Ингибирование вторжения полифенолов из цитрусовых и ягод в клетки злокачественной глиомы человека in vitro

 

HARCHARAN KAUR ROOPRAI , МАРИЯ CHRISTIDOU , САМАНТА АНГЕЛ МЮРРЕЙ , ДЕРЕК ДЭВИС , Ричард Selway , Ричард У. GULLAN и ДЖЕФФРИ Дж PILKINGTON
Предпосылки / цель: Перспективы для пациентов с глиомой высокой степени злокачественности (HGG) остаются мрачными. Следовательно, внимание было сосредоточено на многочисленных инновационных методах лечения. Наша группа предложила стратегию использования комбинации полифенолов в качестве противоинвазивных агентов для лечения этих новообразований. Материалы и методы. Целью данного исследования было оценить in vitro влияние флавоноидов цитрусовых (тангеретин, нобилетин, нарингин и лимонин) и экстрактов ягод (арония, бузина и черника) на выбранные медиаторы инвазии в 2 культурах клеток HGG. Результаты: IC 50значения могли быть определены только для тангеретина и экстракта черноплодной рябины. Остальные в этом контексте не работали. Результаты иммуноцитохимии и проточной цитометрии показали, что экстракт черноплодной рябины наиболее эффективен в подавлении экспрессии CD44. Точно так же данные RT-PCR подтверждают его способность снижать экспрессию генов MMP-14 и EGFR. Двухмерные анализы инвазии подтвердили, что ингибирование сильнее с экстрактом черноплодной рябины. Заключение: оба полифенола обладают противоинвазивным потенциалом, но экстракт черноплодной рябины является более сильным средством для лечения глиомы.

Наиболее частыми формами глиомы высокой степени злокачественности (HGG) являются анапластическая астроцитома (AA, степень III) и мультиформная глиобластома (GBM, степень IV) ( 1 ). Несмотря на то, что современное традиционное лечение включает максимальную хирургическую резекцию с последующей лучевой терапией с сопутствующей и адъювантной химиотерапией (темозоломид), среднее время выживания для AA и GBM составляет 24 месяца и 14,6 месяца соответственно ( 2 ). Этот мрачный прогноз связан с их клеточной гетерогенностью, которая делает их устойчивыми к радио- и химиотерапии, а также к инфильтративной инвазии опухолевых клеток в паренхиму головного мозга, что приводит к прогрессированию и рецидиву опухоли. Таким образом, инвазия не только препятствует успешному лечению, но и является основной причиной смерти таких пациентов.

Инвазия клеток глиомы хорошо документирована и включает сложный многоступенчатый процесс. Медиаторы или регуляторы инвазии включают молекулы клеточной адгезии, такие как интегрины и рецептор гиалуронана, кластер дифференцировки 44 (CD44); компоненты внеклеточного матрикса (ЕСМ), например . гиалуроновая кислота (HA) и ламинин; протеазы, такие как матриксные металлопротеазы (ММП) и их ингибиторы (тканевые ингибиторы ММП или ТИМП), а также факторы роста и цитокины ( 3, 4). Кроме того, амплификация и сверхэкспрессия рецепторной тирозинкиназы, рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечены в последующие сигнальные события инвазии клеток глиомы и ангиогенеза. Они включают активацию двух основных сигнальных путей: Ras / MAPK / ERK (митоген-активируемые протеинкиназы) и Ras / PI3K / AKT (фосфатидилинозитол-3-киназа). Кроме того, мутантная форма EGFR, известная как EGFRvIII, чрезмерно экспрессируется в GBM и связана с плохим прогнозом ( 5 ).

HGG остаются неизлечимыми. Следовательно, все еще существует острая потребность в новом адъювантном терапевтическом вмешательстве для борьбы с этими новообразованиями с минимальной токсичностью для нормальных клеток. За последние три десятилетия сообщалось о множестве инновационных методов лечения, включая таргетную терапию ( 6 ). Поскольку основным исследовательским интересом нашей группы на протяжении нескольких десятилетий была инвазия глиомы, мы предложили одну такую ​​стратегию, ранее основанную на терапевтическом потенциале комбинации природных микронутриентов (включая полифенолы) для лечения злокачественных опухолей головного мозга: Нутрицевтический подход »( 7 ). Предлагаемый подход основан на способности этих противораковых агентов ( например,. цитрусовый флавоноид, тангеретин из кожуры мандарина), чтобы вмешиваться в механизмы, лежащие в основе инвазии опухоли головного мозга ( 8 ). Наша группа ранее сообщала об ингибировании инвазии и индукции апоптоза селеном в клеточной линии, производной от HGG (IPSB-18) ( 9). Кроме того, мы также показали, что куркумин (CUR), куркуминоид (полифенольное соединение куркумы) и Aronia melanocarpa (экстракт черноплодной рябины) могут вызывать апоптоз в установленной клеточной линии GBM, U373 ( 10 ).

В последние годы возрос интерес к флавоноидам и индукции апоптоза раковых клеток ( 11 ). В многочисленных сообщениях в литературе идентифицированы различные питательные микроэлементы и комбинации полифенолов, которые имеют множество терапевтических мишеней при раке ( 12 , 13) и, в частности, в клетках злокачественных опухолей головного мозга ( 14 , 15 ).

Хотя термин «нутрицевтики» был введен более 3 десятилетий назад для обозначения связи между питательными веществами и фармацевтическими агентами, до сих пор нет общепринятого определения для него. Однако он охватывает широкий спектр натуральных продуктов и диетических добавок, включая полифенолы, которые делятся на флавоноиды ( например, флавоны, антоцианидины) и нефлавоноиды ( например, фенольную кислоту). Основная структура флавоноида состоит из двух бензольных колец, связанных через гетероциклическое пирановое или пироновое (с двойной связью) кольцо в середине. Полифенолы могут иметь одну или несколько гидроксильных групп, прикрепленных к бензольному кольцу.

Насколько нам известно, наша группа первой сообщила об антиглиомном потенциале флавоноидов. Впоследствии, в рамках более крупного исследования, мы проверили различные полифенольные соединения, чтобы найти подходящую комбинацию для тестирования в нашем клиническом исследовании нутрицевтики. Предварительные данные кривых выживаемости Каплана-Мейера показали, что у пациентов с ГБМ, получавших комбинацию, статистически значимое преимущество в выживаемости не является статистически значимым ( 16 ). Однако данные и результаты исследования в настоящее время полностью оцениваются.

Целью данного исследования было изучить инвазивный потенциал 4 флавоноидов цитрусовых (тангеретин, нобилетин, нарингин и лимонин) и полифенольных соединений из 3 экстрактов ягод (аронии, бузины и черники) в 2 культурах клеток, полученных in vitro, полученных из HGG , в порядке отобрать лучших кандидатов на терапевтическое вмешательство.

Выводы

В совокупности это исследование продемонстрировало, что тангеретин и экстракт черноплодной рябины ( Aronia melanocarpa ) обладают способностью подавлять некоторые медиаторы инвазии, такие как CD44, EGFR, матриксные металлопротеиназы, особенно MMP-14 и TIMP. Также известно, что эти полифенольные соединения пересекают ГЭБ и влияют на различные нижестоящие сигнальные пути инвазии. Более того, наши результаты показывают, что экстракт черноплодной рябины обладает лучшим противоинвазивным потенциалом, чем тангеретин, и является более сильным терапевтическим кандидатом для лечения HGG.

  1. David N Louis, Arie Perry, Guido Reifenberger, Andreas von Deimling, Dominique Figarella-Branger, Webster K Cavenee , Hiroko Ohgaki , Otmar D Wiestler , Paul Kleihues , David W Ellison «The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27157931/)
  2. Roger Stupp , Warren P Mason, Martin J van den Bent, Michael Weller, Barbara Fisher, Martin J B Taphoorn, Karl Belanger, Alba A Brandes, Christine Marosi, Ulrich Bogdahn, Jürgen Curschmann, Robert C Janzer, Samuel K Ludwin, Thierry Gorlia, Anouk Allgeier, Denis Lacombe, J Gregory Cairncross, Elizabeth Eisenhauer, René O Mirimanoff, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group»Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758009/)
  3. Adam Hatoum, Raihan Mohammed, and Omar Zakieh «The unique invasiveness of glioblastoma and possible drug targets on extracellular
    matrix»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30881112/)
  4. Zaynah Maherally , James R Smith, Qian An, Geoffrey J Pilkington «Receptors for hyaluronic acid and poliovirus: a combinatorial role in glioma invasion?»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22363471/)
  5. Stefanie Keller, Mirko H H Schmidt «EGFR and EGFRvIII Promote Angiogenesis and Cell Invasion in Glioblastoma: Combination
    Therapies for an Effective Treatment»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28629170/)
  6. Kewal K Jain «A Critical Overview of Targeted Therapies for Glioblastoma»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30374421/)
  7. H K Rooprai , M Christidou, G J Pilkington»The potential for strategies using micronutrients and heterocyclic drugs to treat
    invasive gliomas»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14520549/)
  8. H K Rooprai, A Kandanearatchi, S L Maidment, M Christidou, G Trillo-Pazos, D T Dexter, G J Rucklidge, W Widmer, G J Pilkington»Evaluation of the effects of swainsonine, captopril, tangeretin and nobiletin on the biological behaviour of brain tumour cells in vitro»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11299000/)
  9. Harcharan K Rooprai, Ioannis Kyriazis, Robert K Nuttall, Dylan R Edwards, Daniel Zicha,  Deborah Aubyn, Derek Davies, Richard Gullan, Geoffrey J Pilkington»Inhibition of invasion and induction of apoptosis by selenium in human malignant brain tumour cells in vitro»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17390030/)
  10. Noor Azela Abdullah Thani, Benjamin Sallis, Robert Nuttall, Frank R Schubert, Mansoor Ahsan, Derek Davies, Sukhveer Purewal, Alan Cooper, Harcharan K Rooprai «Induction of apoptosis and reduction of MMP gene expression in the U373 cell line by polyphenolics in Aronia melanocarpa and by curcumin»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22842701/)
  11. Mariam Abotaleb , Samson Mathews Samuel , Elizabeth Varghese , Sharon Varghese , Peter Kubatka , Alena Liskova , Dietrich Büsselberg  «Flavonoids in Cancer and Apoptosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30597838/)
  12. Sun L-R, Zhou W, Zhang H-M, Guo Q-S, Yang W, Li B-J, Sun Z-H, Gao S-H and Cui R-J: Modulation of multiple signaling pathways of the plant-derived natural products in cancer. Front Oncol 9: 1153, 2019. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781485/)
  13. Niedzwiecki A, Roomi MW, Kalinovsky T and Rath M: Anticancer efficacy of polyphenols and their combinations. Nutrients 8, 2016. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27618095/)
  14. Vengoji R, Macha MA, Batra SK and Shonka NA: Natural products: a hope for glioblastoma
    patients. Oncotarget 9: 22194-22219, 2018.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29774132/)
  15. Erices JI, Torres Á, Niechi I, Bernales I and Quezada C: Current natural therapies in
    the treatment against glioblastoma. Phytother Res 32: 2191-2201, 2018. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30109743/)
  16. Rooprai HK, Ashkan K, Brazil L, Selway RP, Lodhi R, Aitchison KJ, Gullan RW and Beaney
    R: Role of a combination of seven micronutrients in the management of glioblastoma
    multiforme. Clin Oncol (R Coll Radiol) 27: 370-371, 2015. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25681869/)
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector