Эруцин

Эруцин, изотиоцианат, является продуктом  ферментативным гидролиза глюкоэруцина, обнаруженного в рукколе.Эруцин был впервые выделен в 1970-х годах из семян Eruca sativa Mill.Глюкоэруцин содержится на высоких уровнях у всех видов рукколы, но также благодаря снижению in vivo изотиоцианата сульфорафана (SF), который структурно представляет его окисленный аналог, характерный для брокколи.Эруцин (хим. имя 4-метилтиобутилизотиоцианат)  формула: C₆H₁₁NS₂

Фармакокинетика и биодоступность эруцина

Биодоступность эруцина(ER) до сих пор не изучена. Тем не менее, эруцин и сульфорафан(SF) структурно связаны: оба имеют алифатическую боковую цепь, которая может поддерживать сходную фармакокинетическую судьбу. SF, как и другие ITC, первоначально подвергается ферментативному конъюгированию in vivo с трипептидом γ-глутамилцистеинглицином (GSH), который катализируется глутатионтрансферазой (GST) [17396224].  В этом исследовании онаружили что ER и SF меркаптуровые кислоты выводятся с мочой с высоким уровнем экскреции через четыре часа после употребления салатов из рукколы (средняя биодоступность ≈ 94%)(16848516).Эти данные подчеркивают одинаковую кинетику in vivo этих структурно связанных ITC, демонстрируя сходную скорость поглощения (ER ka = 2,5 ч -1, SF ka = 2,0 ч -1) и скорость экскреции (эруцин ka = 0,24 ч -1, SF ka = 0,19 ч -1) константы после потребления салата из рукколы. Интересно, что экскреция с мочой ER меркаптуровой кислоты также отмечалась после употребления в пищу овощей семейства крестоцветных, таких как брокколи и красная и белокочанная капуста, которые не содержат глюкоеруцин (<0,01 ммоль / кг).(16848516)После употребления сырой брокколи, не содержащей глюкоэруцина, в образцах мочи были обнаружены как эруцин, так и SF меркаптуровые кислоты через четыре часа с уровнями экскреции 29% и 50% соответственно, где уровень экскреции ER меркаптуровой кислоты выражался в % от дозы глюкорафанина (родительский ITC SF ). Эти открытия впервые показали метаболическое взаимопревращение SF в эруцин у людей. Ранее эта метаболическая реакция была продемонстрирована на крысах, где эруцин является основным метаболическим продуктом SF.(9403174, 17367161)Приблизительно 12% однократной дозы SF после внутрибрюшинного (внутрибрюшинного) введения крысам выводили с мочой (через 24 ч) в виде конъюгатов N-ацетилцистеина (NAC) ER, и 67% однократной дозы ER устранены в виде конъюгатов SF. Эти экспериментальные данные оценили обратимость окислительно-восстановительной биотрансформации атома серы в эруцин и SF, показав, что окисление сульфида в эруцин было более благоприятной метаболической реакцией по сравнению с восстановлением сульфоксида в SF [9403174]. Более того, снижение in vivo SF до ER было продемонстрировано после введение  SF через желудок, подтверждая ранее обнаруженное внутрибрюшинное введение у крыс [17367161].

Несмотря на недостаточное прямое знание метаболизма ER у людей, взаимопревращение ER in vivo в SF и их структурное сходство подтверждают гипотезу о сходной метаболической судьбе. Тиоловые конъюгаты SF (тиол-SF) являются основными продуктами метаболизма, образующимися в организме человека путем меркаптуровой кислоты [8000299]. Конъюгирование SF с тиолами является обратимой реакцией, и высвобождение SF посредством реакций деконъюгации происходит в плазме и тканях в физиологических условиях [11559030] и измеряется после потребления брокколи и был измерен после потребления брокколи [16931178, 16332662]. По этой причине химиопрофилактическая активность как свободного SF, так и тиол-SF ранее была изучена in vitro с использованием различных линий раковых клеток, чтобы подтвердить наблюдение in vivo о том, что SF и его метаболические продукты ингибируют прогрессирование рака человека [16166336]. В настоящее время биологическая активность эруцина была исследована на различных линиях клеток человека, но нет исследований, показывающих подобную биологическую активность in vitro его продуктов метаболизма.

Биоактивность видов рукколы.

Руккола хорошо известна в народной медицине своими терапевтическими свойствами: вяжущее, мочегонное, пищеварительное, смягчающее, тонизирующее, депуративное, слабительное, рубцовое и стимулирующее средство [Google Scholar,Google Scholar,Google Scholar,Google Scholar]. Предполагается, что семена Eruca sativa оказывают положительный антидиабетический эффект в случаях химически индуцированного сахарного диабета у крыс за счет снижения окислительного стресса [11053894]. Eruca s. Было также показано, что экстракты оказывают значительное защитное действие против индуцированной HgCl2 нефротоксичности у крыс [17207565]. В обоих упомянутых исследованиях деятельность семейства Капустные (Brassicaceae).по укреплению здоровья была частично связана с их сильными антиоксидантными свойствами [15796582, 17279769, 15618613]. Недавно были продемонстрированы противоязвенные свойства салатов из рукколы при экспериментально индуцированной желудочной секреции и образование язвы у белых крыс [19399927]. В исследовании, проведенном Лами и его коллегами, есть доказательства сильного антигенотоксического действия Eruca s. в бензо [а] пирене подвергаются клеткам гепатомы человека (HepG2) [19177499]. Недавно были изучены химиопротекторные свойства листьев рукколы на раковых клетках толстой кишки человека [19489541].

Экспериментальные данные в поддержку оздоровительной деятельности  рукколы.

Результаты исследования показывают, что E. sativa является антигипертензивным средством, которое в основном связано с его сосудорасширяющим и частично сердечным эффектом. Высвобождение NO, связанное с мускариновыми рецепторами, и двойное ингибирующее влияние на приток и высвобождение Ca + 2 лежат в основе вазодилатации. Это открытие обеспечивает фармакологическую основу для традиционного использования E. sativa при гипертонии. Присутствие кверцетина и эруцина дополнительно подтверждает это открытие.[29913298]

Химиопрофилактика рака и лечение с помощью эруцина: данные исследований клеток и животных

Эруцин продемонстрировал многообещающие противораковые эффекты в различных исследованиях in vitro и in vivo. Чжан и его коллеги впервые продемонстрировали защитные эффекты эруцина против рака путем индукции ферментов детоксикации в нескольких тканях мыши [ 1549603 ]. Эти данные были впоследствии подтверждены в других тканях крысы и человека и в раковых клетках человека [ 18773935 , 18823965 , 19536870 , 15740016 , 15053522 , 15896333 ]. Также сообщалось о влиянии ER на ингибирование роста, регуляцию клеточного цикла и индукцию апоптоза в системах рака простаты, легких, печени и толстой кишки [ 19328833 , 19177499 , 15896333 , 19584240 ]. Остановка клеточного цикла, апоптоз и деполяризация митохондриального потенциала с помощью ER была показана в клетках лейкоза человека и их вариантах с множественной лекарственной устойчивостью [ 16101152 ]. Кроме того, эруцин можно считать встречающимся в природе ITC, способным избирательно влиять на рост раковых клеток, как показано на клетках лейкемии человека. Fimognari и его коллеги предоставили доказательства того, что эруцин способен оказывать сильное антипролиферативное действие на клетки лейкемии человека, но не на нетрансформированные периферические Т-лимфоциты человека [ 14739660 ]. В ряде исследований было показано, что эруцин обладает сходной биологической активностью с SF [ 15796582 , 18823965 , 19536870 , 15896333 , 16101152], однако SF, по-видимому, ингибирует рост как трансформированных, так и нетрансформированных периферических Т-лимфоцитов человека [ 15033759 ]. Хотя фенилэтилизотиоцианат (PEITC) проявляет селективность в отношении онкогенно трансформированных эпителиальных клеток яичника [ 16959615 ], селективность изотиоцианатов(ITC) представляет собой область большого интереса, которая требует дальнейшего изучения.

В естественных условиях взаимопревращения эруцина к его структурно родственных аналогу SF и их структурному сходству предложило подобную биологической активность. С начала 1960-х годов, когда была обнаружена SF, его биологическая активность и молекулярные мишени широко исследовались in vitro и in vivo [ 17396224]. Растущие массы исследований на клетках и животных внесли свой вклад в комплексный биологический профиль SF, лежащий в основе нескольких способов действия его антиканцерогенной активности, таких как усиление детоксикации канцерогенов человека посредством индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные средства фазы II, снижение активации канцерогена посредством подавление цитохром P450-зависимых монооксигеназ, активация апоптоза в раковых клетках, нарушение в прогрессии клеточного цикла и ингибирование ангиогенеза и метастазирования [ 17396224 ]. В настоящее время литературные данные позволяют предположить, что эруцин может также оказывать свои потенциальные защитные эффекты против рака человека через аналогичные множественные механизмы, которые будут обобщены в следующей таблице.

Химиопрофилактическое действие эруцина и его молекулярных мишеней в анализах in vitro и in vivo.

Нейропротекторные эффекты эруцина в отношении окислительного повреждения, вызванного 6-гидроксидопамином, в клеточной линии дофаминергически подобной нейробластомы.(23109827)

Эруцин потенциальный агент для иммунотерапии рака

Нетоксичные низкие концентрации растительного экстракта и чистого эруцина изменяли экспрессию рецептора интерлейкина (IL) -2, но не влияли на дальнейшую активацию Т-клеток, пролиферацию и высвобождение эффекторных молекул интерферона (IFN) -гамма и IL- 2 Т-лимфоцита. Однако активность NK-клеток значительно снижалась благодаря нетоксичным концентрациям растительного экстракта и чистого эруцина. Эти результаты показывают, что растительный экстракт и чистый эруцин влияют на функцию Т-лимфоцитов человека и снижают активность NK-клеток в сопоставимых концентрациях. [25837274]

Влияние эруцина на физиологический контроль пролиферации клеток

Несколько исследований показали антипролиферативную активность эруцин в различных культивируемых раковых клетках, предоставляя механистические объяснения, которые являются общими для других алифатических ITC, таких, как SF, подчеркивая связь между структурой и биологической активностью аналогов ITC. Индукция остановки клеточного цикла и апоптоза, по-видимому, является важным молекулярным механизмом, объясняющим химиопрофилактику ITC [16101152,18524779,17851821,18639976,17273780,15354323,17571973]. Лучшее понимание того, как эти фитохимические вещества влияют на фундаментальные клеточные процессы, включая клеточный цикл, будет дано в первую очередь благодаря пониманию биологии рака. Нормальный рост и репликация клеток тщательно регулируются несколькими типами генов и факторов, которые контролируют их экспрессию. Белок-супрессор опухолей p53, также известный как «хранитель генома», играет важную роль в контроле пролиферации клеток. В клетках млекопитающих p53 обычно поддерживается на низком уровне, но в ответ на клеточный стресс его накопление в ядре клеток способствует его активации и стабилизации путем молекулярных модификаций. Активный р53 действует как регулятор экспрессии широкого спектра генов, участвующих в апоптозе и задержке роста [10341712] . Следовательно, p53 может ингибировать клеточный цикл путем трансактивации ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK) p21WAF1 / CIP1 (p21).