Дети и COVID: почему молодая иммунная система по-прежнему на высоте

Дети и COVID: почему молодая иммунная система по-прежнему на высоте

Врожденный иммунитет может быть ключом к тому, почему дети лучше переносят вирус. Но вариант «Дельта» порождает новые неизвестные.

В начале прошлого года детские больницы по всему Нью-Йорку были вынуждены принять меры для борьбы с катастрофической вспышкой COVID-19. «Нам всем пришлось быстро научиться — или частично научиться — заботиться о взрослых», — говорит Бетси Херольд, педиатрический врач-инфекционист, возглавляющая вирусологическую лабораторию Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна. Причина: в то время как больницы по всему городу были переполнены пациентами, в детских палатах было относительно тихо. Дети были как-то защищены от самых страшных болезней .

Данные, собранные Центрами США по контролю и профилактике заболеваний из больниц по всей стране, показывают, что на людей в возрасте до 18 лет приходилось менее 2% госпитализаций из-за COVID-19 — всего 3649 детей в период с марта 2020 года по конец августа. 2021. Некоторые дети действительно сильно заболевают, и более 420 детей умерли в Соединенных Штатах, но большинство из тех, кто серьезно заболел, были взрослыми — тенденция, которая подтверждается во многих частях мира.

Это делает SARS-CoV-2 несколько аномальным. Для большинства других вирусов, от гриппа до респираторно-синцитиального вируса, дети и пожилые люди обычно наиболее уязвимы; риск плохих исходов по возрасту можно представить U-образной кривой. Но с COVID-19 молодой конец этой кривой в значительной степени обрезается. Это «совершенно замечательно», — говорит Кавсар Талаат, врач-инфекционист из школы общественного здравоохранения Блумберга Джонса Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд. «Одна из немногих положительных сторон этой пандемии — то, что дети относительно защищены».

Однако иммунологов это не удивило. С другими вирусами у взрослых есть опыт. Благодаря предшествующей инфекции или вакцинации их иммунная система была обучена бороться с похожими патогенами. Новинка SARS-CoV-2 выровняла игровое поле и показала, что дети от природы лучше справляются с вирусными инфекциями. «Мы всегда думаем о детях как о зародышевых фабриках», — говорит Душан Богунович, иммунолог и генетик из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке. Но это не потому, что их иммунная система неэффективна; он говорит, что они просто неопытны.

 

Исследования начинают показывать, что причина, по которой дети хорошо справляются с COVID-19, может лежать в врожденном иммунном ответе — грубой, но быстрой реакции организма на патогены. По словам Герольда, у детей, кажется, есть врожденная реакция, «взволнованная и готовая к работе». Но она добавляет, что необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью поддержать эту гипотезу.

Появление варианта «Дельта» сделало поиск ответов более актуальным. Отчеты показывают, что в Соединенных Штатах и ​​других странах дети начинают составлять большую долю зарегистрированных инфекций и госпитализаций . Эти тенденции могут быть связаны с высокой скоростью передачи вируса Дельты и тем фактом, что многие взрослые сейчас защищены вакцинами.

На данный момент нет четких доказательств того, что дети более уязвимы для Delta или больше страдают от нее по сравнению с более ранними вариантами. Но SARS-CoV-2, как и все вирусы, постоянно мутирует и становится лучше уклоняться от защиты хозяина, и это может сделать понимание защитных преимуществ детства более важным. «Мы не уделяли много внимания возрастным различиям в иммунных реакциях, потому что раньше они не имели серьезных клинических последствий», — говорит Лаэль Йонкер, детский пульмонолог из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне. «COVID-19 подчеркивает, что нам нужно лучше понимать эти различия».

Идеи для мозгового штурма

Почему дети лучше взрослых справляются с SARS-CoV-2? Сначала исследователи думали, что дети просто не так часто заражаются. Но данные показывают, что да — по крайней мере, почти (дети в возрасте до десяти лет могут быть немного менее восприимчивыми)  .

Американская академия педиатрии обнаружила, что до конца прошлого месяца около 15% всех случаев COVID-19 в США приходилось на лиц в возрасте до 21 года — это более 4,8 миллиона молодых людей (см. «Молодые и инфицированные»). . А исследование в Индии, в ходе которого проверяли людей на наличие антител против SARS-CoV-2, которые вырабатываются после инфекции или вакцинации, показало, что более половины детей в возрасте 6–17 лет — и две трети населения в целом — имели обнаруживаемые антитела.

Понятно, что дети заражаются. Так что, возможно, вирус не может реплицироваться в них так же хорошо, как у взрослых. Некоторые исследователи предположили, что у детей может быть меньше рецепторов ACE2, которые вирус использует для проникновения и заражения клеток. Существуют противоречивые данные о возрастных различиях в экспрессии ACE2 в носу и легких, но ученые, измерявшие «вирусную нагрузку» — концентрацию вирусных частиц — в верхних дыхательных путях людей, не обнаружили четкой разницы между детьми и взрослыми  .

В одном анализе из 110 детей, опубликованном в качестве препринта 3 июня, исследователи обнаружили, что у младенцев до подростков может быть высокая вирусная нагрузка, особенно вскоре после заражения. «Здесь есть не только вирус, который можно обнаружить, но и живой вирус», что означает, что эти люди также заразны, — говорит Йонкер, руководивший исследованием.

Другое предложение состоит в том, что дети, которые, кажется, нюхают нос круглый год, могут быть более подвержены воздействию других коронавирусов, вызывающих простуду, и, следовательно, иметь наготове отряд антител с некоторой способностью зацепиться за пандемический коронавирус. Но масса доказательств предполагает, что этот иммунитет есть и у взрослых. Поразительно, но эти «перекрестно-реактивные» антитела не предлагают никакой особой защиты — во всяком случае, они могут привести к ошибочному ответу.

В значительной степени опровергнув эти гипотезы, Херольд и ее коллеги решили посмотреть, есть ли в иммунном ответе детей что-то особенное, что дало им пользу.

Некоторые подсказки циркулировали в крови инфицированных. В исследовании  сравнивающем 65 человек в возрасте до 24 лет с 60 пожилыми людьми, Херольд и ее коллеги обнаружили, что в целом более молодые пациенты (у которых были более легкие симптомы) вырабатывали такие же уровни антител, как и у старшей когорты. Но у них снизились уровни специализированных антител и клеток, связанных с адаптивным иммунным ответом, звеном иммунной системы, которое узнает о патогене и помогает быстро подавить его, если он когда-либо вернется. В частности, у детей был более низкий уровень «нейтрализующих» антител, которые блокируют SARS-CoV-2 от инфицирования клеток; антитела, которые маркируют инфицированные клетки, чтобы они были поглощены и уничтожены другими клетками; и лейкоциты, известные как регуляторные и вспомогательные Т-клетки.

 

Напротив, у детей в исследовании был более высокий уровень сигнальных белков интерферона-γ и интерлейкина-17, которые предупреждают иммунную систему о прибытии патогена. Вероятно, они были продуцированы клетками, выстилающими дыхательные пути, и участвуют в обеспечении врожденного иммунитета. Герольд подозревал, что у детей развился менее устойчивый адаптивный иммунный ответ, потому что их врожденный ответ был более эффективным в устранении угрозы. По ее словам, сверхактивная адаптивная реакция у взрослых может вызывать некоторые осложнения COVID-19.

Другое исследование, проведенное исследователями из Гонконга, с участием взрослых и детей, инфицированных SARS-CoV-2, также показало, что адаптивный ответ — особенно ответ Т-лимфоцитов — был менее сильным у детей, что позволяет предположить, что что-то происходило на ранней стадии, что вызвало срабатывание триггера. разница, говорит соавтор исследования Софи Валкенбург из Университета Гонконга.

Но, по ее словам, другие факторы, такие как уменьшение воспаления и более целенаправленная адаптивная реакция, также могут быть важны. Исследователи обнаружили, что у инфицированных детей более низкий уровень клеток, известных как моноциты, включая воспалительные моноциты, которые действуют как мост между врожденной и адаптивной иммунной системами. Но у этих детей действительно был более высокий уровень Т-фолликулярных хелперных клеток, которые важны для ранней реакции антител.

Первые респонденты

С тех пор Херольд и ее коллеги попытались более точно измерить врожденную реакцию у детей. Они взяли мазки из носа и горла у людей, прибывших в отделение неотложной помощи, в том числе у 12 детей с более легкими формами заболевания и 27 взрослых, некоторые из которых умерли. У детей был более высокий уровень сигнальных белков, таких как интерфероны и интерлейкины, и более высокая экспрессия генов, кодирующих такие белки.

По словам Йонкера, одной широкой категорией иммунных клеток, которые могут играть важную роль у детей, являются врожденные лимфоидные клетки, которые одними из первых обнаруживают повреждение тканей и выделяют сигнальные белки, которые помогают регулировать врожденные и адаптивные иммунные ответы. В одном исследовании  опубликованном в качестве препринта 4 июля, Йонкер и ее коллеги обнаружили, что количество врожденных лимфоидных клеток в крови людей, не болевших COVID-19, с возрастом снижалось и было ниже у мужчин, что отражает больший риск заражения. тяжелое заболевание наблюдается у мужчин старшего возраста. У взрослых с тяжелым заболеванием и у детей с симптомами также наблюдалось снижение уровня этих клеток.

По сравнению со взрослыми, у детей, недавно инфицированных SARS-CoV-2, также обнаружен более высокий уровень активированных нейтрофилов, клеток, которые находятся на переднем крае реакции на незнакомых захватчиков  . По словам Мелани Ниланд, иммунолога из Детского научно-исследовательского института Мердока (MCRI) в Мельбурне, нейтрофилы поглощают вирусные частицы, прежде чем у них появляется возможность воспроизвести. Кроме того, с возрастом они становятся менее эффективными.

Эпителиальные клетки, выстилающие внутреннюю часть носа, также могут координировать быструю реакцию. У детей эти клетки заполнены рецепторами, которые могут распознавать молекулы, обычно обнаруживаемые в патогенных микроорганизмах; в частности, исследователи обнаружили, что у детей значительно выше экспрессия генов, кодирующих MDA5, рецептор, который, как известно, распознает SARS-CoV-2, чем у взрослых . После обнаружения вирусного злоумышленника эти клетки немедленно запускают выработку интерферонов. «У нас, взрослых, требуется два дня, чтобы нарастить систему защиты от вирусов до уровня, который мы наблюдаем у детей с нулевого дня», — говорит соавтор исследования Роланд Эйлс, ученый в области вычислительной геномики из Берлинского института здравоохранения. «Разница во времени между детьми и взрослыми».

Исследования редких наследственных иммунных нарушений также указывают на преобладающую роль врожденного иммунитета в предотвращении респираторных патогенов, таких как грипп.

Ссылка на основную публикацию