Мутация, которая помогает Delta распространяться как лесной пожар

Изменение ключевой аминокислоты может лежать в основе сильной заразности варианта коронавируса.

Пока мир борется с гипер-инфекционным вариантом коронавируса Дельта, ученые стремятся понять биологическую основу его поведения.

Множество исследований выявили изменение аминокислот, присутствующее в Delta, которое может способствовать его быстрому распространению. Эпидемиологические исследования показывают, что Delta по крайней мере на 40% более передаема, чем вариант Alpha, выявленный в Соединенном Королевстве в конце 2020 года.

«Ключевой отличительной чертой Delta является то, что трансмиссивность, похоже, выходит на новый уровень», — говорит Пей-Йонг Ши, вирусолог из Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне. «Мы думали, что Alpha очень плохо распространяется, очень хорошо распространяется. Этот, кажется, даже больше ».

Команда Ши и другие группы сосредоточили внимание на мутации, которая изменяет одну аминокислоту в шиповом белке SARS-CoV-2 — вирусной молекуле, ответственной за распознавание и вторжение в клетки. Изменение, которое называется P681R и превращает остаток пролина в аргинин, попадает в интенсивно изученную область белка-шипа, называемую сайтом расщепления фурином.

Присутствие этой короткой цепочки аминокислот вызвало тревогу, когда SARS-CoV-2 был впервые обнаружен в Китае, потому что он связан с повышенной инфекционностью других вирусов, таких как грипп, но ранее не обнаруживался у сарбековирусов, семейства коронавирусов, к которым принадлежит SARS-CoV-2. «Эта маленькая вставка торчит и ударяет вас по лицу», — говорит Гэри Уиттакер, вирусолог из Корнельского университета в Итаке, штат Нью-Йорк.

Предварительно активированный вирус

Чтобы проникнуть в клетки, белок-спайк SARS-CoV-2 должен быть дважды разрезан белками-хозяевами. В вирусе SARS-CoV-1, вызывающем тяжелый острый респираторный синдром (SARS), оба разреза происходят после того, как вирус закрепился на клетке. Но в случае SARS-CoV-2 наличие сайта расщепления фурином означает, что ферменты хозяина (в том числе фурин) могут сделать первый разрез, когда вновь образованные вирусные частицы выходят из инфицированной клетки. Эти предварительно активированные вирусные частицы могут затем инфицировать клетки более эффективно, чем частицы, требующие двух разрезов, говорит Уиттакер.

Дельта не был первым вариантом SARS-CoV-2, в котором произошла мутация, изменяющая сайт расщепления фурином. Вариант Alpha имеет другое аминокислотное изменение в том же месте, что и Delta. Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффект мутации был особенно сильным в Дельте.

В исследовании, опубликованном 13 августа 1 как препринт , команда Ши обнаружила, что спайковый белок гораздо эффективнее расщепляется в частицах с дельта-вариантом, чем в альфа-частицах, что перекликается с результатами, опубликованными в мае вирусологом Венди Барклай из Имперского колледжа Лондона и ее командой. , который сравнил Delta с более ранним штаммом 2 . Последующие эксперименты обеих групп показали, что изменение P681R в значительной степени способствовало более эффективному срезанию спайков. «Это действительно здорово с точки зрения механизма», — говорит Ши.

Исследователи также начинают соединять точки между P681R и свирепой инфекционностью Delta. Команда Ши обнаружила, что в культивируемых эпителиальных клетках дыхательных путей человека, инфицированных равным количеством вирусных частиц Delta и Alpha, Delta быстро вытеснила вариант Alpha, имитируя эпидемиологические закономерности, которые наблюдались во всем мире. Но преимущество Delta исчезло, когда исследователи устранили замену P681R.

Мутация также может ускорить распространение SARS-CoV-2 от клетки к клетке. Команда под руководством Кей Сато, вирусолога из Токийского университета, обнаружила, что спайковые белки, несущие замену P681R, сливаются с плазматическими мембранами неинфицированных клеток — ключевой шаг в заражении — почти в три раза быстрее, чем спайковые белки без изменения 3. .

«Я думаю, что вирус преуспевает по объему и скорости», — говорит Уиттакер. «Он стал гораздо более эффективным вирусом. Он проходит через людей и клетки намного быстрее ».

Более одной мутации

Хотя появляются доказательства того, что изменение P681R является важной особенностью Delta, исследователи подчеркивают, что это вряд ли единственная мутация, ответственная за быстрое распространение варианта. Дельта несет множество других мутаций в белке шипа, а также в других, менее изученных белках, которые могут быть важны. «Сказать, что это всего лишь изменение 681, очень упрощенно. Я думаю, это сумма всего », — говорит Тереза ​​Айдилло-Гомес, вирусолог из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке.

Ученые считают, что эпидемиологический и генетический контекст мутации также важен для роста Delta. Один из братьев и сестер Дельты, вариант под названием Каппа, который, как и Дельта, был впервые обнаружен в Индии, несет в себе многие из тех же мутаций, включая P681R, но его последствия не были такими разрушительными, как у Дельты. В препринте, опубликованном 17 августа, группа под руководством структурного биолога Бинга Чена из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс, сообщает, что шипованный белок Каппы расщепляется реже и сливается с клеточными мембранами гораздо менее эффективно, чем белок Дельта- 4 . Исследователи говорят, что это открытие вызывает вопросы о роли P681R.

Исследователи из Уганды определили изменение P681R в варианте, который широко распространился по стране в начале 2021 года, но так и не стал популярным, как Delta, хотя он демонстрирует многие из тех же свойств в лабораторных исследованиях на основе клеток. Команда Уиттакера вставила изменение P681R в спайковый белок коронавируса, который циркулировал в Ухане, Китай, в начале пандемии, и не обнаружила увеличения его инфекционности 5 . «Чтобы что-то изменить, нужно несколько мутаций», — добавляет он.

Независимо от своей роли в доминировании Дельты, говорят Уиттакер и другие ученые, мутация подчеркнула важность понимания изменений в сайте расщепления фурином коронавируса. Уиттакер не ожидает, что P681R станет последней мутацией сайта расщепления фурином, вызывающей беспокойство. «Я жду, что будет дальше».

 

1.Liu, Y. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.08.12.456173 (2021).

2.Peacock, T. P. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.28.446163 (2021).

3.Saito, A. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.06.17.448820 (2021).

4.Zhang, J. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.08.17.456689 (2021).

5.Lubinski, B. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.06.30.450632 (2021).

Ссылка на основную публикацию