Химиопрофилактические эффекты при раке полости рта и основных механизмах

Рак полости рта — это наиболее распространенный вид рака, связанный с раком головы и шеи, который занимает 6-е место в мире по частоте. Существует несколько типов рака полости рта, включая плоскоклеточный рак полости рта (OSCC), бородавчатую карциному (VC), доброкачественную опухоль полости рта (десна / язык) и малую карциному слюнной железы. Из них OSCC вызывает от 90% до 92% всех типов рака полости рта, за которыми следуют VC и другие. Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость раком полости рта выше у мужчин, чем у женщин, особенно в развивающихся странах. Более того, жители Юго-Восточной Азии и Центральной Африки очень склонны к раку полости рта из-за повышенного потребления жевательного ореха бетеля, курения и употребления алкоголя [ 22 , 23]. Многие исследователи пришли к выводу, что прополис и его активные компоненты могут значительно ингибировать пролиферацию клеток рака полости рта, что было доказано с использованием различных клеточных линий, таких как клетки SCC15 / 25, CAL27, KB [ 11 , 18 , 24 ].

Лечение прополисом, обогащенным CAPE, показало сильную химиотерапевтическую активность, подавляя воспалительный каскад (подавляя экспрессию COX-2) и значительно изменяя иммунологический ответ (иммуномодулирующую активность), а затем подавляло синтез простагландина 2 в клетках KB эпидермальной карциномы ротовой полости человека [ 11 ]. Антипролиферативная и цитотоксическая активность наблюдалась в различных линиях клеток рака полости рта после введения различных типов прополиса и его активных компонентов [ 24 , 25 ]. Кроме того, сообщается, что прополис и его компоненты модулируют регуляторы клеточного цикла, такие как циклин D, циклин-зависимые киназы (Cdk) -2/4/6 и ингибиторы циклин-зависимых киназ, тем самым останавливая прогрессирование цикла раковых клеток (G2 / M фаза) [18 ]. Также прополис может модулировать экспрессию различных TSG (p53 и Rb), а также подавлять онкогены (MIFT и K-Ras) [ 18 , 26 ]. Прополис также проявляет сильные антиметастатические и антиангиогенезные свойства, о чем свидетельствует подавление активности MMPs-2/9. Это было связано с подавлением таких факторов роста, как EGF, фактор роста сосудистого происхождения посредством изменения Jun N-терминальной киназы, ERK1 / 2, NF-κB и передачи сигналов Akt [ 21 , 26 ]. Прополис может заметно запускать апоптоз за счет изменения экспрессии про- и антиапоптотических белков, а также модуляции киназы C и ингибирования сигнальных путей тирозинкиназы [ 24 , 27]. Более того, исследование, проведенное Куо и его коллегами [ 26 ], показало, что введение CAPE было бы лучшей адъювантной терапией у пациентов с OSCC, поскольку оно ингибирует пролиферацию и инвазию / метастазирование клеток рака полости рта человека TW2.6 посредством подавления NF-κB и Akt сигнальные пути. В 2018 году Celińska-Janowicz et al. [ 28 ] сообщили, что полифенолы, присутствующие в прополисе (хрицин, кумаровая кислота, кофейная кислота и феруловая кислота), могут запускать PRODH / POX (деградация пролина / пролиноксидаза) зависимый апоптоз, модулируя оборот пролина (утилизацию и деградацию) и, таким образом, влияя на биосинтез коллагена в клетках плоскоклеточной карциномы языка человека CAL-27.

Прополис  и химиопрофилактические эффекты на рак желудочно-кишечного тракта и лежащие в его основе механизмы

Рак желудочно-кишечного тракта — это группа злокачественных новообразований, поражающих различные органы пищеварительной системы. К ним относятся рак пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, кишечника (колоректальный, двенадцатиперстный) и анального канала. Поскольку он сочетает в себе многие типы рака, рак ЖКТ является наиболее распространенной формой рака, поражающей оба пола во всем мире. Распространенность рака желудочно-кишечного тракта, особенно рака прямой кишки, высока как в развивающихся, так и в развитых странах [ 29 , 30 ]. Более того, на рак желудочно-кишечного тракта приходится от 10% до 15% общей смертности от рака в мире, что значительно выше, чем от других видов рака [ 31 , 32]. Сообщается, что прополис и его активные компоненты ослабляют пролиферацию и миграцию (инвазию) различных клеточных линий ЖКТ, включая HCT-15/116, HT-29, CT 26, SW-480/620, WiDr, CaCo2, AGS, KYSE-30, и клеточные линии NCI-N87, а также в моделях на животных [ 33 , 34 ].

Прополис проявляет антипролиферативную и цитотоксическую активность (VEGF) как на животных моделях, так и на моделях клеточных линий [ 35 , 36 ]. Прополис и его активные ингредиенты могут запускать как внутренний, так и внешний апоптоз, модулируя miRNA, а также через TRAIL-зависимый механизм [ 34 , 37 ]. Более того, различные типы прополиса и его активных ингредиентов, таких как генистеин, хризин и CAPE, активируют различные гены-супрессоры опухоли, такие как p53, а также регулируют клеточный цикл, модулируя экспрессию мРНК p21, что приводит к индукции остановки клеточного цикла в G2 / M и G0. Фаза / G1 в клетках рака толстой кишки человека [ 38 , 39]. Бразильский прополис оказывает антиоксидантное (улавливание свободных радикалов), иммуномодулирующее (активация макрофагов и Т-лимфоцитов) и противовоспалительное действие в модели рака желудка за счет подавления Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4), киназы гликогенсинтазы 3 бета и Сигнальные пути NF-κB [ 40 ]. Прополис вызывает гибель клеток рака толстой кишки за счет увеличения конденсации ДНК, что приводит к снижению скорости пролиферации и индукции апоптоза [ 41 , 42 ]. Прополис проявляет сильную химиопротекторную активность, модулируя гликолитический метаболизм различных раковых клеток, снижая доступность глюкозы, что приводит к снижению пролиферации клеток [ 10]. Кроме того, прополис и CAPE могут напрямую ингибировать продукцию VEGF и, таким образом, проявлять антиангиогенез, а также ингибировать продукцию MMP и, таким образом, подавлять метастазирование [ 43 ]. Исследования показали, что прополис и его основные ингредиенты могут вызывать дисфункцию митохондрий за счет увеличения продукции активных форм кислорода (АФК) и, таким образом, подавлять пролиферацию и усиливать апоптоз [ 44 , 45 ].

Скиба и др. [ 46 ] пришли к выводу, что лечение этанольным экстрактом прополиса (из Польши) может эффективно подавлять индуцированный Helicobacter pylori рак желудка путем подавления экспрессии интерлейкина (IL) -8 в клеточной линии AGS аденокарциномы желудка. Недавно исследование, проведенное Jafari-Ghahfarokhi и его коллегами [ 47 ], показало, что лечение CAPE может эффективно подавлять экспрессию мРНК гена PLD1, ответственного за продукцию фосфолипазы D, участвующей в росте клеток AGS. Основываясь на этих результатах, авторы рекомендовали использовать прополис (CAPE) в качестве адъювантной химиотерапии при раке желудка. Frión-Herrera et al. [ 48] показали, что кубинский прополис и его активный компонент (неморозон) могут значительно подавлять миграцию клеток (метастазирование и инвазию) за счет модуляции экспрессии E-кадгерина, виментина и β-катенина в линиях колоректальных клеток HT-29 и LoVo. Даже исследования, проведенные на животных (крысах), показали, что лечение прополисом и его активными компонентами может эффективно подавлять пролиферацию опухолевых клеток или рост опухоли, а также запускать апоптоз [ 35 , 49 , 50 ].

Прополис  и химиопрофилактические эффекты на кожный рак или рак кожи или меланому и лежащие в основе механизмы

Кожный или кожный рак — один из наиболее частых видов рака, особенно у европейцев. Рак кожи подразделяется на два типа: злокачественная меланома и доброкачественная меланома, оба из которых возникают в результате хронического воздействия чрезмерного ультрафиолетового излучения. Меланома, для которой характерно повышенное / избыточное производство меланина в меланоцитах, является одной из опасных форм рака кожи. Заболеваемость этой болезнью в последнее время значительно возросла, особенно из-за изменений климата, профессионального воздействия УФ-излучения и изменения образа жизни [ 51 , 52 ]. Отчет Всемирной организации здравоохранения показывает, что у 0,1 миллиона человек ежегодно диагностируется меланома, и уровень смертности также растет [ 53]. Как и в других разделах, многие исследования подтвердили, что прополис и его активные фитокомпоненты обладают мощной химиопротекторной функцией против рака кожи или меланомы в различных клеточных линиях и на моделях животных [ 54 , 55 ].

Большое количество экспериментов показало, что прополис и его активные соединения могут проявлять антипролиферативную, цитотоксическую, антиангиогенную и иммуномодулирующую активность в различных клеточных линиях рака кожи или меланомы [ 41 , 56 , 57 ]. Прополис может ингибировать ММП и запускать апоптоз, остановку клеточного цикла и аутофагию, воздействуя на воспалительный сигнальный путь NLRP1 [ 54 , 58 ]. Озтюрк и др. [ 55 ] указали, что введение прополиса может подавлять выработку провоспалительных цитокинов, а также увеличивать выработку противовоспалительных цитокинов (IL-10) в клеточной линии меланомы. Zhang et al. [ 59], продемонстрировали, что прополис и его активные компоненты (галагин) инициируют апоптоз и вызывают потерю потенциала митохондриальной мембраны за счет активации митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) и p62, а также подавляют активность тирозиназы (антимеланогенез) путем модуляции микрофтальмии. -ассоциированный фактор транскрипции в клетках меланомы B16F10. Более того, хризин (активный ингредиент прополиса) эффективно стимулирует апоптоз (активацию Bax) за счет активации p38 MAPK и подавления сигнального пути ERK1 / 2 в клеточных линиях меланомы A375 и B16-F1 [ 60 ]. Немногочисленные исследования на животных также подтвердили химиотерапевтические свойства прополиса против различных видов рака кожи, подавляя пролиферацию опухолей, а также вызывая апоптоз и аутофагию [ 36 , 61].

Прополис, наряду с другими продуктами пчеловодства, широко используется в качестве наружного лечения ран и ожогов. Считается, что прополис обладает антимикробным, антисептическим, противовоспалительным, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием [90]. Эти свойства, вероятно, усиливают пролиферацию клеток кожи и активируют ремоделирование кожной ткани. Процесс заживления ран — это естественная реакция организма, включающая последовательность нескольких биохимических факторов и множественных клеточных реакций, которые можно разделить на четыре стадии, а именно, гемостаз (свертывание крови), воспаление, разрастание новой ткани кожи и ремоделирование зрелой ткани. ткани [91]

Прополис  и химиопрофилактика рака груди и основных механизмов

Рак груди — одна из распространенных форм злокачественных новообразований у женщин, от которой ежегодно умирают почти полмиллиона человек. Кроме того, в последнее время увеличивается вероятность развития рака груди [ 62 , 63 ]. Статистические и эпидемиологические исследования показали, что распространенность рака груди среди азиатских и африканских женщин значительно ниже, чем у латиноамериканских женщин. Кроме того, заболеваемость раком груди также увеличивалась у женщин в постменопаузе, чем у молодых женщин, из-за гормонального воздействия [ 64 , 65]. Различные линии клеток рака молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231, BT-474 и T47D-рецептор эстрогена) используются для изучения химиопротекторной активности прополиса и его активных компонентов. Результаты убедительны, поскольку как неочищенный экстракт прополиса, так и его активные фитокомпоненты продемонстрировали сильную химиопротекторную или противораковую активность в различных клеточных линиях [ 66 , 67 ].

Сообщается, что этанольный экстракт прополиса и его активные компоненты (CAPE) проявляют антиоксидантную, цитотоксическую, проапоптотическую, аутофагическую и противовоспалительную активность в стимулированных липополисахаридом клетках рака молочной железы MDA-MB-231 путем подавления пути передачи сигналов TLR-4 [ 68 — 70 ]. Frión-Herrera и его коллеги [ 71 ] продемонстрировали, что лечение клеток рака молочной железы прополисом и его активным ингредиентом (карданолом) запускает апоптоз (цитотоксичность) за счет модуляции сигнальных путей PI3K / Akt, p38 MAPK и ERK1 / 2, а также за счет усиления Генерация АФК и последующая потеря митохондриального потенциала. Прополис обладает сильным антипролиферативным действием и вызывает остановку клеточного цикла (фазы G0 / G1 и G2 / M) за счет усиления экспрессии p21 и p27 [ 72]. В последнее время Misir et al. [ 73 ] продемонстрировали, что турецкий прополис заметно изменяет экспрессию miRNA гена-супрессора опухоли (miR 34, 15a и 16-5p), а также miR 21 и гена рака груди (BRCA 1/2) при раке груди человека MCF-7. клетки. Многие исследования показали, что прополис и его компоненты могут проявлять иммуномодулирующие (активация макрофагов и природных киллеров), антиангиогенные (ингибировать VEGF) и антиметастатические свойства на модели линии клеток рака молочной железы [ 10 ]. Юнг и др. [ 74] показали, что прополис и CAPE могут эффективно модулировать рецептор эстрогена в линиях клеток рака молочной железы MCF 7 и MDA 231. CAPE может потенциально ингибировать инвазию / метастазирование и подвижность клеток в клетках рака груди человека за счет блокирования потенциалзависимых натриевых каналов [ 75 ]. Более того, клиническое исследование подтвердило, что прополис может эффективно предотвращать мукозит полости рта у пациентов с раком груди, получавших доксорубицин и циклофосфамид (химиотерапия). Вышеупомянутое исследование показывает, что прополис также может подавлять побочные эффекты, вызванные химиотерапией, и, таким образом, обладает паллиативным свойством [ 76 ].

Химиопрофилактика рака простаты и основных механизмов

Рак простаты занимает пятое место по распространенности в мире (второе место среди мужчин), и уровень его распространенности в последнее время значительно увеличивается, особенно в западных странах. Рак простаты является второй по значимости причиной смерти от рака из-за высокого уровня метастазирования, на который приходится 4% всех показателей смертности от рака в мире. Это андроген-зависимая опухоль, но очень медленно прогрессирует без каких-либо заметных симптомов [ 16 , 77 ]. Заболеваемость раком простаты выше у европейцев, чем у азиатов, но уровень смертности среди чернокожих выше, чем среди белого населения [ 78]. Кроме того, клетки рака простаты обладают высокой устойчивостью к апоптозу и аутофагии. Следовательно, лечить раковые клетки простаты довольно сложно, и поэтому следует разработать новую терапевтическую стратегию, уделяя больше внимания противовоспалительным и антиоксидантным препаратам. Существующие данные свидетельствуют о том, что прополис и его активные компоненты могут сильно подавлять пролиферацию и миграцию, а также усиливать апоптоз в различных клеточных линиях рака простаты, таких как LNCaP, PC-3, PANC-1 и DU-145 [ 77 , 79 ].

Прополис и его компоненты проявляют сильную антипролиферативную активность за счет подавления ядерного антигена пролиферирующих клеток и молекулы адгезии 1 сосудистых клеток в раковых клетках предстательной железы человека PC-3 [ 80 ]. Кроме того, добавка прополиса может значительно остановить клеточный цикл в клетках рака простаты за счет модуляции экспрессии циклина A, B и D1, а также Cdk, а также p21 [ 79 , 81 ]. Более того, прополис может вызывать апоптоз за счет снижения клеточных уровней белков-ингибиторов апоптоза, включая клеточный белок-ингибитор апоптоза 1/2 (cIAP-1/2) [ 81 , 82 ]. Между тем, Szliszka et al. [ 83] сообщил, что лечение прополисом (апигенин, галангин, CAPE и кемпферин) значительно улучшило TRAIL (рецептор смерти) апоптоз в клетках рака простаты. Было доказано, что прополис и его производные (хризин и CAPE) усиливают апоптоз андрогеннезависимых клеток рака простаты (PC-3) за счет увеличения продукции ROS, а также подавляют их пролиферацию путем подавления передачи сигналов ERK1 / 2 и PI3K / Akt [ 84 , 85 ].

Озтюрк и его коллеги [ 55 ] сообщили, что прополис и его активные ингредиенты могут подавлять продукцию ROS из-за антиоксидантной и противовоспалительной активности, связанной с подавлением передачи сигналов COX-2 / LOX и NF-κB. Более того, это исследование продемонстрировало, что прополис, обладающий ингибирующей активностью 5-α редуктазы, эффективно ингибирует пролиферацию клеток рака простаты. Сообщалось, что прополис и его компоненты (генистеин) усиливают экспрессию TSG, таких как p53 и p16, а также деметилирование генов p16 и MGMT в различных клеточных линиях рака простаты [ 86 ]. Сообщалось, что CAPE ингибирует инвазию и метастазирование клеток рака предстательной железы за счет активации неканонического пути передачи сигналов Wnt [ 87]. CAPE может синергетически действовать с доцетакселом и паклитакселом (стандартные химиотерапевтические препараты) и значительно снижать пролиферацию клеток, вызывая остановку клеточного цикла и впоследствии инициируя апоптоз в клетках рака предстательной железы PC-3 [ 86 ].