Медленное продвижение с CAR Т-клеточной терапией солидных опухолей

Медленное продвижение с CAR Т-клеточной терапией солидных опухолей

— Необходимость в целевых антигенах возглавляет список препятствий для безопасных и эффективных Т-клеточных конструкций

, MedPage Сегодня 

Спустя почти 4 года после того, как первые Т-клеточные методы лечения с использованием химерного антигенного рецептора (CAR) получили одобрение FDA, преобразующее воздействие лечения на рефрактерные гематологические злокачественные новообразования еще не проявилось в области солидных опухолей.

Повышенная молекулярная сложность солидных опухолей и отсутствие хороших антигенных мишеней стали серьезным препятствием на пути развития CAR Т-клеток.

«Гематологические раковые опухоли обычно экспрессируют единственный специфический антиген, связанный с опухолью, тогда как солидные опухоли имеют существенную антигенную гетерогенность», — написали редакторы Lancet Oncology в редакционной статье. «Вызывает беспокойство тот факт, что многие антигены, ассоциированные с солидными опухолями, также экспрессируются в здоровых тканях, что повышает риск нежелательных явлений, не соответствующих цели. Технологии генетической модификации могут помочь обойти этот риск, но они не являются надежным решением».

Редакторы назвали несколько других серьезных препятствий на пути развития CAR Т-клеток при солидных опухолях:

  • Отсутствие соответствующих цитокинов в микроокружении опухоли для транспортировки CAR-Т-клеток к опухоли.
  • Как поддерживать работоспособность Т-лимфоцитов с течением времени
  • Отсутствие подходящих схем химиотерапии для облегчения лимфодеплеции и размножения CAR Т-клеток.
  • Преодоление иммуносупрессивных состояний в микросреде опухоли

Небольшие исследования, опубликованные в 2019 году на заседаниях Американского общества клинической онкологии и Американской ассоциации исследований рака, показали ранние перспективы применения CAR Т-клеточной терапии при мезотелиоме, саркоме , а также при раке желудка и поджелудочной железы. Дополнительные доклинические и предварительные клинические исследования, опубликованные в 2020 году и в этом году, добавили понимания того, как терапия CAR Т-клетками может играть роль в солидных опухолях, но ни одно из исследований не дало доказательств надвигающегося трансформирующего эффекта, как видно из гематологических исследований. злокачественные новообразования.

CAR Т-клеточная терапия солидных опухолей потерпела неудачу в начале июня, когда испытание многообещающей стратегии лечения рака простаты было остановлено из-за двух смертей, связанных с лечением. Оба пациента умерли от синдрома нейротоксичности, связанной с эффекторными иммунными клетками (ICANS), после лечения простатоспецифическими мембранными антиген-направленными CAR Т-клетками, которые также были нечувствительны к трансформирующему фактору роста-бета, иммуносупрессивному фактору.

По словам авторов редакционной статьи, ранние испытания терапии показали только один случай (обратимый) синдрома высвобождения цитокинов (CRS). ICANS обычно встречается реже, чем CRS, но сообщается у половины пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших терапию CAR Т-клетками.

«В отличие от CRS, точная основная патофизиология ICANS остается плохо изученной, и хотя острые симптомы CRS и ICANS, как правило, обратимы с помощью поддерживающей терапии, стероидов и иммунодепрессантов, они могут быть связаны со значительной заболеваемостью, при этом некоторым пациентам требуется госпитализация. отделение интенсивной терапии », — отмечают авторы.

Продолжаются исследования другой многообещающей стратегии CAR Т-клеток, которая может устранить два препятствия на пути развития солидных опухолей. Используя технологию CAR Т-клеток, известную как синтетический Notch (synNotch), исследователи Детской больницы Лос-Анджелеса разработали сконструированные Т-клетки, которые могут точно воздействовать на определенные типы рака.

В продолжающихся исследованиях нейробластомы белок synNotch на поверхности Т-клеток распознает антиген GD2, что приводит к активации Т-клеток CAR и распознаванию второго антигена, известного как B7H3. Двухэтапный, или стробирующий, процесс помогает минимизировать токсичность, поскольку здоровые клетки иногда экспрессируют один из антигенов, но редко оба, а нейробластома экспрессирует оба, продолжили авторы.

Повышенная стабильность synNotch CAR Т-клеток по сравнению с обычными конструкциями решает второе препятствие. Повышенная метаболическая стабильность позволяет более длительное нацеливание на опухоль, преодолевая проблемы с приспособленностью CAR Т-клеток.

«Несмотря на множество продолжающихся клинических испытаний, очень немногие сообщили о каких-либо результатах, и все они находятся на ранних стадиях. Следовательно, остается много неизвестного», — пишут авторы редакционной статьи. «Потенциал очевиден, но он будет реализован только через тщательно спланированные испытания, включающие тщательный мониторинг пациентов и строгие правила прекращения лечения в сочетании с подробными доклиническими трансляционными исследованиями».

Главный исследователь исследований, которые привели к одобрению аксикабтагена цилолейцела (Yescarta), сказал, что было проведено множество исследований CAR Т-клеточной терапии солидных опухолей, но за последние несколько лет не было достигнуто большого прогресса в направлении безопасных и эффективных конструкций.

«Существует множество проблем, самая большая из которых — это проблема определения правильных антигенов, на которые нацелены CAR-Т-клетки в солидных опухолях», — сказал MedPage Саттва Нилапу, доктор медицины, из онкологического центра Андерсона Университета Техаса в Хьюстоне. Сегодня . «Я думаю, что эта передовая статья довольно точно указывает на то, что большинство антигенов, которые присутствуют в солидных опухолях, могут присутствовать и в нормальных тканях».

«Нам нужно инвестировать больше ресурсов в определение правильных целей», — добавил он. «Могут быть некоторые белки, которые посттрансляционно модифицируются иным образом в опухолевых клетках по сравнению с нормальными клетками».

Ссылка на основную публикацию