клеток в опухоль.

Радиация и гипермутация как синтетическая смертельная комбинация

Помимо иммунологической значимости гипермутации, совместное возникновение мутации гена MMR в гипермутантных опухолях, управляемых TMZ, может предложить дополнительные возможности для использования ( 7 , 20 , 22 ). Например, клетки с нокаутом PMS2 демонстрируют 4-кратное увеличение количества мутаций после лечения радиацией по сравнению с их аналогами дикого типа ( 51 ). Модели приспособленности популяции предполагают, что повышенная частота мутаций может быть полезной до точки, за пределами которой дальнейший мутагенез становится пагубным из-за накопления вредных изменений. Соответственно, мышиные модели геномной нестабильности демонстрируют снижение роста опухоли при повышении мутационной нагрузки ( 52). В контексте гипермутации увеличение количества мутаций в гипермутантных клетках после лечения RT может привести к снижению приспособленности, делая их менее агрессивными и более поддающимися дополнительному лечению.

Заключение и перспективы гипермутации

Сейчас принято считать, что гипермутация представляет собой отдельный подтип рецидивирующей глиомы. Однако несколько вопросов остаются нерешенными, прежде чем мы сможем начать понимать влияние гипермутации на повторение. Каков механизм возникновения гипермутации и можно ли нацелить этот процесс? Связана ли гипермутация при ГБМ с лучшим или худшим исходом для пациентов? Является ли иммунотерапия действенным терапевтическим подходом к гипермутантным опухолям и можно ли ее сочетать с лучевой терапией? Мы прогнозируем, что исследования, направленные на выявление основных молекулярных особенностей рецидивирующих подтипов гипер- и негипермутантных, вероятно, проложат путь к новым подходам к лечению рецидивирующей ГБМ.

 

1. Луи Д. Н., Перри А., Райфенбергер Г., фон Даймлинг А., Фигарелла-Брангер Д., Кавени В. К. и др. Классификация опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г .: резюме. Acta Neuropathol. (2016) 131: 803–20. DOI: 10.1007 / s00401-016-1545-1(доступно тут: https://d1wqtxts1xzle7.cloudfront.net/59007237/ARTICULO_PATOLOGIA20190423-20849-pshoh.pdf?1556050381=&response-content-disposition=inline%3B+filename%3DThe_2016_World_Health_Organization_Class.pdf&Expires=1620629100&Signature=Zx4uE7MQ6ZY-~DcszoyVamXyyWbrw6JMU4wz9XziVRigYY-KBr431Gad2QJurXfcgieU~mpDF47XgMLXsDl52W7xfsW3eOVVH2Ck3PeXHB~CXfQkOf2EjOcGwdFV9zn1DjNNmbC3szw0UcmS2IFqgBPoeHQlSZdisNGHRe3ubpQgNHQ~jB8lD5GTrEhM12R~fD6Q5MMFbBe0fL~wWynEhoDLDcE7gBCmRtCNhPy43Arh3LQFJ4zkHEUaLt8n75KSr0VaGFY9iU~nOMtklz68XT6fIZlBHv9lkKsc7pkaarAWFfip7aZqogPyoiWFOEjb50LCOzli33KCtGyOwxJKNQ__&Key-Pair-Id=APKAJLOHF5GGSLRBV4ZA)

2. Остром К.Т., Гиттлман Х., Фарах П., Ондрачек А., Чен Й., Волински Й. и др. Статистический отчет CBTRUS: первичные опухоли головного мозга и центральной нервной системы, диагностированные в США в 2006-2010 гг. Neuro Oncol. (2013) 15 (Приложение 2): ii1–56. DOI: 10.1093 / neuonc / not151(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24137015/)

3. Коши М., Виллано Дж. Л., Долечек Т. А., Ховард А., Махмуд У., Чмура С. Дж. И др. Улучшены тенденции выживаемости для глиобластомы с использованием популяционных регистров SEER 17. J Neurooncol. (2012) 107: 207–12. DOI: 10.1007 / s11060-011-0738-7(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21984115/)

4. Браун Т.Дж., Бреннан М.К., Ли М., Черч Е.В., Брандмейр Н.Дж., Ракшавски К.Л. и др. Связь степени резекции с выживаемостью при глиобластоме: систематический обзор и метаанализ. JAMA Oncol. (2016) 2: 1460–9. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2016.1373(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27310651/)

5. Ян Х., Парсонс В., Джин Дж., МакЛендон Р., Рашид Б.А., Юань В. и др. Мутации IDH1 и IDH2 в глиомах. N Engl J Med. (2009) 360: 765–73. DOI: 10.1056 / NEJMoa0808710(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19228619/)

6. Ван Кью, Ху Би, Ху Х, Ким Х., Скватрито М., Scarpace L и др. Опухолевая эволюция подтипов экспрессии генов, присущих глиоме, связана с иммунологическими изменениями в микросреде. Раковая клетка (2018) 33: 152. DOI: 10.1016 / j.ccell.2017.12.012(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29316430/)

7. Ван Дж., Каззато Э., Ладевиг Э., Фраттини В., Розенблум Д. И., Зайрис С. и др. Клональная эволюция глиобластомы под воздействием терапии. Нат Жене. (2016) 48: 768–76. DOI: 10,1038 / нг.3590(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27270107/)

8. Бреннан К.В., Верхаак Р.Г., Маккенна А., Кампос Б., Нушмер Х., Салама С.Р. и др. Соматический геномный ландшафт глиобластомы. Cell (2013) 155: 462–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.09.034(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24120142/)

9. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, Wilkerson MD, et al. Интегрированный геномный анализ определяет клинически значимые подтипы глиобластомы, характеризующиеся аномалиями PDGFRA, IDH1, EGFR и NF1. Раковая клетка (2010) 17: 98–110. DOI: 10.1016 / j.ccr.2009.12.020(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20129251/)

10. Патель А. П., Тирош И., Тромбетта Дж. Дж., Шалек А. К., Гиллеспи С. М., Вакимото Х. и др. Одноклеточная РНК-seq подчеркивает внутриопухолевую гетерогенность первичной глиобластомы. Наука (2014) 344: 1396–401. DOI: 10.1126 / science.1254257(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24925914/)

11. Сотторива А., Спитери И., Пичцирилло С.Г., Тулумис А., Коллинз В.П., Мариони Дж.К. и др. Гетерогенность внутриопухолевой глиобластомы человека отражает эволюционную динамику рака. Proc Natl Acad Sci USA. (2013) 110: 4009–14. DOI: 10.1073 / pnas.1219747110(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23412337/)

12. Ступп Р., Мейсон В.П., ван ден Бент М.Дж., Веллер М., Фишер Б., Тапхоорн М.Дж. и др. Лучевая терапия плюс сопутствующий и адъювантный темозоломид при глиобластоме. N Engl J Med. (2005) 352: 987–96. DOI: 10.1056 / NEJMoa043330(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758009/)

13. Марджисон Г.П., Сантибаньес Кореф М.Ф., Повей А.С. Механизмы канцерогенности / химиотерапия O6-метилгуанином. Мутагенез (2002) 17: 483–7. DOI: 10.1093 / mutage / 17.6.483(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12435845/)

14. Карран П., Маринус М.Г. Коррекция несоответствия по остаткам O6-метилгуанина в ДНК E. coli . Nature (1982) 296: 868–9. DOI: 10.1038 / 296868a0

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7040986/)

15. Пегг AE, Долан ME, Moschel RC. Структура, функция и ингибирование O6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. (1995) 51: 167–223. DOI: 10.1016 / S0079-6603 (08) 60879-X(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7659775/)

16. Эстеллер М., Гарсия-Фонсиллас Дж., Андион Э., Гудман С. Н., Идальго О. Ф., Ванаклоча В. и др. Инактивация гена репарации ДНК MGMT и клиническая реакция глиом на алкилирующие агенты. N Engl J Med. (2000) 343: 1350–4. DOI: 10.1056 / NEJM200011093431901(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11070098/)

17. Киртопулос С.А., Андерсон Л.М., Чхабра С.К., Сулиотис В.Л., Плеца В., Валаванис С. и др. Аддукты ДНК и механизм канцерогенеза и цитотоксичности метилирующих агентов экологического и клинического значения. Обнаружение рака Пред. (1997) 21: 391–405.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9307842/)

18. Фельсберг Дж., Тон Н., Эйгенброд С., Хентшель Б., Сабель М.С., Вестфаль М. и др. Метилирование промотора и экспрессия MGMT и генов репарации несоответствия ДНК MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 в парных первичных и рецидивирующих глиобластомах. Int J Cancer (2011) 129: 659–70. DOI: 10.1002 / ijc.26083(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21425258/)

19. van Thuijl HF, Mazor T., Johnson BE, Fouse SD, Aihara K, Hong C., et al. Эволюция дефектов репарации ДНК при злокачественном прогрессировании глиом низкой степени злокачественности после лечения темозоломидом. Acta Neuropathol. (2015) 129: 597–607. DOI: 10.1007 / s00401-015-1403-6(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25724300/)

20. Ходжес Т.Р., Отт М., Сю Дж., Гаталика З., Свенсен Дж., Чжоу С. и др. Мутационная нагрузка, экспрессия иммунных контрольных точек и восстановление несоответствия в глиоме: последствия для иммунотерапии иммунных контрольных точек. Neuro Oncol. (2017) 19: 1047–57. DOI: 10.1093 / neuonc / nox026 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28371827/)

21. Джонсон Б. Э., Мазор Т., Хонг С., Барнс М., Айхара К., Маклин С. Ю. и др. Мутационный анализ показывает происхождение и эволюцию рецидивирующей глиомы, обусловленную терапией. Наука (2014) 343: 189–93. DOI: 10.1126 / science.1239947(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24336570/)

22. Индраколо С., Ломбарди Дж., Фассан М., Паскуалини Л., Джунко С., Маркато Р. и др. Генетическое, эпигенетическое и иммунологическое профилирование рецидивной глиобластомы с дефицитом MMR. Clin Cancer Res. (2018). DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-1892. [Epub перед печатью].(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30514778/)

23. Ху Х, Му Кью, Бао З, Чен Й, Лю Й, Чен Дж и др. Мутационный ландшафт вторичной глиобластомы определяет целевое испытание МЕТ на опухоли головного мозга. Cell (2018) 175: 1665–78.e18. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.09.038(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30343896/)

24. Уно М., Оба-Синджо С.М., Камарго А.А., Моура Р.П., Агиар П.Х., Кабрера Н.Н. и др. Корреляция статуса метилирования промотора MGMT с уровнями экспрессии генов и белков в глиобластоме. Clin Sao Paulo Braz. (2011) 66: 1747–55. DOI: 10.1590 / S1807-59322011001000013 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22012047/)

25. Меллаи М., Кальдера В., Анновацци Л., Чио А., Ланотте М., Кассони П. и др. Гиперметилирование промотора MGMT в серии из 104 глиобластом. Протеом онкологической геномики. (2009) 6: 219–27.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19656999/)

26. Ха К., Ким Х.Г., Ли Х. Хроматин отмечает ландшафт мутации формы на ранней стадии прогрессирования рака. NPJ Genomic Med. (2017) 2: 9. DOI: 10.1038 / s41525-017-0010-у (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29263826/)

27. Ohgaki H, Kleihues P. Генетические пути к первичной и вторичной глиобластоме. Am J Pathol. (2007) 170: 1445–53. DOI: 10.2353 / ajpath.2007.070011 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17456751/)

28. Noushmehr H, Weisenberger DJ, Diefes K, Phillips HS, Pujara K, Berman BP и др. Идентификация фенотипа метилатора CpG-островка, который определяет отдельную подгруппу глиомы. Раковая клетка (2010) 17: 510–22. DOI: 10.1016 / j.ccr.2010.03.017 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399149/)

29. McFaline-Figueroa JL, Braun CJ, Stanciu M, Nagel ZD, Mazzucato P, Sangaraju D, et al. Незначительные изменения в экспрессии белка репарации ошибочного спаривания MSH2 оказывают большое влияние на ответ глиобластомы на темозоломид. Cancer Res. (2015) 75: 3127–38. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3616 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26025730/)

30. Шахи А., Ли Дж. Х., Кан Й, Ли Ш., Хён Дж. У., Чанг И. Я. и др. Белок репарации ошибочного спаривания MSH6 связан с Ku70 и регулирует репарацию двухцепочечных разрывов ДНК. Nucleic Acids Res. (2011) 39: 2130–43. DOI: 10.1093 / nar / gkq1095 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21075794/)

31. Ван И, Кортез Д., Язди П., Нефф Н., Элледж С. Дж., Цинь Дж. BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК. Genes Dev. (2000) 14: 927–39. DOI: 10.1101 / gad.14.8.927 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10783165/)

32. Пак С.К., Ким Дж.Э., Ким Дж.Й., Сон С.В., Ким Дж.В., Чой С.Х. и др. Изменения статуса метилирования промотора MGMT в первичных и рецидивирующих глиобластомах. Перевод Онкол. (2012) 5: 393–7. DOI: 10.1593 / tlo.12253 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066447/)

33. Роос В.П., Батиста Л.Ф., Науманн С.К., Вик В., Веллер М., Менк К.Ф. и др. Апоптоз злокачественных клеток глиомы, вызванный повреждением ДНК, вызванным темозоломидом, O6-метилгуанином. Онкоген (2007) 26: 186–97. DOI: 10.1038 / sj.onc.1209785 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16819506/)

34. Сингх С.К., Кларк И.Д., Терасаки М., Бонн В.Е., Хокинс С., Сквайр Дж. И др. Идентификация раковых стволовых клеток в опухолях головного мозга человека. Cancer Res. (2003) 63: 5821–8. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14522905/)

35. Hirschmann-Jax C, Foster AE, Wulf GG, Nuchtern JG, Jax TW, Gobel U, et al. Отчетливая «боковая популяция» клеток с высокой способностью оттока лекарства в опухолевые клетки человека. Proc Natl Acad. Sci USA. (2004) 101: 14228–33. DOI: 10.1073 / pnas.0400067101 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15381773/)

36. Chen J, Li Y, Yu TS, McKay RM, Burns DK, Kernie SG, et al. Ограниченная популяция клеток способствует росту глиобластомы после химиотерапии. Nature (2012) 488: 522–6. DOI: 10.1038 / nature11287 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22854781/)

37. Ли Дж., Аффингер Б., Го Д., Хасан Т., Дехигер М., Тобиас А. Л. и др. Дедифференцировка клеток глиомы в стволовые клетки глиомы с помощью индуцированной терапевтическим стрессом передачи сигналов HIF в модели рекуррентного GBM. Mol Cancer Ther. (2016) 15: 3064–76. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0675 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5298928/)

38. Гарньер Д., Михан Б., Кислингер Т., Даниэль П., Синха А., Абдулкарим Б. и др. Дивергентная эволюция резистентности к темозоломиду в стволовых клетках глиобластомы отражается во внеклеточных пузырьках и сочетается с радиосенсибилизацией. Neuro Oncol. (2018) 20: 236–48. DOI: 10.1093 / neuonc / nox142(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29016925/)

39. Уилсон Р. Э., Хои Б., Марджисон Г. П.. Ионизирующее излучение индуцирует мРНК и активность O6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы в тканях мышей. Канцерогенез (1993) 14: 679–83. DOI: 10.1093 / carcin / 14.4.679(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8472332/)

40. Быстрый контроль качества, Гевиртц Д.А. Ускоренный ответ старения на облучение в мультиформных клетках глиобластомы p53 дикого типа. J Neurosurg. (2006) 105: 111–8. DOI: 10.3171 / jns.2006.105.1.111(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16871885/)

41. Ярчоан М., Хопкинс А., Джаффи Э.М. Мутационная нагрузка опухоли и скорость ответа на ингибирование PD-1. N Engl J Med. (2017) 377: 2500–1. DOI: 10.1056 / NEJMc1713444(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29262275/)

42. Johanns TM, Miller CA, Dorward IG, Tsien C, Chang E, Perry A, et al. Иммуногеномика гипермутированной глиобластомы: пациент с дефицитом POLE зародышевой линии, получавший иммунотерапию с блокадой контрольных точек. Рак Discov. (2016) 6: 1230–6. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-16-0575(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27683556/)

43. Буффе Э., Ларуш В., Кэмпбелл Б. Б., Мерико Д., де Борха Р., Аронсон М. и др. Ингибирование иммунных контрольных точек для гипермутантной мультиформной глиобластомы в результате дефицита репарации двуаллельного несоответствия зародышевой линии. J Clin Oncol. (2016) 34: 2206–11. DOI: 10.1200 / JCO.2016.66.6552(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27001570/)

44. Такешита Ю., Рансохофф Р.М. Перенос воспалительных клеток через гематоэнцефалический барьер: регуляция хемокинов и модели in vitro . Immunol Rev. (2012) 248: 228–39. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2012.01127.x(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22725965/)

45. Энглер Дж. Р., Робинсон А. Е., Смирнов И., Ходжсон Дж. Г., Бергер М. С., Гупта Н. и др. Повышенная экспрессия генов микроглии / макрофагов в подмножестве астроцитом у взрослых и детей. PloS ONE (2012) 7: e43339. DOI: 10.1371 / journal.pone.0043339(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22937035/)

46. ​​Louveau A, Smirnov I., Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, et al. Структурно-функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Природа (2015) 523: 337–41. DOI: 10.1038 / природа14432(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26030524/)

47. Бокель С., Дюран Б., Дойч Э. Сочетание лучевой терапии и иммунотерапии рака: от доклинических результатов до клинического применения. Радиотерапия рака J Soc Francaise Радиотерапия Oncol. (2018) 22: 567–80. DOI: 10.1016 / j.canrad.2018.07.136(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30197026/)

48. Лю И, Донг И, Конг Л., Ши Ф, Чжу Х, Ю Дж и др. Абсолютный эффект лучевой терапии в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек. J Hematol Oncol J Hematol Oncol. (2018) 11: 104. DOI: 10.1186 / s13045-018-0647-8(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30115069/)

49. Сун Х, Шао И, Цзян Т., Дин И, Сюй Б., Чжэн Х и др. Радиотерапия активизирует лиганд-1 запрограммированной смерти через пути, расположенные ниже рецептора эпидермального фактора роста в глиоме. EBio Med. (2018) 28: 105–13. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2018.01.027(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29396299/)

50. Leblond MM, Pérès EA, Helaine C, Gérault AN, Moulin D, Anfray C, et al. Макрофаги M2 более устойчивы, чем макрофаги M1, после лучевой терапии в контексте глиобластомы. Oncotarget (2017) 8: 72597–612. DOI: 10.18632 / oncotarget.19994(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29069812/)

51. Сюй XS, Нараянан Л., Дункли Б., Лискай Р.М., Глейзер П.М. Гипермутабельность к ионизирующему излучению у мышей с дефицитом репарации несоответствия и нокаутом по Pms2. Cancer Res. (2001) 61: 3775–80.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11325851/)

52. McFarland CD, Yaglom JA, Wojtkowiak JW, Scott JG, Morse DL, Sherman MY, et al. Повреждающее влияние мутаций-пассажиров на прогрессирование рака. Cancer Res. (2017) 77: 4763–72. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-3283-T(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536279/)

Ссылка на основную публикацию