Как противовирусная таблетка молнупиравир вырвалась вперед в охоте за лекарствами от COVID

 

Nature NEWS Clarification 09 October 2021

Таблетка Merck, которая может стать первым пероральным противовирусным препаратом для лечения COVID, заставляет коронавирус SARS-CoV-2 мутировать до смерти.

На прошлой неделе фармацевтическая фирма Merck объявила, что разрабатываемая ею противовирусная таблетка может вдвое сократить количество госпитализаций и смертность среди людей с COVID-19. Результаты еще не прошли экспертную оценку. Но если кандидат в лекарство, молнупиравир, будет разрешен регулирующими органами, это будет первое пероральное противовирусное лечение COVID-19. Напротив, другие разрешенные в настоящее время препараты необходимо вводить внутривенно или инъекционно.

Таблетки могут значительно упростить и повысить эффективность лечения пациентов на ранней стадии их инфекции. Это также могло бы предотвратить переполнение больниц, особенно в местах, где показатели вакцинации все еще низкие, например, во многих странах с низким и ниже среднего уровнем доходов. Молнупиравир оказался настолько эффективным в испытании фазы 3 с участием людей, инфицированных COVID-19 и подверженных риску тяжелого заболевания, что клиницисты досрочно прекратили регистрацию.

Но пока неясно, повлияет ли эта история успеха клинических испытаний на глобальный переломный момент в борьбе с пандемией. Даже если страны с низкими доходами могут позволить себе это лекарство, у них может не быть диагностических возможностей для лечения пациентов молнупиравиром на ранних этапах их болезни, когда лечение может иметь значение.

На этой неделе два индийских производителя лекарств независимо друг от друга тестировали дженерик молнупиравира у людей с умеренным заболеванием из-за COVID-19, и попытались прекратить свои испытания, поскольку они не увидели «значительной эффективности» экспериментального препарата, хотя они планируют продолжить испытания на людях с легким заболеванием. Выводы Merck, которые были раскрыты в пресс-релизе , еще предстоит изучить ученым и представить регулирующим органам для утверждения, применимы к людям с легкими и умеренными случаями COVID-19, которые не были госпитализированы. Представитель Merck отмечает, что умеренные случаи COVID-19 в Индии определяются как более серьезные, чем в Соединенных Штатах, и включают госпитализацию.

Бей рано, бей сильно

Другие предлагаемые методы лечения COVID-19, противовирусный ремдесивир Gilead Science и коктейль моноклональных антител от биотехнологической фирмы Regeneron , необходимо вводить внутривенно или путем инъекции. Это затрудняет доступ людей к лечению до того, как они заболеют настолько, что попадут в больницу. А ремдесивир одобрен только для тех, кто уже госпитализирован с COVID-19.

 

Тем не менее, как считает Ричард Племпер, вирусолог из Университета штата Джорджия в Атланте, лучше «ударить пораньше, нанести сильный удар». Чем больнее пациент, тем менее эффективны лекарства при лечении болезни. Таблетка от COVID-19, которая требует рецепта и поездки в аптеку при появлении симптомов, значительно упростит раннее лечение.

COVID-19 — не первое заболевание, вызванное коронавирусом, которое серьезно повлияло на человека. Но эпидемия тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2002–2004 годах быстро сошла на нет, а вспышка ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 году так и не получила широкого распространения, а это означает, что у производителей лекарств не было особых стимулов для разработки противовирусных препаратов против этих заболеваний.

Поэтому, когда в конце 2019 года возникли первые случаи заболевания COVID-19, «не было ожидаемого набора противовирусных препаратов», — говорит Сайе Ху, врач-инфекционист Ливерпульского университета, Великобритания, который провел клинические испытания препарата. молнупиравир.

Первоначальные усилия по поиску методов лечения были сосредоточены на лекарствах, уже одобренных регулирующими органами, и привели только к одному победителю: дексаметазону , стероиду, направленному на ослабление чрезмерной воспалительной реакции у самых больных людей. FDA не разрешило это лекарство для этой цели, но оно широко используется для лечения самых больных.

Медсестра лечит пациента Ремдесивиром в больнице

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешило ремдесивир, внутривенно вводимый противовирусный препарат, только для использования у людей, госпитализированных с COVID-19. Предоставлено: Скотт Олсон / Гетти.

Но даже когда исследователи пытались протестировать одобренные лекарства, фармацевтические компании и биотехнологические фирмы обыскивали свои библиотеки на предмет любых соединений с известной противовирусной активностью, которые могли бы остановить коронавирус SARS-CoV-2. Эти противовирусные препараты широкого действия не были разработаны специально для борьбы с SARS-CoV-2, но казалось, что это возможно с механической точки зрения. В отличие от многих лекарств, протестированных на раннем этапе пандемии, «есть научное обоснование. Вы понимаете, как они работают », — говорит Джей Лули, исполнительный директор Enanta Pharmaceuticals, компании в Уотертауне, штат Массачусетс, которая разрабатывает собственное противовирусное средство против COVID-19.

Ремдесивир Gilead пока что является единственным подобным препаратом, получившим одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. При использовании в условиях больницы его эффект скромен. В ходе исследования фазы 3 исследователи обнаружили, что это сокращает время восстановления в среднем на 5 дней 1 . Merck надеется, что молнупиравир будет следующим, кто получит разрешение.

Преследование по горячим следам

Молнупиравир начал использоваться в качестве возможного средства лечения вируса венесуэльского энцефалита лошадей в некоммерческой компании DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory) Университета Эмори в Атланте. Но в 2015 году генеральный директор DRIVE Джордж Пейнтер предложил его своему сотруднику, вирусологу Марку Денисону из Университета Вандербильта в Нэшвилле, штат Теннесси, для тестирования на коронавирусы. «Я был потрясен этим», — вспоминает Денисон. Он обнаружил, что это сработало против нескольких коронавирусов: MERS и вируса гепатита мыши 2 .

Пейнтер также нанял своего сотрудника Племпера для тестирования препарата против гриппа и респираторно-синцитиального вируса. Однако после пандемии планы изменились. Компания DRIVE передала это соединение компании Ridgeback Biotherapeutics из Майами, Флорида. Племпер тоже обратился к коронавирусам и проверил соединение на хорьках. По его словам, это подавило способность вируса к репликации, но также подавило передачу вируса от инфицированных хорьков к неинфицированным 3 . Данные Merck указывают на то, что это может быть правдой и для людей: молнупиравир, по-видимому, сокращает продолжительность инфицирования SARS-CoV-2 у участников испытаний с этим вирусом.

 

Молнупиравир, как и ремдесивир, является аналогом нуклеозидов, что означает, что он имитирует некоторые строительные блоки РНК. Но соединения действуют совершенно по-разному. Когда SARS-CoV-2 проникает в клетку, вирусу необходимо продублировать свой геном РНК, чтобы сформировать новые вирусы. Ремдесивир — это «терминатор цепи». Он останавливает добавление дополнительных звеньев ферменту, который строит эти «цепи» РНК. Молнупиравир, с другой стороны, встраивается в растущие цепи РНК и, оказавшись внутри, сеет хаос. Соединение может изменять свою конфигурацию, иногда имитируя нуклеозид цитидин, а иногда имитируя уридин. Эти нити РНК становятся ошибочными схемами для следующего раунда вирусных геномов. По словам Племпера, везде, где вводится соединение и происходит этот конформационный сдвиг, происходит точечная мутация. Когда накопится достаточно мутаций, вирусная популяция сокращается. «Это то, что мы называем летальным мутагенезом», — добавляет он. «По сути, вирус мутирует до смерти». А поскольку мутации накапливаются случайным образом, вирусам сложно выработать устойчивость к молнупиравиру — еще один плюс для этого соединения.

Но мутагенный потенциал этого соединения в человеческих клетках — возможность того, что оно может встраиваться в ДНК — действительно вызывает опасения по поводу безопасности, говорят некоторые исследователи. Компания Merck еще не опубликовала каких-либо подробных данных о безопасности, но «мы очень уверены в том, что препарат будет безопасным, если использовать его по назначению», — сказала Дарья Хазуда, вице-президент Merck по обнаружению инфекционных заболеваний и главный научный сотрудник. пресс-брифинг в прошлую пятницу.

Ожидание своего часа

Другие противовирусные препараты находятся в разработке. Gilead Sciences разрабатывает таблетированную версию ремдесивира. И Денисон подозревает, что если бы противовирусный препарат давали людям уже на стадии молнупиравира, когда симптомы только появились, а вирусная нагрузка высока, он был бы столь же эффективным. В исследовании, представленном на IDWeek, виртуальной встрече специалистов по инфекционным заболеваниям и эпидемиологов, состоявшейся ранее в этом месяце, исследователи сообщили о результатах ежедневного введения инфузий ремдесивира людям на ранних стадиях COVID-19 в течение трех дней. Число участников исследования было небольшим, но ремдесивир, по-видимому, сократил количество госпитализаций на 87% у людей с высоким риском развития COVID-19.

 

Биотехнологическая компания Atea Pharmaceuticals из Бостона, штат Массачусетс, также разрабатывает противовирусное средство. Когда появился SARS-CoV-2, он тестировал аналог нуклеозида против гепатита С в клиническом исследовании. Пандемия приостановила испытание, поэтому Atea решила переключить свое внимание на COVID-19. Теперь он стал партнером компании Roche в Базеле, Швейцария, для разработки своего комплекса.

Компания Pfizer, базирующаяся в Нью-Йорке, тоже имела некоторую фору. Компания разрабатывала противовирусные препараты против атипичной пневмонии с начала 2000-х годов, но отложила их, когда вспышка утихла. Когда началась пандемия COVID-19, «они просто сдули пыль», — говорит Лули. В настоящее время исследователи тестируют таблетированную форму соединения, имеющего механизм действия, аналогичный исходным версиям. Он находится в фазе 2/3 исследований по лечению только что инфицированных людей.

Глобальный доступ

Эффективный пероральный противовирусный препарат станет невероятным преимуществом в борьбе с COVID-19, но пока не ясно, будет ли молнупиравир доступен для всех. «Неужели мы окажемся в ситуации, когда цена будет разумной в странах с низким и средним уровнем дохода?» — спрашивает Рэйчел Коэн, исполнительный директор Североамериканской инициативы «Лекарства от забытых болезней».

Соединенные Штаты согласились приобрести 1,7 миллиона курсов молнупиравира за 1,2 миллиарда долларов, что составляет около 700 долларов на 5-дневный курс. Это намного меньше, чем цена ремдесивира или моноклональных антител, но все же слишком дорого для большей части мира. Merck, которая занимается разработкой препарата совместно с Ridgeback, заключила лицензионные соглашения с пятью индийскими производителями дженериков. Эти сделки позволяют производителям устанавливать свои собственные цены в Индии и 100 других странах с низким и средним уровнем дохода.

Но даже если более бедные страны могут позволить себе это лекарство, у них может не быть диагностических возможностей для его правильного использования. Если молнупиравир необходимо назначить в первые пять дней после появления симптомов, «это требует, чтобы мы действительно могли быстро диагностировать людей», — говорит Коэн. Для многих развивающихся стран — и даже для некоторых богатых — «это на самом деле огромная проблема».

DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1

ОБНОВЛЕНИЯ И ИСПРАВЛЕНИЯ

Разъяснение от 9 октября 2021 года : эта история была обновлена, чтобы уточнить, что два индийских производителя лекарств, тестирующие генерическую версию молнупиравира, сделали это независимо от Merck, и добавить комментарии от Merck, указывающие на то, что умеренные случаи COVID-19 в Индии определяются как более серьезные. чем в Соединенных Штатах.

Ссылка на основную публикацию