Селен включен в селенопротеины, которые обладают широким спектром плейотропных эффектов, начиная от антиоксидантных и противовоспалительных эффектов и заканчивая выработкой активного гормона щитовидной железы. За последние 10 лет открытие связанных с заболеванием полиморфизмов в генах селенопротеинов привлекло внимание к значимости селенопротеинов для здоровья. Низкий уровень селена был связан с повышенным риском смертности, плохой иммунной системой и снижением когнитивных функций. Более высокий статус селена или добавок селена оказывает противовирусное действие, имеет важное значение для успешного мужского и женского размножения и снижает риск аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Перспективные исследования в целом показали некоторую пользу от высшегостатус селена в отношении риска рака простаты, легких, колоректального рака и мочевого пузыря, но результаты испытаний были неоднозначными, что, вероятно, подчеркивает тот факт, что добавки принесут пользу только в том случае, если потребление питательных веществ является недостаточным. Добавки людей, которые уже имеют достаточное потребление дополнительного количества селена, могут увеличить риск диабета 2 типа. Важнейшим фактором, который необходимо подчеркнуть в отношении воздействия селена на здоровье, является неразрывная U-образная связь со статусом; в то время как дополнительное потребление селена может принести пользу людям с низким статусом, люди с адекватным или высоким статусом могут пострадать и не должны принимать селен добавки(22381456)

 

 

Селен в каких продуктах содержится в большом количестве?

Селен накапливается в организме человека в наибольшей степени в основном при проглатывании. Продукты растительного и животного происхождения являются основными источниками этого элемента. Растения накапливают селен в форме неорганических соединений, селенатов (IV) или (VI), которые затем превращаются в органические формы, в частности, селенометионин и селеноцистеин. Селеноцистеин доминирует в продуктах животного происхождения. Это форма, в которой селен потребляется людьми, где происходит дальнейшее превращение этого элемента, он связан с аминокислотами и белками [17107704]. Количество селена в рационе разнообразно и зависит от места, в котором росли растения и жили животные [ 18657851 , 23486107]. Он определяется количеством селена в почве в данном районе, типом почвы, агроклиматическими условиями и типом культуры [ 23291099 ] в географическом регионе [ 18657851 ].  Фрукты и овощи характеризуются относительно низким содержанием селена. Это происходит главным образом в белковой фракции, так что растения и овощи, содержащие небольшое количество белка, являются плохим источником селена [Google Scholar]

Было обнаружено, что пища, богатая белком, содержит более высокие уровни селена, тогда как низкие уровни были обнаружены в растениях, содержащих низкое содержание белка. Основными источниками селена в рационе являются продукты, например, крупы, мясо и молочные продукты, рыба, морепродукты, молоко и орехи [ Google Scholar  ]. Богатый источник селена содержится в морской соли, яйцах (только при добавлении в корм дрожжей Se-дрожжей), потрохах, дрожжах (дрожжах, содержащих селен), хлебе, грибах, чесноке, спарже, кольраби (обогащенных этим элементом) [ 23422539,27171069 , Google Scholar  ]

Рекомендуемые рационы питания (RDA) для селена [ 26302929, Google Scholar , Google Scholar ].

Возраст (лет)	Мужчины и женщины, селен (мкг / день)
1-3	15-20
4-13	30-40
14-50	55-70
51+	70-100

Содержание селена в отдельных пищевых продуктах таблица

 

Еда	Содержание селена (мкг / г)
Бразильский орех	0.2-512
Дрожжи	500-4000
Хлеб	0.09-0.20
Рыба	0.06-0.63
Яйца	0.09-0.25
Курица	0,15
Говядина	0.01-0.73
Свинина	0.27-0.35
Брокколи	0.012
Молоко	0,01-0,06
Шоколад	0.04
Печень	0,3-0,4
Говяжья почка	1,45
Источник	30987088

 

Селен в онкологии

Селен является минералом с противораковыми свойствами. Многие исследования, проведенные за последние несколько лет, показали, что селен является мощным защитным питательным веществом для некоторых форм рака. Онкологический центр Аризоны опубликовал информационный бюллетень по селену, в котором перечислены основные функции селена в организме [15496224]. Эти функции следующие:

1. Селен присутствует в активном сайте многих ферментов, включая тиоредоксинредуктазу, которые катализируют реакции окисления-восстановления. Эти реакции могут стимулировать раковые клетки к апоптозу.

2. Селен является компонентом антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы.

3. Селен улучшил способность иммунной системы реагировать на инфекции.

4. Селен вызывает образование естественных клеток-киллеров.

5. Ферменты P450 в печени могут быть вызваны селеном, что приводит к детоксикации некоторых канцерогенных молекул.

6. Селен подавляет простагландины, которые вызывают воспаление.

7. Селен повышает мужскую фертильность за счет увеличения подвижности сперматозоидов.

8. Селен может снизить скорость роста опухоли.

Селенопротеин капсулы сперматозоидов локализуется в средней части сперматозоидов, где он стабилизирует целостность жгутиков сперматозоидов. Се потребление влияет на тканевые концентрации селенопротеина W, который необходим для метаболизма мышц.

Молекулярная биология недавно внесла значительный вклад в признание селена (Se) 2 и Se-зависимых ферментов в качестве модуляторов функции мозга. Повышенный окислительный стресс был предложен в качестве патомеханизма при нейродегенеративных заболеваниях, включая, среди прочего, болезнь Паркинсона, инсульт и эпилепсию. Глутатионпероксидазы (GPx), тиоредоксинредуктазы и одна метионинсульфоксидредуктаза являются селен-зависимыми ферментами, участвующими в антиоксидантной защите и внутриклеточной редокс-регуляции и модуляции. Истощение селена у животных связано со снижением активности Se-зависимых ферментов и приводит к усилению потери клеток в моделях нейродегенеративных заболеваний. Генетическая инактивация клеточных GPx повышает чувствительность к нейротоксинам и ишемии головного мозга. Наоборот, повышенная активность GPx в результате увеличения предложения Se или избыточной экспрессии улучшает исход в тех же моделях заболевания. Генетическая инактивация селенопротеина Р приводит к заметному снижению содержания селена в мозге, чего не было достигнуто при истощении Se с пищей, а также к расстройству движения и спонтанным приступам. (15210302) . Хотя точные механизмы неясны, вполне вероятно, что окислительно-восстановительная модуляция сигнальных путей через изменения тонуса клеточного окислителя в сочетании с изменениями окислительно-восстановительного статуса белковых тиолов, селен может влиять на пре-метастатическую нишу, созданную опосредованным тромбоцитами отложением фибрина на опухолевых клетках. (26151571 ; 25452145; 24202395 ).

Селен  в имунотерапии

LSC чувствительны к внутренним и внешним факторам, которые включают компоненты, вырабатываемые иммунными клетками в костном мозге или в других микроокружениях ткани (26255027 ; 21220598 ; 24405087) , Как показано в разделе 1, внешний путь контроля LSC включает моноциты и макрофаги, которые можно перепрограммировать селеном, чтобы способствовать переключению эйкозаноидного класса на биоактивные CyPG, которые наделены антипролиферативной активностью (28115365 ; 24872387 ; 21669866). Использование кондиционированной среды из макрофагов, происходящих из костного мозга (BMDM), исследования показали, что экспрессия селенопротеома имеет решающее значение для переключения класса эйкозаноидов с образованием CyPG (24872387; 17439952).

Селен и стволовые клетки рака.

 

Значение селена в метаболизме стволовых клеток рака. CSCs, как правило, демонстрируют гликолитический метаболический фенотип, избирательно связанный с циклом TCA и OXPHOS, чтобы генерировать энергетические и клеточные компоненты (аминокислоты и липиды) для поддержки их стебля. Метаболически активные CSCs генерируют АФК, что компенсируется выработкой антиоксидантов, в том числе GSH, NADPH, полученных из пентозофосфатного пути. Селенопротеины благодаря своим окислительно-восстановительным функциям привратника могут эффективно модулировать окислительно-восстановительный гомеостаз. Селеновая обработка CSCs активирует киназу ATM, которая, в свою очередь, активирует p53, что приводит к метаболическому перепрограммированию. p53 направляет пути через TIGAR-опосредованный гликолитический арест, Sco2-опосредованную потенциацию OXPHOS и Gls2-опосредованную регуляцию метаболизма глютамина, чтобы в конечном итоге усилить выработку ROS для активации путей апоптоза.2 в качестве адаптивного ответа для защиты от ROS, который опосредуется через PPARγ, который транскрипционно репрессирует STAT5a, чтобы эффективно ингибировать нижестоящие гены-мишени, HIF2α и CITED2, известные для поддержания покоя CSC, как в CML LSC.Селен-зависимое воздействие на раковые стволовые клетки при лейкозе(29054417)

 

Селенопротеины в онкогенезе и прогрессировании рака

 

 

Общей особенностью соединений селена, ингибирующих рост опухолевых клеток, является их выраженная и уникальная окислительно-восстановительная активность как самим соединением, так и метаболитами, где некоторые соединения селена, примером которых является Se-метилселеноцистеин, следует рассматривать как пролекарства. Это окислительно-восстановительное свойство имеет важное значение для противоопухолевых эффектов селена и применения соединений селена в терапии рака. Природными соединениями селена, обладающими этими свойствами, являются селенит, селеноцистеин, другие селенолаты (RSe¯) и метаболит метилселенола (CH _3).Se¯) из Se-метилселеноцистеина и селенометионина(25984742)

После проглатывания селен может присутствовать в виде низкомолекулярных селеносоединений или путем включения в белки в виде модифицированных аминокислот. Одной из таких модификаций аминокислот является селенометионин (SeMet), который является основной химической формой пищевого селена (25974694). При попадании в организм селенометионин попадает в пул метионина в организме и включается случайным образом в белки вместо метионина пропорционально его концентрации относительно метионина. Тем не менее, SeMet может также подвергаться метаболизму в печени (и других тканях) с образованием модифицированного селеном цистеина, селеноцистеина (Sec), который разрушается селеноцистеинлиазой с образованием селенида. Затем селенид метаболизируется селенофосфатсинтетазой с образованием сенофосфата, селен которого вводится в серин с помощью селеноцистеинсинтазы с получением сеноцистеина, присоединенного к специализированной тРНК. Селеноцистил-тРНК затем служит для вставки селеноцистеина в зарождающийся белок в UGA. В совокупности селеноцистеинсодержащие белки называются селенопротеинами (SePs), и, как полагают, являются основными функциональными факторами влияния селена на гомеостаз и заболевание человека. На сегодняшний день в геноме человека было идентифицировано 25 SeP, а в мышах — 24, включая белки семейства глутатионпероксидазы (GPx), идотриониндеодиназы (DIO) и тиоредоксинредуктазы (TrxR) (27645994).

 

Селенопротеины хорошо известны своими антиоксидантными функциями, так как многие катализируют реакции окисления-восстановления, используя  селеноцистеин в качестве активного центра.  Селеноцистеин делает их особенно эффективными ферментами; Секеноленовая группа является более полно ионизованной, чем тиол цистеина (Cys) при физиологическом pH, и имеет более низкий pKa (~ 5,2) и потенциал восстановления, чем Cys (10863556). В целом, они делают  селеноцистеин более реакционноспособным, чем остаток Cys, который содержит активный сайт многих неселенопротеиновых ферментов (8811175). Таким образом, не удивительно, что вклад селена и  селенпроьеинов в здоровье человека чаще всего объясняется их антиоксидантными функциями.

Селеноцистин

 

Селеноцистин (CysSeSeCys) — одно из ключевых окислительно-восстановительных соединений селена с двойными функциональными группами, действующее как антиоксидант и прооксидант. Само исходное соединение не проявляет никакой окислительно-восстановительной активности, если только не восстанавливается низкомолекулярными тиолами и дисульфидредуктазами до селеноцистеина (Sec), который обладает высокой окислительно-восстановительной активностью. Таким образом, селеноцистин существенно не отличается от снижения уровня селеноцистамина.

Бразильский орех

 

Биологическая активность селена из бразильского ореха для профилактики рака и поддержания селенофермента.

 

Бразильский орех (Bertholletia excelsa) является одним из немногих потребляемых продуктов с исключительно высоким содержанием селена. Средние концентрации селена двух партий бразильского ореха, использованные в настоящем исследовании, были определены как 16 и 30 мкг / г. Напротив, большинство обычных продуктов содержат гораздо меньше селена, от 0,01 до 1 мкг / г. В предыдущих исследованиях по химиопрофилактике рака селена неизменно использовалось чистое соединение, в то время как мало информации об эффективности селена, доставляемого естественным путем в форме пищи. В этой статье сообщается о результатах двух экспериментов по профилактике рака молочной железы на крысиной модели диметилбенз [а] антрацена при непрерывном питании богатым селеном бразильским орехом(обработанный до гладкой текстуры ореховый материал для смешивания в рационе). Дозозависимый ингибирующий ответ наблюдался при концентрациях селена в рационе 1-3 мкг / г. Интересно отметить, что бразильский орех оказался таким же мощным, как селенит натрия, если не больше, при аналогичных уровнях потребления селена в рационе. Молочная рак защита железа и плазма. Величина накопления селена в тканях была пропорциональна количеству бразильского ореха, добавленного в рацион. Биологическую активность селена у бразильских орехов также оценивали по содержанию двух селеноферментов, глутатионпероксидазы и 5′-дейодиназы I типа, у крыс с дефицитом селена. Дополнение с бразильским орехов качестве единственного источника селена образуется эффективный градиент восстановления фермента при 0,05-0,2 мкг / г пищевого селена. Параллельное сравнение с селенитом натрия показало, что селен бразильского ореха и селен селена были одинаково биологически активны. Хотя на данный момент можно только сделать вывод, что вышеуказанные биологические эффекты, вероятно, связаны с высоким содержанием селена бразильского ореха, имеются убедительные доказательства того, что исследуемые модели реагируют на селен, а не на другие компоненты из бразильского ореха (8072875).

Помимо селена, в бразильских орехах присутствует соответствующее содержание других микроэлементов, таких как магний, медь и цинк. Питательная композиция орехов, также характеризующаяся адекватным профилем жирных кислот и высоким содержанием белка и биологически активных соединений, имеет много преимуществ для здоровья(28888463)

Можно ли поддерживать уровни Se в плазме у пациентов находящихся на гемодиализе, которые принимали программу приема добавок в течение 3 месяцев с 1 бразильским орехом в день, через 12 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Уровни Se Plasma (17,3 ± 19,9 мкг / л) были ниже нормального диапазона (от 60 до 120 мкг / л) до добавления орехов , а через 3 месяца приема уровни увеличились до 106,8 ± 50,3 мкг / л (P <. 0001). Через двенадцать месяцев после введения уровни Se в плазме снизились до 31,9 ± 14,8 мкг / л (P <0,0001). (22217537)

Дополнение с бразильскими орехами и экстрактом зеленого чая регулирует целевые 
биомаркеры, связанные с риском колоректального рака у людей.(27923410)

Дифференцированный рак щитовидной железы и селеновые добавки для защиты слюнных желез от 131 I лечения: назначение препаратов с органическими формами Se должно быть предпочтительным по сравнению с добавками с неорганическими формами Se среди пациентов с DTC для защиты их слюнных желез от лечения ¹³¹ I, и бразильские орехи могут быть другим выбором.(29550852)

 

 

Селен в лечении рака.

 

Применяемая доза и химический вид селена являются важными аспектами в контексте развития опухоли и опухолевого роста. Несомненно, селен в низких дозах, включенный в ферменты и белки, действует как антиоксидант как для нормальных, так и для раковых клеток. Что касается последнего, оптимальная антиоксидантная активность селена дает преимущества выживания этим генетически поврежденным клеткам на стадиях прогрессии и развития онкогенеза. Тем не менее, селен как антиоксидант защищает от повреждения ДНК, которое накапливается во время фазы развития опухоли в аналогичном режиме дозирования. Усиление защитного эффекта на основе антиоксидантов и улучшение иммунных функций селеном являются критическими аспектами для минимизации повреждения ДНК и устранения поврежденных клеток с помощью иммунологического надзора. Следовательно, химиопрофилактическое действие селена как отдельного агента можно прогнозировать только в физиологически значимых дозах, чтобы избежать повреждения ДНК, связанного с канцерогенезом. Таким образом, именно контекст определяет биологические эффекты уровня селена в рационе питания на разных стадиях развития опухоли.

Химиотерапевтическое применение селена только при раке требует более высоких доз окислительно-активных соединений селена. В многочисленных исследованиях сообщалось о ингибировании роста и противоопухолевых эффектах селена как in vitro, так и на животных моделях. До понимания прооокислительной активности селенита и диселенидов Гридер и Милнер были гораздо более успешными в лечении асцитных опухолей Эрлиха у мышей с более поздними соединениями селена, чем с селенометионином в зависимости от дозы [7406957]. Тем не менее, очень мало сообщений о применении высоких доз селена для лечения рака у людей. В первой половине 20-го века коллоидный селен был успешно использован для лечения рака [ 20769655]. Оценка эффективности лечения трудно интерпретировать из этих исследований, поскольку стандартные критерии RECIST не были доступны, а рентгенологические методы были очень примитивными. В ряде случаев в 1956 г. сообщалось о благоприятных эффектах селеноцистина при лечении лейкемии [ 13276482]. В двух недавних исследованиях умеренные дозы селенита 0,2 мг / кг / день в течение 7 и 30 дней соответственно вводились вместе со стандартной цитостатической терапией с основной целью уменьшения побочных эффектов у пациентов с неходжкинской лимфомой. Результат был обнадеживающим, так как введение селенита привело к лучшему ответу на терапию, апоптозу в клетках лимфомы и снижению уровня Bcl-2 [ 18953506, 17916949]. Несмотря на эти многообещающие доклады, вместо лечения селеном основное внимание уделялось возможному профилактическому воздействию селена в области исследований селена. Однако из-за неспособности исследования SELECT [ 19066370] предотвратить рак предстательной железы, основанного на применении селенометионина и витамина Е, возникла путаница в отношении роли и эффектов селена в профилактике рака. В нескольких исследованиях сообщается о благоприятных эффектах за счет снижения побочных эффектов комбинации низких доз селена с цитостатическими препаратами и радиотерапией [ 9197929, 15099940 ].

Снижение риска развития рака за счет потребления растений, обогащенных селеном: обогащение брокколи селеном повышает антиканцерогенные свойства брокколи.(12804017)

Селен, селенопротеины и вирусная инфекция

Во время вирусных инфекций существует множество способов повлиять на метаболизм хозяина, что приводит к нарушению регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза. Вирусные патогены вызывают окислительный стресс посредством увеличения выработки АФК и изменения систем утилизации клеточных АФК. Как часть антиоксидантной защиты, селенопротеины, такие как GPX, TXNRD и те, которые находятся в ER, играют важную роль в контроле окислительного стресса. Дефицит селена создает ослабление защиты от инфекционных заболеваний за счет снижения экспрессии селенопротеинов. Тем не менее, состояние питания хозяина может также привести к мутациям вирусного генома от доброкачественного или слабо патогенного вируса до вирулентного вируса с высокой степенью вирулентности при окислительном стрессе, который может в дальнейшем распространяться среди хозяев при достаточном потреблении селена. (31487871)

В настоящее время признано, что состояние питания хозяина играет ведущую роль в защите от инфекционных заболеваний [ 15589379 , 12726914 , 11387264 , 11115793, 10837315]. Многие исследования показывают, что люди или животные с недостаточным питанием в большей степени подвержены различным инфекциям. В течение долгого времени исследователи полагали, что это было только результатом ослабленного иммунного ответа хозяина из-за дефицита определенного элемента питания. Однако, как описано ниже, механизм является более сложным в том смысле, что дефицит питательных веществ влияет не только на иммунный ответ хозяина, но и на сам вирусный патоген. Таким образом, дефицит пищевого селена, который вызывает окислительный стресс у хозяина, может изменить вирусный геном, так что обычно доброкачественный или умеренно патогенный вирус становится высоко вирулентным у дефицитного хозяина при окислительном стрессе. Об этом явлении сообщалось в моделях на животных для вирусов гриппа и вируса Коксаки [ 11387264 , 8083665, 7585090 ], но молекулярный механизм остается неясным. Как только происходят вирусные мутации, даже хозяева с нормальной диетой будут чувствительны к новому патогенному штамму. Связь между уровнями селена и вирусной инфекцией была отмечена для многих вирусных групп.(31487871)

Острая и хроническая токсичность селена

смертельная оральная доза селенита натрия для лошадей составляет 3300 мкг или 3,3 мг / кг на массу тела.(25984742)

Соединения селена токсичны в зависимости от их химической формы, дозы и времени биологического воздействия. При содержании селена в рационе и при TUL 400 мкг / сут, диетический селен или дополнительный селен не токсичны для человека. В 1989 году Seko et al.(Google Scholar) были первыми, кто предположил, что каталитическая активность селенита была обнаружена ранее Фейгалом и Вестом [ Google Scholar], Ценом и Таппелем, [ 13598767] Рэдом и Шраузером [4424135], а позднее подтверждена Спаллхольцем и Уиттамом [ Google Scholar ], вероятно, был токсичным, поскольку он окислял тиолы и генерировал супероксид из GSH, как показано  выше Seko и Imura [ 9315327 ].

Пища является основным источником потребления селена для млекопитающих, но только пять молекул (селеноцистеин, селенометионин, селенонин, селенит и селенат) составляют биодоступный селен в рационе питания [ 45Google Scholar , Google Scholar]. Рекомендуемая суточная доза селена у взрослых составляет от 50 до 70 мкг в день. Повторное ежедневное потребление выше 400 мкг приводит к селенозу и в конечном итоге к смерти. Однако в некоторых регионах Китая постоянное потребление ~ 1000 мкг Se / день не связано с неблагоприятными воздействиями, кроме ломких волос и ногтей из-за разрушения кератином. Важно отметить, что концентрация селена, измеряемая в почве и воде, определяет его уровни в живых организмах и сельскохозяйственных культурах, растущих на этих территориях, и, в частности, в компонентах пищевой цепи человека, включая микроорганизмы, растения, злаки, овощи, фрукты, сельскохозяйственных животных и т. Д. Важность селена как микроэлемента в здоровье человека была подтверждена в бедном селеном районе Китая Кешан, который затем дал название болезни, как описано  в [17408198]. Поразительно, но болезнь Кешана была полностью ликвидирована с помощью добавок селена [45]. Другие регионы мира особенно лишены селена (<0,1 мг · кг ^-1 ) и расположены в Китае, Новой Зеландии, Финляндии, на юго-востоке США и в Великобритании [ Google Scholar  ].