Содержание
- Хонокиол и его противоопухолевые производные
- Молекулярные мишени и механизмы действия
- Ядерный фактор каппа B (NF-κB) и сигнальные преобразователи и активатор транскрипции (STAT3)
- Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и передача сигналов на нижние уровни
- Мишень рапамицина (m-TOR)
- Химиопрофилактическое / химиотерапевтическое действие хонокиола при различных злокачественных новообразованиях: доклинические исследования
- 4.1. Рак кожи
- Рак легких и хонокиол
- Рак молочной железы и хонокиол
- Рак яичников и хонокиол
- Рак простаты и хонокиол
- Рак желудочно-кишечного тракта и хонокиол
- Хонокиол рак мозга и другие виды рака
- Терапевтическая активность при астме
- Фармакокинетика хонокиола
- Вопросы безопасности
Хонокиол — это биологически активное соединение, полученное из нескольких видов рода Magnolia ( officinalis, obovata и grandiflora ) семейства Magnoliaceae (15109665). Род Магнолии распространен по всему миру с главным центром в Восточной и Юго-Восточной Азии. Кора, шишки и листья растения Magnolia officinalis издавна использовались в традиционной китайской медицине, где он известна как «хупа». В Японии магнолия obovata использовалась аналогичным образом и известна как «кобоку». Недавние исследования на животных и на моделях in vitro продемонстрировали множество биологических свойств хонокиола, включая антиаритмические (10529654), противовоспалительная ( 12624817), антитромбоцитарная (16115372), антиангиогенезная ( 12816951, 19116447 ), противоопухолевая (21559510, 12007567), анксиолитическая (10197425), антиоксидантная (21704114 ) активность. Также было обнаружено, что хонокиол оказывает сильное противомикробное ( 15288590 ), противогрибковое ( 11268114) и анти-ВИЧ (вирусы иммунодефицита человека) широкого спектра действия ( 16722664).
Хонокиол и его противоопухолевые производные
Основными биологически активными компонентами, выделенными из коры M. officinalis или M. obovata, по-видимому, являются полифенольные неолигнаны, магнолол и хонокиол (Kong et al., 2005 ; Amblard et al., 2007 ; Lin et al., 2011 ). Магнолол был назван в честь его источника, растения рода Магнолия , а хонокиол был назван в честь «Хоноки», японское название M. obovata Thunb. (Маруяма и Курибара, 2000 ). Магнолол и хонокиол два гидроксилированных biphenolic изомеров (neolignans, C 18 H 18 O 2 ) (Лин и др. 2007 ), то орты -орто -CC и орто — пара -Cc димеры 4-аллил-фенола, соответственно
Хонокиол представляет собой небольшой бифенольный лигнан с молекулярной формулой C 18 H 18 O 2 и молекулярной массой 266 г / моль . Он состоит из пара-аллилфенола и орто-аллилфенола, которые связаны друг с другом посредством орто-, пара-CC-сочетания. Ранее было показано, что эфирное производное и 3,3′-диаллильное производное также обладают значительной ингибирующей активностью в отношении клеток Hep-G2 (гепатоцеллюлярная карцинома человека), предполагая, что 3′-аллильная группа хонокиола играет важную роль в индукция цитотоксичности ( 15582432 ). 4′-гидрокси и 5-аллильные группы ответственны за гонокиол-опосредованную активность, стимулирующую рост нейритов (15109665). Также были разработаны три новых противоопухолевых производных хонокиола, а именно 3′-формилхонокиол, 5-формилхонокиол и 3 ‘, 5-диформилхонокиол ( рис. 1 ) ( 18082756 ). Из этих производных 3′-формил-хонокиол и 5-формил-хонокиол фактически являются изомерами, причем последние обладают наибольшей ингибирующей активностью в отношении K562 (миелогенный лейкоз человека), A549 (аденокарцинома легкого человека) и SPC-A1 (аденокарцинома легкого человека) линии опухолевых клеток (18082756). Формильная группа в положении C-5 создает усиленный ингибирующий эффект посредством образования внутримолекулярной водородной связи, тогда как формильная группа в положении C-3 снижает противоопухолевую активность. В недавнем исследовании было обнаружено, что производное хонокиола, а именно 3 ‘, 5-диаллил-2,4′-дигидрокси- [1,1′-бифен-ил] -3,5’-дикарбальдегид, подавляет новообразование Сегментарные сосуды из дорсальной аорты рыбок данио, а также для предотвращения неуместной васкуляризации, а также проявляют более сильное ингибирующее влияние на рост эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), A549, HepG2 и LL / 2 (карцинома легких Льюис мыши) по сравнению с в хонокиол ( 21853991). Приведенные выше исследования структура-активность (SAR) позволяют предположить, что присутствие гидроксильных и аллильных групп в бифенольном фрагменте хонокиола ответственны за ингибирующий эффект роста хонокиола ( 21853991 , 20703013 ).
Хонокиол и его производные. Три новых противоопухолевых производных хонокиола, а именно 3′-формилхонокиол, 5-формилхонокиол и 3 ‘, 5-диформилхонокиол, получают после обработки хонокиола хлороформом в 35% -ном растворе гидроксида натрия в присутствии тетрабутиламмонийбромида в качестве катализатора межфазного переноса под 50 ° С в течение 3 часов. Из этих производных 3’-формилхонокиол и 5-формилхонокиол являются изомерами. Среди хонокиола и его трех производных С-формилирования 5-формилхонокиол продемонстрировал самую сильную ингибирующую способность на опухолевых клеточных линиях.
Молекулярные мишени и механизмы действия
Рак прогрессирует через серию генетических и эпигенетических аберраций, которые вызывают нарушение регуляции ключевых клеточных сигнальных путей, вовлеченных в рост, злокачественное поведение и резистентность к терапии ( 21376230 ). Исследования показали, что хонокиол способен нацеливаться на многие такие патологически важные пути. Хотя новые способы действия хонокиола продолжают появляться, мы обсуждаем некоторые важные молекулярные мишени хонокиола с акцентом на его трансляционную значимость в профилактике рака и терапии.
Принципиальная схема изображает механизм действия хонокиола через различные молекулярные мишени, что приводит к химиопрофилактической и химиотерапевтической активности. Хонокиол ингибирует ядерный фактор-κB (NF-κB), сигнальные преобразователи и активатор транскрипции (STAT-3), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), мишень рапамицина (m-TOR) млекопитающих или митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) с последующим ингибированием цитокинов, индуцибельных ферментов, молекул адгезии, клеточного цикла и молекул, связанных с апоптозом, участвующих в воспалении, пролиферации, ангиогенезе, инвазии и метастазировании.
Ядерный фактор каппа B (NF-κB) и сигнальные преобразователи и активатор транскрипции (STAT3)
Нацеливание на NF-κB и STAT3 может привести к профилактическим и терапевтическим эффектам при раке.Было показано, что хонокиол ингибирует активацию NF-κB путем подавления Akt и активации IKK (ингибиторной киназы), что затем приводит к фосфорилированию и последующей деградации IκBα ( 20018552, 16673382 ). IκBα удерживает NF-κB, секвестрируемый в цитоплазме, в неактивном состоянии, и его деградация приводит к ядерной транслокации NF-κB и активации транскрипции ( 16673382, 19893576 ). STAT3, среди различных белков STAT, конститутивно активируется во многих раковых клетках человека ( 21 ) и может ингибироваться хонокиолом ( 21792937 ). Хонокиол подавляет активность STAT3, индуцированную IL-6, одним из многих факторов роста, которые активируют STAT3 ( 21792937). Кроме того, ингибирование STAT3 хонокиолом также коррелирует с репрессией вышестоящих протеинтирозинкиназ c-Src, JAK1 и JAK2 ( 9006890 ). Хотя это еще не продемонстрировано, подавление активации STAT3 и NF-κB хонокиолом также может быть взаимосвязано. Было показано, что субъединица p65 NF-κB взаимодействует с STAT3 ( 12057007 ), и сообщается, что STAT3 продлевает удержание ядер NF-κB посредством ацетилирования ( 19345327 ). Активация как STAT3, так и NF-κB в опухолевых клетках под влиянием факторов в микроокружении опухоли (интерлейкины и хемокины) и высвобождение цитокинов и хемокинов опухолевыми клетками в качестве ответа ( 20018552 , 19345327) также предполагают их роль в посредничестве перекрестного разговора между опухолью и ее микроокружением. Все эти наблюдения ясно указывают на то, что ингибирование хонокиолом NF-κB и STAT3 может оказывать многогранное влияние на рост и распространение опухолевых клеток.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и передача сигналов на нижние уровни
Хонокиол также ингибировал передачу сигналов EGFR в клетках плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) (20388852). Кроме того, хонокиол также способствовал ингибирующей рост активности EGFR-ингибирующих агентов эрлотиниба и лапатиниба в клетках рака молочной железы со сверхэкспрессией HNSCC и Her-2, соответственно ( 20388852, 18588872 ). Эти наблюдения предоставляют четкие доказательства подавляющего действия хонокиола на EGFR и его передачу сигналов в нижних отделах раковых клеток.
Мишень рапамицина (m-TOR)
Хонокиол подавляет активацию mTOR и его сигнальных медиаторов (4E-BP1 и p70 S6 киназа) путем ингибирования путей ERK и Akt (19135778) или усилением экспрессии PTEN (гомолога фосфатазы и тенсина) ( 18588872 ). Комбинация хонокиола с ингибитором mTOR рапамицином приводила к синергетической индукции апоптоза в клетках рака молочной железы ( 18588872 ). Кроме того, хонокиол снижал опосредованный путем PI3K / mTOR иммунорезистентность клеточных линий глиомы, рака молочной железы и предстательной железы, не влияя на функции провоспалительных Т-клеток ( 19483651 ).
Химиопрофилактическое / химиотерапевтическое действие хонокиола при различных злокачественных новообразованиях: доклинические исследования
4.1. Рак кожи
О важности рака кожи можно судить по его частоте, которая почти равна заболеваемости раком во всех других органах в Соединенных Штатах ( 20823108). Более того, ожидается, что его частота значительно возрастет из-за постоянного истощения озонового слоя, что позволяет большему количеству солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения достигать земной поверхности, а также изменения образа жизни и режима питания (16465310). Солнечное ультрафиолетовое излучение, особенно ультрафиолетовое излучение (290-320 нм), может вызывать как прямые, так и косвенные биологические эффекты, включая повреждение ДНК, признаки рака и преждевременного старения ( 16465310 ). В недавнем исследовании влияние хонокиола было оценено на вызванный ультрафиолетовым (УФ) излучением онкогенез кожи, используя безволосую мышь SKH-1 (модель для дерматологических исследований) (20392996 ). Было обнаружено, что обработка хонокиолом (3 мг на мышь, применяемая местно) приводила к 80% уменьшению размера опухоли и 62% уменьшению злокачественного прогрессирования папилломы до карциномы у мышей, облученных УФВ, по сравнению с необработанной группой. На молекулярном уровне было обнаружено, что хонокиол ингибирует вызванную ультрафиолетом В экспрессию циклооксигеназы-2, простагландина Е2, ядерного антигена пролиферирующих клеток и провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, интерлейкин (IL) -1β и IL-6, в коже а также при опухолях кожи ( 20392996 ). Chilampalli и коллеги также сообщили о снижении (45%) множественности опухолей при обработке хонокиолом за один час до облучения ультрафиолетом B у мышей SKH-1 ( 20392996 ). Они наблюдали высвобождение каспаз-3, -8 и -9, а также расщепление поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) и активацию р53 при обработке хонокиолом, что привело к фрагментации ДНК и апоптозу. Цитотоксичность хонокиола была также связана с транслокацией цитохрома с в цитозоль в клеточных линиях меланомы человека (SK-MEL2 и MeWo) ( 21472732 ). В целом, эти исследования показывают, что хонокиол является многообещающим кандидатом для разработки новых стратегий предотвращения рака кожи, вызванного ультрафиолетовым излучением, у людей путем воздействия на медиаторы воспаления, регуляторы клеточного цикла и сигналы выживания клеток в коже, подвергшейся воздействию ультрафиолета.Использование Хонокиол-индуцированного ER стресса Активация CHOP ингибирует рост и
метастазирование меланомы, подавляя пути MITF и β-катенина(30708101) Хонокиол, химиопрофилактическое средство против рака кожи, вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз в клетках эпидермоида А431 человека.(21908486)
Рак легких и хонокиол
Как в экономически развитых, так и в развивающихся странах рак легких является наиболее часто диагностируемым раком и основной причиной смертности от рака (21296855 ). Хонокиол был проверен на его радиосенсибилизирующий потенциал при раке легкого ( 19116447 ). Клетки карциномы легкого Льюиса (LL / 2), обработанные липосомальным хонокиолом в течение 24 часов, продемонстрировали более высокий коэффициент усиления излучения (~ в два раза) по сравнению с одним излучением, что указывает на повышенную чувствительность к радиационной цитотоксичности при совместном лечении с хонокиолом. В модели на животных (мыши C57BL / 6, несущие рак легких Льюиса) комбинированное лечение (облучение и хонокиол) вызывало большее уменьшение объема опухоли (78%) по сравнению с одним облучением (42%). В другом исследовании было показано, что один хонокиол обладал противоопухолевой активностью на модели ксенотрансплантата рака легкого A549, а комбинация хонокиола с цисплатином уменьшала объем опухоли (в 3,59 раза) по сравнению с одним цисплатином на 40-й день ( 18706101 ).Распределение клеточного цикла и гистологический анализ показали, что хонокиол обладает противоопухолевым действием, вызывая апоптоз и ингибируя ангиогенез(19116447)
Мы проверили эффективность хонокиола предотвращении 18 клеток H2030-BrM3 ( легкого, метаз направленый в мозг человека), миграцию в лимфатический узел или мозг. На модели с ортотопической мышью HNK значительно снижал рост опухоли легких по сравнению с контрольной группой , в которой вводили носитель. ХНК также значительно снижал частоту метастазов в лимфатических узлах и массу средостенных лимфатических узлов. В модели метастазирования головного мозга хонокиол ингибирует метастазирование легкого раковые клетки в мозге примерно до одной трети наблюдаются у контрольных мышей. Мы проанализировали механизм действия хонокиола, который показал, что его действие опосредовано, главным образом, путем ингибирования пути STAT3. Хонокиол специфически ингибирует фосфорилирование STAT3 независимо от статуса мутации EGFR, и нокдаун STAT3 отменяет как антипролиферативный, так и антиметастатический эффекты (27849557)
В целом мы заключаем, что ER стресс может участвовать в действии противоопухолевой активности хонокиола в клетках A549 и 95-D, и индукция ER-связанного со стрессом апоптоза может представлять собой новое терапевтическое вмешательство при раке легкого человека.(30708101)
Наше исследование показало, что вмешательство в митохондриальное дыхание является новым механизмом, посредством которого хонокиол изменяет окислительно-восстановительный статус в митохондриях, вызывает апоптоз и, наконец, приводит к ингибированию SCC в легких. Этот новый механизм нацеливания на митохондрии предполагает использование хонокиола в качестве потенциального агента химиопрофилактики SCC в легких. (25245764)
Рак молочной железы и хонокиол
Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым раком и основной причиной смерти от рака среди женщин в Соединенных Штатах ( 21296855 ). На его долю приходится почти 23% от общего числа случаев рака и 14% случаев смерти от рака у женщин ( 21296855 ). Во многих научных исследованиях хонокиол оценивался на предмет его противоракового потенциала против рака молочной железы ( 19135778 , 18570244, 21225228, 17487375). Было показано, что хонокиол ингибирует рост клеточных линий рака молочной железы (MDA-MB-231, SK-BR-3, MDA-MB-436, ZR-75-1 и T47-D, MCF-7, 4T1) в зависимости от дозы. манере независимо от их статуса HR, HER2 или p53 ( 19135778 ,21225228, 17487375). Кроме того, у мышей 4T1, несущих BALB / c, системное введение липосомального хонокиола (20 мг / кг) и адриамицина (5 мг / кг) было более эффективным по сравнению с одним адриамицином, увеличивая продолжительность жизни животных на 8 дней ( 18570244 ). , Было показано, что ингибирующие рост эффекты хонокиола при раке молочной железы происходят через остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1 и индукцию апоптоза ( 19135778 , 21225228 , 17487375 ). Хонокиол также вызывал подавление активации Ras, индуцированной EGFR в и Ras-зависимой активности PLD (фосфолипазы D) в клетках рака молочной железы MDA-MB-231, предполагая, что он может служить ценным терапевтическим средством для всех тех видов рака, которые зависят от Ras и PLD ( 18570244). Кроме того, было показано, что ингибирующий рост эффект хонокиола был частично опосредован понижающей модуляцией передачи сигналов, опосредованной c-Src / EGFR (19135778 ). Ингибирование NF-κB, COX-2 и PGE2 также наблюдалось при раке молочной железы после лечения хонокиолом. Хонокиол также сенсибилизировал раковые клетки для лекарственной терапии, подавляя экспрессию P-гликопротеина. Эти исследования показывают, что хонокиол можно использовать отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения рака молочной железы.
Рак яичников и хонокиол
Исследования на различных клеточных линиях яичников (SKOV3, COC1, Angelen и A2780) продемонстрировали цитотоксичность хонокиола in vitro при IC 50, которая, как сообщалось, находилась в диапазоне 14-20 мкг / мл после 24-часовой обработки ( 18440692 ). Введение хонокиола животным с опухолями (модель ксенотрансплантата клеток SKOV3 у мышей BALB / c) снижало плотность микрососудов и ингибировало рост опухоли (~ 70%) по сравнению с контролем ( 18440692). Противоопухолевая активность липосомального хонокиола была также оценена у голых мышей с клетками рака яичников человека. A2780s (чувствительный к цисплатину) и A2780cp (устойчивый к цисплатину). Было показано, что введение липосомального хонокиола (10 мг / кг внутривенно дважды в неделю) вызывает значительное ингибирование (84–88% относительно контроля) роста ксенотрансплантатов опухолей как A2780s, так и A2780cp и продлевает выживаемость обработанных мышей ( 18350317). В другом исследовании комбинация пегилированного липосомального хонокиола и цисплатина приводила к синергетическому ингибирующему росту эффекту на модели ксенотрансплантата карциномы яичника человека на клетках SKOV3 ( 17892458). Комбинированная терапия ингибировала рост опухоли на 91% по сравнению с пегилированным хонокиолом (66%) или только цисплатином (52%). Предполагается, что механизм, ответственный за противоопухолевые эффекты хонокиола при раке яичников, заключается в индукции апоптоза и ингибировании ангиогенеза.
Рак простаты и хонокиол
Рак предстательной железы является наиболее часто диагностируемым раком и второй по значимости причиной смерти от рака у мужчин в экономически развитых странах ( 21296855 ). Следовательно, новые подходы к профилактике и лечению рака должны оказывать влияние на заболеваемость и смертность от рака простаты. В более раннем исследовании было показано, что хонокиол индуцирует апоптоз в клетках рака предстательной железы человека независимо от их чувствительности к андрогенам или статуса р53 ( 18281560 ). В исследовании использовались PC-3 (андроген-независимая клеточная линия, лишенная функционального p53), LNCaP (андроген-чувствительная клеточная линия с p53 дикого типа) и C4-2 (андроген-независимый вариант клеточной линии LNCaP) ( 18281560). Подавление роста введением хонокиола (2 мг / мышь трижды в неделю) на модели мыши с ксенотрансплантатом PC-3 коррелировало с индукцией апоптоза (TUNEL-положительные апоптотические тела) и снижением индекса пролиферации (окрашивание PCNA) ( 18281560). Интересно, что хонокиол оказался более эффективным в подавлении роста связанных со злокачественными опухолями стромальных фибробластов по сравнению с тем, который связан с нормальным / доброкачественным заболеванием ( 18281560 ). У мышей (BALB / c nude) на модели ксенотрансплантата клеток C4-2 только хонокиол (100 мг / кг / день в течение 6 недель внутрибрюшинно) и хонокиол с доцетакселом (5 мг / кг один раз в неделю) показали значительное снижение сыворотки PSA (простат-специфический антиген) по сравнению с контрольной группой после 6 недель лечения ( 17326044). Следовательно, хонокиол может быть эффективным средством профилактики и лечения рака предстательной железы.
Рак желудочно-кишечного тракта и хонокиол
Также было показано, что хонокиол эффективен при трех типах рака желудочно-кишечного тракта, а именно при колоректальном, желудочном и поджелудочном железах. Рак ободочной и прямой кишки является третьим наиболее часто диагностируемым раком у мужчин и вторым у женщин в развитых странах (21296855). Полезность хонокиола против колоректальной карциномы была показана в двух независимых исследованиях. В первом исследовании было показано, что хонокиол оказывает антипролиферативный эффект против RKO (клеток колоректальной карциномы человека) с IC 50 12,47 мкг / мл после 68 ч обработки ( 15526365 ). Кроме того, аналогичный эффект хонокиола также наблюдался in vivo вксенотрансплантатная модель клеток RKO у BALB / c голых мышей. Среднее время выживания увеличилось до 50,9 дня в группе, получавшей хонокиол (внутрибрюшинная инъекция, 80 мг / кг массы тела / день) со значительным ингибированием роста опухоли по сравнению с таковым для группы, получавшей носитель, у которой среднее время выживания составляло 29,7 дня. Во втором исследовании клеточные линии колоректальной карциномы человека, RKO, SW480 и LS180, обрабатывали различными дозами хонокиола ( 15259066 ). Хонокиол ингибировал рост с IC 50 10,33, 12,98, 11,16 мкг / мл в клетках RKO, SW480 и LS180, соответственно, после 68-часовой обработки.
Также было показано, что хонокиол эффективен против раковых клеток желудка. Хонокиол индуцировал апоптоз и подавлял экспрессию гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и ЦОГ-2, в клетках рака желудка (AGS, MKN45, N87 и SCM-1) ( 20649594 ). В другом исследовании хонокиол заметно снижал уровни глюкозо-регулируемого белка (GRP94) в зависимости от дозы (5-40 мкМ) и времени (0,5-18 ч) в различных клетках рака желудка (AGS, N87, MKN45 и др.). СКМ-1) ( 17971859). Значительная противоопухолевая активность была связана со снижением накопления GRP94 в опухолях (модель ксенотрансплантата клеток MKN45 у мышей BALB / c) после внутривенного введения хонокиола (0,5 и 1,5 мг / кг массы тела каждый день в течение 10 дней).
В недавнем исследовании нашей группы было показано, что хонокиол проявляет ингибирующее действие на рост двух клеточных линий рака поджелудочной железы человека (MiaPaCa и Panc1) ( 21720559 ). Хонокиол изменял экспрессию многих белков, связанных с клеточным циклом, и белков выживания, частично, путем ингибирования конститутивно активного NF-κB. Кроме того, мы показали, что хонокиол усиливает цитотоксический эффект гемцитабина, ограничивая индуцированную гемцитабином ядерную локализацию NF-κB. Поскольку конститутивная активация NF-κB сообщается в большинстве случаев рака поджелудочной железы и связана с ранним и поздним развитием заболевания ( 21720559 ), хонокиол может служить новым природным средством для профилактики и лечения рака поджелудочной железы.
Хонокиол рак мозга и другие виды рака
Хонокиол также доказал свой терапевтический потенциал в качестве противоракового средства при различных других твердых и гематологических злокачественных новообразованиях. Одной из категорий таких раковых заболеваний являются злокачественные глиомы, на долю которых приходится около 70% злокачественных первичных опухолей головного мозга, которые ежегодно диагностируются у взрослых в Соединенных Штатах ( 18669428 ). Опухоли головного мозга особенно трудно поддаются лечению, поскольку гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематоэнцефалический барьер (BCSFB) ограничивают доставку как традиционных, так и целевых лекарственных средств. Интересно, что недавно было показано, что хонокиол может эффективно пересекать BBB и BCSFB и ингибировать рост опухоли головного мозга ( 21559510). В этом исследовании два in vivo модельные системы, а именно. Использовали крысиную 9L (модель интрацеребральной глиосаркомы у крыс Fisher 344) и модель глиомы ксенотрансплантата U251 человека у голых мышей. Внутривенная инъекция хонокиола (дважды в неделю в течение 3 недель) вызывала значительное уменьшение объема опухоли (52% и 50% на модели интрацеребральной глиосаркомы крысы 9L и модели глиомы ксенотрансплантата U251 человека, соответственно). Было показано, что примерно 10% хонокиола в плазме проникало через BCSFB и поступало в спинномозговую жидкость (CSF). Это исследование свидетельствует о потенциале хонокиола как нового терапевтического кандидата для лечения глиосаркомы. В другом исследовании было показано, что хонокиол подавляет опосредованную путем PI3K / mTOR иммунорезистентность в клеточных линиях глиомы (U87 и U251), не влияя на критические функции провоспалительных Т-клеток ( 19483651). Таким образом, хонокиол также может быть кандидатом для преодоления иммунорезистентности при глиоме, не влияя на функции Т-клеток.Lheujt исследование показало, что хонокиол может усиливать TMZ-индуцированные апоптотические поражения клеток глиомы через собственный митохондриально-зависимый механизм. Наши результаты свидетельствуют о терапевтическом потенциале хонокиола для ослабления вызванных TMZ побочных эффектов.(17487375)
Зависимые от дозы и времени цитотоксические эффекты хонокиола также наблюдались в клетках оральной плоскоклеточной карциномы (HSC-3 и HSC-4) ( 56 ). Кроме того, ингибирующие рост эффекты хонокиола также отмечались в клеточных линиях плоскоклеточного рака головы и шеи человека (HNSCC) (клетки Cal-33, Cal-1483, 686LN и 686LNR30 ( 20388852 ). Эти эффекты были связаны с ингибированием EGFR и его нижестоящие эффекторы, включая митоген-активируемую протеинкиназу, Akt и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3), и сниженную экспрессию генов-мишеней, Bcl-XL и циклина D1. В этих исследованиях было также показано, что хонокиол ингибирует рост устойчивые к эрлотинибу клетки HNSCC.
Хонокиол проявлял выдающуюся антиметастатическую активность при экспериментальной остеосаркоме и вызывал быструю гибель клеток in vitro, не связанную с некрозом, апоптозом или аутофагией. Авторы пришли к выводу, что хонокиол обладает значительным потенциалом для лечения метастазирующей остеосаркомы.(21935912)
Что касается гематологических злокачественных новообразований, то было показано, что хонокиол эффективен в клеточных линиях лейкемии, а именно. B-CLL и Molt 4B (15802533, 9850734, 21358081 ). Хонокиол также индуцировал апоптоз в клеточных линиях множественной миеломы человека, включая чувствительные к дексаметазону (MM.1S) и устойчивые к дексаметазону (MM.1R, RPMI-8226, U266 и SU-DHL-4) и опухолевые клетки, собранные у пациентов с рецидивом. рефрактерная множественная миелома ( 15870175 ). Хонокиол также увеличивал накопление доксорубицина на 24% в клетках саркомы матки человека, устойчивых к доксорубицину (MES-SA / Dx5), что указывает на его полезность в качестве адъюванта ( 15870175, 20487633 ). Хонокиол также ингибировал рост клеточных линий хондросаркомы, JJ012 и SW1353, с IC 5027 мкМ и 27,3 мкМ соответственно ( 19880244 ). Кроме того, хонокиол приводил к снижению объема опухоли (~ 53%) на модели ксенотрансплантата голой мыши BALB / c с клетками JJ012 (1,5 мг / кг массы тела внутрибрюшинно в день в течение 21 дня) ( 19880244). Хонокиол также проявлял ингибирующие рост эффекты в отношении первичных эндотелиальных клеток человека, фибробластов, клеток эндотелия мыши (SVR) и противоопухолевые эффекты в модели опухоли, несущей SVR, у мышей BALB / c ( 12816951 ). Хонокиол ингибировал миграцию клеток фибросаркомы человека (HT-1080) при 100 мкМ ( 11731909). Все эти исследования показывают, что хонокиол может быть эффективным терапевтическим средством против множественных типов рака.
Терапевтическая активность при астме
Влияние магнолии на астму бывает двух типов:
- M. officinalis (а также Saiboku-To) ингибирует бластогенез лимфоцитов человека in vitro зависимым от дозы образом. По-видимому, он обладает антиастматическим эффектом за счет подавления аллергической реакции IV типа (опосредованной лимфоцитами) (21277893)
- Экстракты магнолии вызывают бронходилатацию за счет расслабления мышц,что связано с антагонистическим эффектом Ca 2+, вероятно, из-за магнолола и хонокиола.(12865972)(21277893)
Фармакокинетика хонокиола
Фармакокинетика включает в себя изучение в bsorption, д istribution, м etabolism и е xcretion вводимого лекарственного средства (ADME). Хонокиол демонстрирует двухфазный кинетический профиль, состоящий из фазы быстрого распределения, за которой следует более медленная фаза элиминации (элиминация t 1/2 = 49,2 и 56,2 мин для 5 и 10 мг хонокиола соответственно) после внутривенного (iv) введения ( 8061832 ). В другом исследовании устранение t 1/2было обнаружено, что она составляет 526,6 мин после однократного перорального приема хонокиола при отваре хоупу (комбинированный рецепт хонокиола; 5 г / кг массы тела) у крыс линии Вистар. Это исследование показало, что ревень и экстракт незрелых плодов апельсина в отваре влияли на абсорбцию, распределение и элиминацию хонокиола ( 18619273). Максимальная концентрация хонокиола в плазме после ректального введения экстракта Хупо в дозе 245 мг / кг (эквивалентно 13,5 мг / кг хонокиола) у крыс Вистар приблизительно в шесть раз превышала концентрацию, вводимую перорально в идентичной дозе ( 18968891 ), что указывает на то, что ректальное дозирование в некоторой степени избегает метаболизма первого прохода. Было показано, что хонокиол подвергается метаболизму в результате глюкуронидации и сульфатирования в печени до элиминации у людей и крыс (21404278).
Из-за опасений, связанных с плохой растворимостью в воде, были разработаны и протестированы липосомальные препараты хонокиола на предмет их фармакокинетики. Показано, что пегилированный (покрытый полиэтиленгликолем) липосомальный хонокиол повышает концентрацию хонокиола в сыворотке и снижает клиренс. Пегилированный липосомальный хонокиол имел более высокое отношение t 1 / 2β (время, необходимое для снижения уровня лекарственного средства в плазме до половины) (26 мин) по сравнению со свободным хонокиолом (13 мин) после однократного внутривенного введения (20 мг / кг массы тела) у мышей Balb / c ( 68). Приблизительно 60-65% хонокиола было связано с белком, что было выявлено с помощью равновесного диализа. В другом сравнительном исследовании концентрации хонокиола в плазме поддерживали выше 30 и 10 мкг / мл в течение 24 и 48 часов, соответственно, у мышей, обработанных липосомным хонокиолом, тогда как он быстро падал (менее 5 мкг / мл) на 12 часов в свободном хонокиоле обработанные мыши с опухолями ксенотрансплантата A549 ( 41 ). В недавнем исследовании было выявлено, что распределение хонокиола в органах происходит в следующем порядке: легкие> плазма> печень> мозг> почка> сердце> селезенка после лечения на животных моделях (модель интрацеребральной глиосаркомы крысы 9L у крыс Fisher 344 и человека U251) Модель глиомы ксенотрансплантата у голых мышей) ( 7). Это исследование также продемонстрировало, что хонокиол преодолевал гематоэнцефалический барьер (BBB) и гематоэнцефалический барьер (BCSFB) после внутривенного введения. Фармакокинетику хонокиола можно суммировать следующим образом: свободный хонокиол обладает плохой абсорбцией ЖКТ, биотрансформируется в печени в моноглюкуронид хонокиол и сульфатированный моногидроксигонокиол, ~ 50% секретируется в желчи, ~ 60-65% белка плазмы связаны с периодом полувыведения (t 1/2 ) 49,05 — 56,24 минуты.
Вопросы безопасности
Хотя большинство натуральных продуктов обычно считаются безопасными, важно установить токсикологический профиль хонокиола перед его использованием у людей. Было проведено только одно прямое токсикологическое исследование хонокиола, в то время как другие исследования были проведены на экстракте коры магнолии (содержащей хонокиол и магнолол в качестве активных соединений) или только магнолол (биологически активный структурный изомер хонокиола). Токсичность хонокиола оценивали у крыс путем внутривенного введения в диапазоне доз 20-80 мг / кг массы тела один раз в день в течение 14 дней у крыс Sprague-Dawley. Не наблюдалось значительных различий в массе тела, среднесуточном потреблении пищи, гематологических показателях, биохимических показателях сыворотки и патологических изменениях тканей между группой, получавшей хонокиол, и группой, получавшей носитель ( 21559510) предположить потенциальную безопасность хонокиола. Потенциальные генотоксические эффекты экстракта коры магнолии были оценены в клетках яичника китайского хомячка (СНО) и в клетках легкого китайского хомячка (V79) с использованием анализов хромосомной аберрации ( 18639484 ). Мутагенной активности не наблюдалось, что свидетельствует о том, что хонокиол не генотоксичен. Кроме того, обработка экстрактом коры магнолии также не влияла на пропорции незрелых и общих эритроцитов, а также не увеличивала количество микроядер в незрелых эритроцитах мышей Swiss albino. В краткосрочном исследовании токсичности было показано, что экстракт коры магнолии не вызывает клинически значимых изменений (макроскопической или микроскопической гематологии, клинической химии, анализа мочи, общего веса тела) у крыс Sprague-Dawley после перорального введения ( 17692445). Исследования субхронической токсичности в той же группе в течение 90 дней показали отсутствие смертности, глазных нарушений или связанных с лечением изменений в гематологии, коагуляции или весе органа. Фактически, в другом исследовании было показано, что магнолол ингибирует мутагенность, вызванную несколькими непрямыми мутагенами ( 16884943 ). Эти исследования показывают, что хонокиол, отдельно или в составе экстракта коры магнолии, не вызывает токсичности на животных моделях и поэтому может быть клинически безопасным.
Совместная инкубация с хонокиолом и этопозидом (VP-16) активировала сложный способ гибели, который состоял из гибели некротических клеток и апоптоза. Этот путь двойной смерти был прерван при предварительной обработке ингибитором панкаспазы (z-VAD-fmk) и ингибитором циклофилина D (циклоспорин A). Результаты Вестерн-блоттинга показали, что хонокиолтакже усилил апоптоз, вызванный VP-16, потенциально посредством блокирования активации ядерного фактора κB (NF-κB). Наши данные впервые количественно демонстрируют, что хонокиол синергирует часто используемые химиотерапевтические агенты через усиленный апоптоз и дополнительную запрограммированную некротическую смерть. Эти результаты указывают на многообещающий способ обойти МЛУ и толерантность к апоптозу.
