Нобилетин

Нобилетин как полиметоксифлавон (PMF) был назван в честь Citrus nobilis [ 1 ]. Нобилетин- это повсеместный флавон, который широко получают из кожуры цитрусовых [ 2 ]. Интересно, что NOB можно выделить из различных цитрусовых , включая мандарины ( Citrus reticulate ), сладкие апельсины или апельсины Валенсии ( Citrus sinesis ), мандарины Miaray ( Citrus miaray ), плоские лимоны или Hayata ( Citrus depressa ), мандарины ( Citrus depressa ) мандарин ), горькие апельсины ( Citrus aurantium ), мандарины Unshu Mikans или Satsuma ( Citrus Unshiu arnicia indica), Клеопатра мандарины ( Citrus reshni ), мандарины ( Citrus Татибан ), Кодзи апельсины ( Citrus leiocarpa ), Нац Mikans ( Цитрусовый tardira ), Jimikan ( Цитрусовый succosa ), kinokuni мандарины ( Citrus kinokuni ), Fukushu ( Цитрусовый эритроза ), Supkat ( Citrus sunki ) и гибриды мандарина с помело ( Citrus deliciosa ) [ 3 — 8]. Это показывает, что NOB широко распространен в природе,

Эффекты ингибирования тирозиназы и механизмы ингибирования нобилетина и гесперидина из сырых экстрактов кожуры цитрусовых.
Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии. 2007 February; 22 (1): 91-8
Zhang et al. Изучали действие нобилетина на фермент тирозиназу и обнаружили, что нобилетин ингибирует этот фермент (конкурентный тип и неконкурентный тип ингибирования). Экстракты кожуры мандарина (Citrus unshiu Marc.) Были протестированы на их ингибирующее действие на меланогенез в клетках меланомы мыши. Экстракт кожуры мандарина показал значительное ингибирование, в то время как гесперидин почти не ингибировал. Нобилетин и экстракт проявили антипролиферативный эффект, но только очень низкую цитотоксичность в отношении клеток меланомы.

Защитные эффекты цитрусовых нобилетина и аураптена у трансгенных крыс, у которых развилась аденокарцинома простаты (TRAP) и клетки карциномы простаты человека.
Наука о раке. 2007 апрель; 98 (4): 471-7
В этом исследовании изучалось влияние фитохимических веществ нобилетина и аураптена на канцерогенез простаты. Исследование включало тест in vivo с использованием генетически модифицированных крыс с аденокарциномой простаты. Крыс кормили диетой, содержащей нобилетин или аураптен, или базальной диетой в течение 15 недель. Исследователи обнаружили, что фитохимические вещества не влияли на вес простаты и уровень тестостерона в сыворотке. Нобилетин приводил к значительному уменьшению количества определенных долей простаты и уменьшению поражений высокой степени в вентральных и боковых долях. Эффекты аураптена были менее выражены. Тест in vitro показал, что нобилетин и в меньшей степени аураптен подавляют рост клеток рака простаты человека. Исследование пришло к выводу, что эти фитохимические вещества, в частности нобилетин, могут быть полезны для профилактики рака простаты.

Цитрусовый нобилетин подавляет индуцированный азоксиметаном канцерогенез толстой кишки у крыс.
Биофакторы. 2004; 22 (1-4): 111-4
Азоксиметан — канцероген, используемый для индукции рака толстой кишки у грызунов и для определения химиопрофилактической эффективности определенных пищевых продуктов или химических веществ. Эта модель грызунов используется для определения химических веществ, предотвращающих рак толстой кишки человека. В этом исследовании изучали влияние нобилетина на крыс с азоксиметановым раком толстой кишки. Исследователи обнаружили, что заболеваемость аденокарциномой толстой кишки снижалась за счет приема группы нобилетина дозозависимым образом. Они также заметили, что нобилетин снижает пролиферацию клеток рака толстой кишки и снижает содержание простагландина E2. Исследование пришло к выводу, что нобилетин обладает химиопрофилактической активностью против рака толстой кишки, вызванного азоксиметаном.

Нобилетин, флавоноид цитрусовых, подавляет экспрессию матриксной металлопротеиназы-7 (матрилизина) в клетках колоректального рака человека HT-29.
Биотехнология и биохимия. 2005 февраль; 69 (2): 307-14
Некоторые из матриксных металлопротеиназ связаны с физиологическими и патологическими процессами, такими как распространение раковых клеток. Кавабата и его коллеги измерили экспрессию мРНК матриксных металлопротеиназ в шести клеточных линиях колоректального рака человека и обнаружили, что одна клеточная линия показала значительную экспрессию матриксных металлопротеиназ -7. Исследователи пытались найти химические вещества, которые уменьшили бы это выражение. Они протестировали различные химические вещества и обнаружили, что нобилетин, кверцетин, валерилсалицилат и сульфон сулиндака проявляют значительное ингибирование. Нобилетин уменьшал связывание белка-активатора с ДНК и ослаблял экспрессию ослабленного белка проматричной металлопротеиназы -7 и его мРНК. Исследователи предположили, что нобилетин является многообещающим агентом для подавления инвазии и распространения раковых клеток.

Ингибирование пролиферации клеток нобилетином, диетическим фитохимическим веществом, связанным с апоптозом и характерной экспрессией генов, но не влияющим на ранний гепатоканцерогенез у крыс in vivo.
Наука о раке. 2004 Децемер; 95 (12): 936-42
Предыдущие исследования показали, что многие фитохимические вещества могут подавлять развитие определенных типов опухолей. Онсиши и др. Изучили влияние нескольких фитохимических веществ (нобилетин, гарцинол, аураптен, бета-криптоксантин, гесперидин и 1,1′-ацетоксихавикол ацетат) на гепатоканцерогенез у крыс. Они также измерили их влияние на пролиферацию клеток, кинетику клеточного цикла, апоптоз и клеточную инвазию в раковые клетки печени. Они не обнаружили эффекта нобилетина на развитие предполагаемых поражений печени, но нобилетин подавлял пролиферацию клеток рака печени, вызывал остановку клеточного цикла и апоптоз. Исследование пришло к выводу, что фитохимические вещества могут иметь химиопрофилактический потенциал на более поздних стадиях рака печени.

Противоопухолевые эффекты нобилетина, флавоноида цитрусовых, при раке желудка включают: антипролиферативные эффекты, индукцию апоптоза и нарушение регуляции клеточного цикла.
Пищевая фармакология и терапия. Июль 2004; 20 Suppl 1: 95-101
Кубота и др. Тестировали противоопухолевые эффекты нобилетина на нескольких культивируемых линиях клеток рака желудка. Они обнаружили, что флавоноид цитрусовых действует на раковые клетки путем прямой цитотоксичности, индукции апоптоза и модуляции клеточного цикла. Также было проверено влияние нобилетина на активность препарата цисплатин, который представляет собой химиотерапевтический препарат на основе платины, используемый для лечения различных типов рака, включая саркомы, некоторые карциномы, лимфомы и опухоли зародышевых клеток. Установлено, что предварительная обработка нобилетином оказывала синергетический эффект на активность цисплатина. Исследование пришло к выводу, что нобилетин является многообещающим лекарством для лечения рака желудка, но необходимы дополнительные исследования по этому вопросу.

Ингибирование активности связывания активатора протеина-1 и пути фосфатидилинозитол-3-киназы нобилетином, полиметоксифлавоноидом, приводит к увеличению тканевого ингибитора продукции металлопротеиназы-1 и подавлению продукции матриксных металлопротеиназ-1 и -9 в фибросаркоме человека HT-1080. клетки.
Исследования рака. 2002 15 февраля; 62 (4): 1025-9
Сато и его коллеги изучали ингибирующий эффект нобилетина на опухолевую инвазию клеток фибросаркомы человека. Активность в отношении инвазии опухоли измеряли на модели Matrigel (торговое наименование желатиновой белковой смеси, секретируемой опухолевыми клетками мыши). Миграция опухолевых клеток в этот матрикс свидетельствует о метастазировании опухолевых клеток. Они обнаружили, что нобилетин препятствовал вторжению в Матригель. Это ингибирование также наблюдалось, когда опухолевые клетки обрабатывали тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ. Они обработали опухолевые клетки опухолевым промотором TPA и обнаружили, что нобилетин снижает продукцию матриксных металлопротеиназ и подавляет связывающую активность протеина-активатора-1. В исследовании сделан вывод, что нобилетин подавляет инвазивную активность опухолевых клеток, подавляя экспрессию матриксных металлопротеиназ,

Прием цитрусового нобилетина с пищей подавляет индуцированные азоксиметаном аберрантные очаги крипт толстой кишки у крыс.
Наука о жизни. 13 июля 2001 г .; 69 (8): 901-13
Коно и др. Изучали защитные эффекты нобилетина при раке толстой кишки, вызванном у крыс канцерогеном азоксиметаном, с помощью метода аберрантных очагов крипт. Этот метод часто используется для изучения модуляторов канцерогенеза. Это простой и экономичный инструмент для предварительного скрининга потенциальных химиопрофилактических агентов. Они обнаружили, что диетическое введение нобилетина в дозе 0,01% привело к 50% -ному уменьшению количества аберрантных очагов крипт. Они также протестировали уровень белка Ki67 с антителом MIB-5, чтобы определить скорость роста опухолевых клеток. Они обнаружили, что нобилетин значительно снижает индекс MIB-5 в очагах и снижает уровень простагландина E2 в слизистой оболочке толстой кишки. Исследование пришло к выводу, что может иметь химиопрофилактические действия за счет подавления пролиферации клеток.

Ингибирующий эффект цитрусового нобилетина на воспаление кожи, вызванное сложным эфиром форбола, окислительный стресс и продвижение опухолей у мышей
. 2000 15 сентября; 60 (18): 5059-66
Murakami A et al. Исследовали влияние цитрусового флавоноида нобилетина на ингибирование выработки оксида азота и супероксида. Производство оксида азота связано с эпителиальным канцерогенезом. Во-первых, исследователи провели тест in vitro с культивированными клетками макрофагов крысы, которые обрабатывали липополисахаридом и гамма-интерфероном, чтобы вызвать образование оксида азота и супероксида со свободными радикалами. Они обнаружили, что нобилетин подавляет выработку обоих свободных радикалов. В другом тесте они обрабатывали человеческие промиелоциты (лейкозные клетки) промотором опухоли форбол 12-миристат-13-ацетатом. Наконец, они провели тест in vivo на коже мышей, местно обработанной тем же промотором опухоли. Нобилетин значительно подавлял воспаление кожи, снижая воспалительные параметры, такие как циклооксигеназа-2, индуцибельные белки NO-синтазы и простагландин E2. Нобилетин также значительно ингибировал химически индуцированное образование опухолей кожи. Исследование пришло к выводу, что нобилетин обладает потенциалом в качестве химиопрофилактического препарата при онкогенезе, связанном с воспалением.

 

 

Нобилетин и метастазы

Метастазирование становится все более серьезной проблемой для повышения общей выживаемости больных раком и связано с плохим прогнозом [ 11]. Ранее мы описали, что EMT является фактором, усиливающим метастазирование и миграцию раковых клеток. ММР также способны обеспечивать метастазирование и инвазию опухолевых клеток через деградацию внеклеточного матрикса (ЕСМ) [ 9 , 10]. Среди MMPs важны MMP-2 и MMP-9 из-за их способности разрушать основные компоненты ECM, включая желатин, коллаген и ламинин [ 12 ]. Сверхэкспрессия MMP-2 и MMP-9 связана с нежелательным прогнозом у больных раком [ 13 ]. Примечательно, что несколько молекулярных сигнальных путей, таких как NF-κB, белок специфичности-1 (SP-1), белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), ERK и JNK, могут регулировать экспрессию MMP [ 14-16]. NOB подавляет подвижность и инвазию раковых клеток за счет подавления MMP-2 и MMP-9. Исследование молекулярных сигнальных путей показывает, что нобилетин снижает экспрессию MMP-2 и MMP-9 за счет ингибирования путей ERK и JNK и нижестоящих мишеней, таких как NF-κB, CREB и SP-1. В целом, взаимодействия CREB и SP-1 необходимы для экспрессии MMP-2, тогда как взаимодействия NF-κB и SP-1 ответственны за экспрессию MMP-9. Таким образом, JNK и ERK действуют как вышестоящие медиаторы при стимуляции сигнальных путей CREB / SP-1 / MMP-2 и NF-κB / SP-1 / MMP-9. Подавляя миграцию остеосаркомы, NOB отрицательно влияет на вышеупомянутые сигнальные пути. NOB косвенно влияет на мишень, участвующую в метастазировании остеосаркомы (MMP-2 и MMP-9), и, подавляя их модуляторы, расположенные выше по течению,[17 ].

 Рак головы и шеи

Поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) представляют собой ферменты, участвующие в катализе поли (АДФ-рибозилирования (PARylation) [ 18]. Среди 18 членов PARP, PARP-1/2 вносит свой вклад в восстановление повреждений ДНК [ 19 ]. Предполагается, что сиртуин 1 (SIRT1) является нижестоящей мишенью PARP [ 20]. Роль PARP / SIRT1 в развитии рака исследована [ 19 ]. Ингибирование PARP2 онкосупрессором miR-383 снижает прогрессирование раковые клетки и делает их чувствительными к гибели клеток [21]. Интересно, что введение NOB коррелирует с подавлением PARP2. В качестве нижестоящей мишени PARP2, SIRT1 подвергается повышающей регуляции, которая, в свою очередь, индуцирует сигнальный путь AMPK для стимуляции апоптоза в клетках карциномы носоглотки и подавления их пролиферации [ 22 ]. Хорошо известно, что EMT увеличивает миграцию и метастазирование раковых клеток. Во время этого процесса эпителиальные клетки трансформируются в мезенхимальные, которые обладают высокой миграционной и метастатической способностью. Таким образом, E-кадгерин как эпителиальный белок подвергается подавлению, в то время как увеличивается количество мезенхимальных маркеров, таких как N-кадгерин и виментин [ 23-26]. Следовательно, нацеливание на этот механизм значительно снижает инвазию раковых клеток. Введение NOB связано с подавлением TGF-β и Slug как вышестоящих медиаторов, участвующих в индукции EMT, что приводит к увеличению уровней E-кадгерина и окклюзии и снижению уровней N-кадгерина и фибронектина. Исследование молекулярных путей демонстрирует, что TGF-β индуцирует ядерную транслокацию β-катенина при индукции EMT, а посредством ингибирования TGF-β NOB подавляет EMT клеток глиомы [ 27].

 Рак грудной клетки

Как мы упоминали во введении, NOB претерпевает трансформацию в организме и производит три общих метаболита, включая 3 / -DMN, 4 / -DMN и 3 / , 4 / -DMN. Интересно, что недавно опубликованное исследование изучало эффективность нобилетина и его общих метаболитов при лечении рака легких. Это исследование показывает, что нобилетин и его метаболиты обладают большим потенциалом подавления онкогенеза рака легких, но 4 / -ДМН и 3 / , 4 /-ДМН обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с нобилетином. Противоопухолевая активность NOB и его метаболитов опосредуется их действием на стимуляцию апоптоза и остановку клеточного цикла за счет сверхэкспрессии p21, CDK1, циклина D1, CDK6, CDK4, Bax и каспазы, а также PARP [28]. Накапливаемые данные демонстрируют, что ММП играют ключевую роль в миграции и метастазировании раковых клеток через деградацию основной мембраны [ 29 ]. Для подавления миграции и инвазии клеток рака груди NOB подавляет экспрессию MMP-2 и MMP-9 [ 30] . Что касается роли MAPK в пролиферации клеток и апоптозе [ 31], нацеливание на этот путь имеет важное значение в терапии рака. Похоже, что стимуляция MAPK может подавлять как миграцию, так и рост раковых клеток [ 32]. В клетках рака груди нобилетин усиливает экспрессию p38 MAPK и его фосфорилирование, подавляя прогрессирование рака груди [30 ]. Во введении мы упоминали, что антиоксидантная активность нобилетина зависит от активации Nrf2. Однако с раковыми клетками дело обстоит совершенно иначе. Считается, что активация Nrf2 может обеспечивать пролиферацию опухолевых клеток и индуцировать химиорезистентность [ 33]. В клетках рака молочной железы добавка нобилетин снижает экспрессию Nrf2 и ингибирует ядерную транслокацию Nrf2 для подавления пролиферации рака молочной железы [ 30]. Это исследование подчеркивает тот факт, что NOB способен одновременно воздействовать на различные молекулярные пути, что делает его подходящим вариантом в терапии рака. Похоже, что CD36 участвует в метастазировании опухолей через регуляцию метаболизма липидов. Взаимодействие между CD36 и TGF-β стимулирует механизмы EMT для усиления миграции и метастазирования раковых клеток [ 34]. Сверхэкспрессия CD36 связана с плохим прогнозом и устойчивостью раковых клеток к апоптозу, опосредованному химиотерапией [ 32 ]. Влияние CD36 на миграцию и инвазию раковых клеток происходит из-за подавления E-кадгерина и β-катенина [ 35]. С другой стороны, стимуляция сигнальных путей STAT3 и NF-κB опосредует ангиогенез раковых клеток, а ингибирование STAT3 может подавлять миграцию [36]. Обычно CD36 стимулирует ядерную транслокацию STAT3 и NF-κB, чтобы вызвать ангиогенез. Активация NF-κB происходит в результате ядерной транслокации STAT3. Введение NOB ограничивает ангиогенез, миграцию и пролиферацию клеток рака груди посредством ингибирования оси CD36 / STAT3 / NF-κB [ 37 ]. Интересно, что исследования показали, что ферменты CYP1 способствуют биоактивации флавоноидов и опосредуют их противоопухолевую активность [38]. Эта история верна и для NOB. Цитохром P450 CYP1 играет важную роль в биоактивации NOB в клетках рака груди [ 39 ]. Посредством биоактивации NOB через CYP1 происходит увеличение его способности вызывать апоптоз и остановку клеточного цикла в фазе G1. Использование ингибитора CYP1 значительно снижает противоопухолевую активность против клеток рака молочной железы [ 40 ], показывая, что метаболизм NOB цитохромом P450 CYP1 может стать предметом дальнейших исследований. Ароматаза — еще один фермент, участвующий в биосинтезе эстрогенов [41]. Ароматаза является ключевым членом цитохрома P450 CYP1, способным превращать андростендион в эстрон (E1) [42]. Экспрессия и активность ароматазы демонстрируют увеличение у пациентов с раком груди [ 43, 44 ]. Итак, ароматаза является онкогенным фактором рака груди, и ее активность должна подавляться. Примечательно, что введение NOB в высоких дозах (10 мкМ) усиливает экспрессию и активность ароматазы, тогда как низкие дозы (1 мкМ) подавляют активность ароматазы. Это исследование подчеркивает тот факт, что для воздействия на метаболизм клеток рака молочной железы следует использовать низкие дозы NOB [45]. Что касается роли EMT в миграции и злокачественном поведении раковых клеток, большое внимание было направлено на идентификацию молекулярных сигнальных путей, связанных с индукцией EMT [ 46-50]. TGF-β1 способен стимулировать ЕМП путем фосфорилирования Smad2 и Smad3 и последующего образования комплекса с Smad4. Затем комплекс Smad2 / 3/4 перемещается в ядро, чтобы вызвать EMT [ 51 ]. Таким образом, нацеливание на Smads имеет важное значение для подавления метастазов. В клетках рака легких, которые обладают высокой метастатической способностью и демонстрируют миграцию в соседние клетки и ткани, уменьшение метастатических факторов может облегчить плохой прогноз. Таким образом, NOB разрушает TGF-β1 и Smad3 в индукции EMT. Как следствие, способность раковых клеток к миграции подвергается подавлению [52]. Notch1 — это онкогенный фактор, роль которого в развитии различных видов рака была оценена. Считается, что образованные опухолью B (TEB) клетки способны усиливать прогрессирование рака за счет активации IL-1β / HIF-2α и последующей индукции Notch1 [53]. Как гистон-метилтрансфераза, G9a усиливает злокачественное поведение раковых клеток за счет сверхэкспрессии Notch1 [ 54 ]. Эти исследования показывают, что Notch1 должен подавляться при лечении рака. Добавка NOB подавляет опосредованную гипоксией EMT в клетках опухоли легких посредством подавления Notch1. Таким образом, NOB ингибирует нижестоящие мишени Notch1, такие как Hey1 и Hes1, а также Jagged1 / 2. Стоит отметить, что из-за подавления Notch1 факторы, связанные с EMT, включая Twist1, Snail1 и ZEB1 / 2, претерпевают снижение [ 55 ]. С другой стороны, miR-200b является онкосупрессорным фактором, который ингибирует нижестоящие мишени, такие как субъединица ламинина альфа 4 (LAMA4), чтобы уменьшить инвазию и пролиферацию раковых клеток [ 56 ]. Во время метастазирования раковых клеток экспрессия miR-200b подвергается подавлению [ 56]. Итак, противоопухолевые препараты должны повышать экспрессию miR-200b. NOB усиливает экспрессию miR-200b в условиях гипоксии, подавляя ЕМТ-опосредованное метастазирование клеток рака легких [ 55 ].

Гинекологический рак

Программируемая смерть клетки (PCD) включает апоптоз, пироптоз и аутофагию, которые производятся каспазами, лизосомными протеазами и эндонуклеазами [57 -60]. В течение последних десятилетий большое внимание было уделено трем основным направлениям PCD в терапии рака. Пироптоз участвует в гибели клеток за счет индукции фрагментации ДНК. GSDMD и GSDME являются участниками пироптоза [61]. NOB усиливает генерацию АФК для стимуляции митохондриальной дисфункции за счет снижения потенциала митохондриальной мембраны, что приводит к активации аутофагии. Похоже, что этот путь активирует GSDMD / GSDME для запуска пироптоза, что приводит к снижению жизнеспособности клеток рака яичников [62]. Молекулярные биологи, работающие в области рака, считают, что раковые клетки могут приобретать устойчивость к химиотерапии и увеличивать свою пролиферацию с помощью индукции аутофагии [ 63 , 64 ]. Накопление данных позволило исследовать роль аутофагии и ее регуляцию в химиорезистентности [ 65, 66]. TSPAN9 — это трансмембранный белок, который может стимулировать химиорезистентность раковых клеток посредством индукции аутофагии [67]. Кажется, что существует двойная связь между EMT и аутофагией. Подавляя аутофагию, злокачественное поведение раковых клеток подвергается подавлению, чтобы сделать раковые клетки чувствительными к химиотерапии [ 68]. В целом, исследования согласуются с тем фактом, что активация аутофагии может опосредовать химиорезистентность [ 69 ]. В раковых клетках яичников NOB нацелен на аутофагию, чтобы стимулировать остановку клеточного цикла и апоптоз. Посредством активации сигнального пути Akt NOB подавляет аутофагию, повышая чувствительность раковых клеток к апоптозу. Аутофагия действует как механизм, способствующий выживанию, и ее ингибирование NOB запускает внутренний путь апоптоза через индукцию каспазы-9, каспазы-3 и PARP [ 70 ].

 Урологический рак

Toll-подобные рецепторы (TLR) экспрессируются в различных иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки и естественные киллеры (NK). Существует 10 различных типов TLR (TLR1-10), и они подвергаются индукции с помощью эндогенных или экзогенных лигандов, несущих участки ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMP) [ 71 ]. Хотя TLR участвуют в иммунном ответе, TLR2, TLR4 и TLR9 способствуют пролиферации и прогрессированию рака [72]. Таким образом, ученые должны учитывать роль онкогенов TLR4 и TLR9 в раковых клетках. Похоже, что TLR4 / MyD88 / NF-κB и TLR4 / TRIF / IRF3 участвуют в производстве воспалительных цитокинов после идентификации липополисахарида (LPS) [ 73]. В клетках рака простаты NOB оказывает тормозящее влияние на их рост и пролиферацию. Исследование молекулярных путей показывает, что NOB способен ингибировать TLR9 / IRF7 и TLR4 / TRIF / IRF3, подавляя пролиферацию и рост раковых клеток [ 74 ]. Что касается роли воспаления в росте рака и участия TLR в продукции воспалительных факторов, таких как интерферон-γ (IFN-γ) и IFN-β, NOB ингибирует рост рака простаты благодаря своей противовоспалительной активности. Во внутреннем пути апоптоза митохондрии и эндоплазматический ретикулум (ЭР) играют важную роль [ 75 , 76]. Внешние стимулы, такие как ROS, способны нарушить целостность митохондриальной мембраны за счет активации Bax и подавления Bcl-2. После высвобождения цитохрома с в цитозоль каспаза-9 и каспаза-3 активируются, вызывая апоптотическую гибель клеток [ 77 , 78 ]. Основная функция ER — модулировать синтез белка, сворачивание белка и гомеостаз кальция [ 79 ]. Накопление развернутых белков стимулирует стресс ER, что приводит к активации апоптоза, реакции развернутых белков (UPR) и деградации, связанной с ER (ERAD). PKR-подобная ER-ассоциированная киназа (PERK), инозит, требующий фермента-1α (IRE1α), и активирующая транскрипция 6 (ATF6) — это три основных направления UPR, которые могут стимулировать аутофагию или апоптоз [80-82]. С другой стороны, сигнальный путь PI3K / Akt / mTOR регулирует апоптоз и пролиферацию клеток [ 83 ]. Введение NOB нацелено на все эти пути и механизмы. Путем подавления оси PI3K / Akt / mTOR NOB подавляет пролиферацию и рост клеток рака мочевого пузыря. NOB вызывает дисфункцию митохондрий для высвобождения цитохрома C, что приводит к стимуляции проапоптотических факторов каспазы-3, каспазы-9, Bad и Bax. Кроме того, NOB запускает ось PERK / elF2α / ATF4 / CHOP через стресс ER, чтобы активировать апоптоз. Эти молекулярные пути и механизмы, нацеленные на NOB, уменьшают инвазию и пролиферацию клеток рака мочевого пузыря [84]. Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) и YY1-ассоциированный белок 1 (YY1AP1) являются двумя онкогенными факторами в раковых клетках [ 85 -88 ]. Повышенная регуляция YYAP1 связана с плохим прогнозом для больных раком [ 89 ]. Сигнальный путь STAT3 ускоряет рост и пролиферацию клеток рака легкого посредством ингибирования miR-33a-5p и последующей активации субъединицы кариоферина альфа 4 (KDNA4) [90]. Кроме того, альфа-субъединица G-белка (GNAS) в качестве вышестоящего медиатора может индуцировать путь передачи сигнала STAT3 через IL-6, чтобы усилить злокачественность и пролиферацию раковых клеток [91]. Таким образом, нацеливание на эти два сигнальных пути имеет важное значение в терапии рака. Эксперименты in vivo и in vitro показывают, что NOB запускает апоптоз и остановку клеточного цикла. Изучение молекулярных сигнальных путей показывает, что NOB ингибирует фосфорилирование STAT3, YY1AP1 и SRC / Akt, оказывая свое ингибирующее влияние на клетки карциномы почек [ 92 ]. Микроокружение опухоли играет важную роль в злокачественном поведении раковых клеток. Гипоксия — это особенность микросреды опухоли, которая увеличивает метастазирование клеток карциномы почек и связана с рецидивом [ 93 , 94 ]. Одним из молекулярных механизмов, участвующих в метастазировании, является ЭМП [ 82]. Все больше доказательств показывает, что гипоксия может запускать EMT для усиления миграции и инвазии раковых клеток [95]. С другой стороны, было продемонстрировано, что гипоксия, помимо других хорошо известных индукторов, может стимулировать онкогенные пути передачи сигналов NF-κB и Wnt / β-catenin [ 96 , 97 ]. Эти два пути могут действовать как вышестоящие индукторы EMT при миграции рака [ 98 , 99 ]. Примечательно, что NOB способен подавлять инвазию и миграцию клеток карциномы почек. Изучение молекулярных путей показывает, что NOB подавляет экспрессию Wnt и NF-κB, подавляя ЕМП в условиях гипоксии, что приводит к уменьшению миграции и метастазирования раковых клеток (рис. 1) [100].

Нобилетин подавляет экспрессию Wnt и NF-κB, подавляя ЕМП в условиях гипоксии, что приводит к уменьшению миграции и метастазирования раковых клеток

Рак желудочно-кишечного тракта

Колоректальный рак (CRC) является наиболее распространенным видом рака у мужчин и женщин после рака легких и груди [ 101]. Развитию CRC способствуют различные факторы, такие как пол, возраст, генетические изменения, образ жизни и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Заболеваемость CRC выше у мужчин по сравнению с женщинами [ 102, 103 ]. Похоже, что природные соединения растительного происхождения являются потенциальными агентами в химиопрофилактике CRC [ 104]. Эффективность NOB при лечении рака толстой кишки связана с его влиянием на жизнеспособность и выживаемость раковых клеток. Метаболит NOB, известный как 4-DMN, и аторвастатин способны подавлять злокачественные новообразования рака толстой кишки за счет стимуляции апоптоза и остановки клеточного цикла [105 ]. Таким образом, NOB усиливает экспрессию p21, снижая при этом уровни CDK2, CDK4, циклина D и циклина E [ 106]. Стоит отметить, что воспалительные факторы могут привести к развитию рака толстой кишки [ 102]. Во время ВЗК секретируется ряд провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β [107]. Предполагается, что эти факторы участвуют в канцерогенезе рака толстой кишки, поскольку подавление IL-6 снижает развитие рака толстой кишки [107 ]. Введение NOB и аторвастатина снижает уровни провоспалительных цитокинов и подавляет экспрессию ЦОГ-2, подавляя опосредованное воспалением развитие рака толстой кишки [105]. Фактически, в этом случае противоопухолевое действие NOB является результатом его противовоспалительной активности. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой трансмембранный гликопротеин, который запускает несколько внутриклеточных молекулярных сигнальных путей, ведущих к пролиферации и росту клеток. β-элемен в качестве противоопухолевого агента снижает миграцию и инвазию раковых клеток за счет ингибирования передачи сигналов EGFR [ 108 ]. Онкосупрессорные вышестоящие факторы способны подавлять злокачественные новообразования за счет ингибирования EGFR [ 109]. Эти исследования показывают, что передача сигналов EGFR является положительным фактором роста и пролиферации раковых клеток, а его нацеливание является потенциальной стратегией в терапии рака. Комбинация NOB и аторвастатина синергетически подавляет пролиферацию и метастазирование клеток рака толстой кишки посредством подавления EGFR [ 106 ]. Член семейства гена гомолога Ras A (RhoA) является ключевым игроком суперсемейства Ras / Rho с участием в различных аспектах клеток, таких как пролиферация и миграция. Аномальная экспрессия RhoA встречается при различных формах рака. Считается, что миграция и выживание клеток меланомы ингибируются посредством ингибирования RhoA [ 110]. Высокая противоопухолевая активность лупеола зависит от ингибирования RhoA, подавляющего способность рака толстой кишки к пролиферации и росту [ 111]. При лечении рака толстой кишки NOB отрицательно влияет на экспрессию RhoA. Добавка NOB вместе с аторвастатином подавляет инвазию и миграцию раковых клеток толстой кишки посредством подавления RhoA [ 106]. В предыдущих разделах мы продемонстрировали, что NOB, как сообщается, вызывает апоптоз в раковых клетках как через митохондриальные, так и через ER пути. NOB усиливает экспрессию связанных со стрессом белков ER, таких как IRE-1α, ATF4, CHOP и GRP78. Это приводит к стимуляции апоптоза за счет активации каспазы-4. Однако интересным моментом является индукция аутофагии NOB. По-видимому, ингибирование аутофагии в раковых клетках может увеличивать количество клеток, подвергающихся апоптозу [ 112 ]. В клетках рака желудка, подвергнутых воздействию NOB, ингибирование аутофагии повышает способность NOB стимулировать апоптоз [ 113]. Таким образом, чтобы повысить противоопухолевую активность NOB, можно использовать ингибиторы аутофагии, такие как рапамицин и хлорохин, для подавления защитной аутофагии и максимизации эффективности NOB в устранении раковых клеток.

Гематологические раки

C-kit, известный как CD117, кодируемый геном kit, считается фактором онкогена. C-kit фосфорилирует ингибитин плазматической мембраны (PHB) по тирозину 259, чтобы обеспечить инвазию и миграцию раковых клеток и индуцирует их устойчивость к химиотерапевтическим агентам [ 114 ,115 ]. Комбинация ингибиторов иринотекана и танкиразы снижает пролиферацию и рост раковых клеток за счет подавления c-kit [116]. МикроРНК (miR) -664, как онкосупрессор, снижает экспрессию c-kit для подавления пролиферации и инвазии раковых клеток [117]. В клетках острого миелоидного лейкоза (AML) NOB нацелен на c-kit. Похоже, что жизнеспособность и выживаемость клеток AML снижается под действием NOB за счет снижения экспрессии c-kit. Примечательно, что комбинация NOB и цитарабина, химиотерапевтического агента, значительно снижает экспрессию c-kit при терапии AML [ 118 ].

Нобилетин и антиангиогенез

Процесс прорастания новых кровеносных сосудов из ранее существовавших определяется как ангиогенез [ 119 ]. Этот процесс активен во время эмбриогенеза, а во взрослом возрасте ангиогенез временно активируется, например, во время репродуктивного цикла у самок. Хотя ангиогенез кажется жизненно важным для физиологических состояний, его активация происходит при различных заболеваниях, особенно при раке [ 120]. На молекулярном уровне фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет важную роль во время ангиогенеза, и таким образом он взаимодействует с эпидермальным фактором роста (EGF) и основным фактором роста фибробластов (bFGF) [121]. Медиаторы, расположенные выше по течению, нацелены на эти молекулярные пути для регулирования ангиогенеза. Коактиватор стероидного рецептора (Src) и киназа фокальной адгезии (FAK) представляют собой тирозинкиназы, способные контролировать ангиогенез. Эффект EGFR на миграцию зависит от FAK [ 122 ]. Было показано, что Src индуцирует ангиогенез, увеличивая рост и миграцию раковых клеток [ 123 ]. Src и EGFR регулируют VEGF в ангиогенезе, воздействуя на STAT3 [ 124-129]. Итак, в регуляцию ангиогенеза вовлечены сложные сигнальные пути. Введение NOB ингибирует EGFR, подавляя экспрессию его нижележащих мишеней, включая Scr, FAK и STAT3 (путь передачи сигналов Src / FAK / STAT3). Как следствие, ядерная транслокация STAT3 ингибируется, и его прикрепление к паксиллину подавляется, что приводит к подавлению ангиогенеза, инвазии и миграции клеток рака молочной железы [ 130 ].

Ссылки:

  1.  Huang H., Li L., Shi W., Liu H., Yang J., Yuan X., Wu L. The multifunctional effects of nobiletin and its metabolites in vivo and in vitro. Evid. Based Complementary Altern. Med. 2016;2016:2918796. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27761146)
  2.  Chen S., Cai D., Pearce K., Sun P.Y., Roberts A.C., Glanzman D.L. Reinstatement of long-term memory following erasure of its behavioral and synaptic expression in Aplysia. Elife. 2014;3:e03896. doi: 10.7554/eLife.03896. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25402831)
  3.  Uckoo R.M., Jayaprakasha G., Vikram A., Patil B.S. Polymethoxyflavones isolated from the peel of Miaray Mandarin (Citrus miaray) have biofilm inhibitory activity in Vibrio harveyi. J. Agric. Food Chem. 2015;63:7180–7189. doi: 10.1021/acs.jafc.5b02445. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26140409)
  4. Itoh N., Iwata C., Toda H. Molecular cloning and characterization of a flavonoid-O-methyltransferase with broad substrate specificity and regioselectivity from Citrus depressa. BMC Plant Biol. 2016;16:180. doi: 10.1186/s12870-016-0870-9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27549218)
  5. Lee Y.-H., Charles A.L., Kung H.-F., Ho C.-T., Huang T.-C. Extraction of nobiletin and tangeretin from Citrus depressa Hayata by supercritical carbon dioxide with ethanol as modifier. Ind. Crop. Prod. 2010;31:59–64. doi: 10.1016/j.indcrop.2009.09.003. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31234411/)
  6. Kohno H., Yoshitani S.-i., Tsukio Y., Murakami A., Koshimizu K., Yano M., Tokuda H., Nishino H., Ohigashi H., Tanaka T. Dietary administration of citrus nobiletin inhibits azoxymethane-induced colonic aberrant crypt foci in rats. Life Sci. 2001;69:901–913. doi: 10.1016/S0024-3205(01)01169-9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11488403)
  7. Murakami A., Nakamura Y., Torikai K., Tanaka T., Koshiba T., Koshimizu K., Kuwahara S., Takahashi Y., Ogawa K., Yano M. Inhibitory effect of citrus nobiletin on phorbol ester-induced skin inflammation, oxidative stress, and tumor promotion in mice. Cancer Res. 2000;60:5059–5066.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11016629)
  8. Uckoo R.M., Jayaprakasha G.K., Patil B.S. Rapid separation method of polymethoxyflavones from citrus using flash chromatography. Sep. Purif. Technol. 2011;81:151–158. doi: 10.1016/j.seppur.2011.07.018. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652773/)
  9.  Liu Z.Y., Tang M.L., Ning J.F., Hao Y.P., Zhou L., Sun X. Novel octapeptide-DTX prodrugs targeting MMP-7 as effective agents for the treatment of colorectal cancer with lower systemic toxicity. Eur. J. Med. Chem. 2020;193:112194. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112194. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32203786)
  10.  Lee J.I., Kil J.H., Yu G.H., Karadeniz F., Oh J.H., Seo Y., Kong C.S. 3,5-Dicaffeoyl-epi-quinic acid inhibits the PMA-stimulated activation and expression of MMP-9 but not MMP-2 via downregulation of MAPK pathway. Z. Naturforsch. C. J. Biosci. 2020 doi: 10.1515/znc-2019-0163. (In press) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32191627)
  11. Ravn S., Heide-Jorgensen U., Christiansen C.F., Verwaal V.J., Hagemann-Madsen R.H., Iversen L.H. Overall risk and risk factors for metachronous peritoneal metastasis after colorectal cancer surgery: A nationwide cohort study. Bjs Open. 2020;4:284–292. doi: 10.1002/bjs5.50247. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32207578)
  12. Liu Z.Y., Tang M.L., Ning J.F., Hao Y.P., Zhou L., Sun X. Novel octapeptide-DTX prodrugs targeting MMP-7 as effective agents for the treatment of colorectal cancer with lower systemic toxicity. Eur. J. Med. Chem. 2020;193:112194. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112194. (1https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32203786)
  13.  Chuang C.Y., Ho Y.C., Lin C.W., Yang W.E., Yu Y.L., Tsai M.C., Yang S.F., Su S.C. Salvianolic acid A suppresses MMP-2 expression and restrains cancer cell invasion through ERK signaling in human nasopharyngeal carcinoma. J. Ethnopharmacol. 2020;252:112601. doi: 10.1016/j.jep.2020.112601. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31981746)
  14.  Lin H., Hao Y., Wan X., He J., Tong Y. Baicalein inhibits cell development, metastasis and EMT and induces apoptosis by regulating ERK signaling pathway in osteosarcoma. J. Recept. Signal Transduct. Res. 2020;40:49–57. doi: 10.1080/10799893.2020.1713807.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31948366)
  15. Kanai T., Kondo N., Okada M., Sano H., Okumura G., Kijima Y., Ogose A., Kawashima H., Endo N. The JNK pathway represents a novel target in the treatment of rheumatoid arthritis through the suppression of MMP-3. J. Orthop. Surg. Res. 2020;15:87. doi: 10.1186/s13018-020-01595-9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32131874)
  16. Ha S.H., Kwon K.M., Park J.Y., Abekura F., Lee Y.C., Chung T.W., Ha K.T., Chang H.W., Cho S.H., Kim J.S., et al. Esculentoside H inhibits colon cancer cell migration and growth through suppression of MMP-9 gene expression via NF-kB signaling pathway. J. Cell Biochem. 2019;120:9810–9819. doi: 10.1002/jcb.28261. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30525244)
  17. Cheng H.L., Hsieh M.J., Yang J.S., Lin C.W., Lue K.H., Lu K.H., Yang S.F. Nobiletin inhibits human osteosarcoma cells metastasis by blocking ERK and JNK-mediated MMPs expression. Oncotarget. 2016;7:35208–35223. doi: 10.18632/oncotarget.9106.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144433)
  18. Ali S.O., Khan F.A., Galindo-Campos M.A., Yelamos J. Understanding specific functions of PARP-2: New lessons for cancer therapy. Am. J. Cancer Res. 2016;6:1842–1863.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27725894)
  19. Megnin-Chanet F., Bollet M.A., Hall J. Targeting poly(ADP-ribose) polymerase activity for cancer therapy. Cell Mol. Life Sci. 2010;67:3649–3662. doi: 10.1007/s00018-010-0490-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20725763)
  20. Vida A., Marton J., Miko E., Bai P. Metabolic roles of poly(ADP-ribose) polymerases. Semin. Cell Dev. Biol. 2017;63:135–143. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.12.009. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28013023)
  21. Teng P., Jiao Y., Hao M., Tang X. microRNA-383 suppresses the PI3K-AKT-MTOR signaling pathway to inhibit development of cervical cancer via down-regulating PARP2. J. Cell Biochem. 2018;119:5243–5252. doi: 10.1002/jcb.26585. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29236322)
  22. Zheng G.D., Hu P.J., Chao Y.X., Zhou Y., Yang X.J., Chen B.Z., Yu X.Y., Cai Y. Nobiletin induces growth inhibition and apoptosis in human nasopharyngeal carcinoma C666-1 cells through regulating PARP-2/SIRT1/AMPK signaling pathway. Food Sci. Nutr. 2019;7:1104–1112. doi: 10.1002/fsn3.953. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30918653)
  23. Xu Z., Gu C., Yao X., Guo W., Wang H., Lin T., Li F., Chen D., Wu J., Ye G., et al. CD73 promotes tumor metastasis by modulating RICS/RhoA signaling and EMT in gastric cancer. Cell Death Dis. 2020;11:202. doi: 10.1038/s41419-020-2403-6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32205841)
  24. Chatterjee R., Chatterjee J. ROS and oncogenesis with special reference to EMT and stemness. Eur. J. Cell Biol. 2020;99:151073. doi: 10.1016/j.ejcb.2020.151073.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32201025)
  25. Stone T.W. Dependence and Guidance Receptors-DCC and Neogenin-In Partial EMT and the Actions of Serine Proteases. Front. Oncol. 2020;10:94. doi: 10.3389/fonc.2020.00094. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32117748)
  26.  Liu T., Zhao X., Zheng X., Zheng Y., Dong X., Zhao N., Liao S., Sun B. The EMT transcription factor, Twist1, as a novel therapeutic target for pulmonary sarcomatoid carcinomas. Int. J. Oncol. 2020;56:750–760. doi: 10.3892/ijo.2020.4972. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32124963)
  27. Zhang X., Zheng K., Li C., Zhao Y., Li H., Liu X., Long Y., Yao J. Nobiletin inhibits invasion via inhibiting AKT/GSK3β/β-catenin signaling pathway in Slug-expressing glioma cells. Oncol. Rep. 2017;37:2847–2856. doi: 10.3892/or.2017.5522. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28339056)
  28. Sun Y., Han Y., Song M., Charoensinphon N., Zheng J., Qiu P., Wu X., Xiao H. Inhibitory effects of nobiletin and its major metabolites on lung tumorigenesis. Food Funct. 2019;10:7444–7452. doi: 10.1039/C9FO01966A. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31664275)
  29. Nabeshima K., Inoue T., Shimao Y., Sameshima T. Matrix metalloproteinases in tumor invasion: Role for cell migration. Pathol. Int. 2002;52:255–264. doi: 10.1046/j.1440-1827.2002.01343.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12031080)
  30.  Liu J., Wang S., Tian S., He Y., Lou H., Yang Z., Kong Y., Cao X. Nobiletin inhibits breast cancer via p38 mitogen-activated protein kinase, nuclear transcription factor-kappaB, and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathways in MCF-7 cells. Food Nutr. Res. 2018;21:62. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30574046)
  31.  Kang N., Wang M.M., Wang Y.H., Zhang Z.N., Cao H.R., Lv Y.H., Yang Y., Fan P.H., Qiu F., Gao X.M. Tetrahydrocurcumin induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis involving p38 MAPK activation in human breast cancer cells. Food Chem. Toxicol. 2014;67:193–200. doi: 10.1016/j.fct.2014.02.024. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24593988)
  32. Kubo M., Gotoh K., Eguchi H., Kobayashi S., Iwagami Y., Tomimaru Y., Akita H., Asaoka T., Noda T., Takeda Y., et al. Impact of CD36 on Chemoresistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Ann. Surg. Oncol. 2020;27:610–619. doi: 10.1245/s10434-019-07927-2.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31605325)
  33. Yang Q., Li K., Huang X., Zhao C., Mei Y., Li X., Jiao L., Yang H. lncRNA SLC7A11-AS1 Promotes Chemoresistance by Blocking SCF(beta-TRCP)-Mediated Degradation of NRF2 in Pancreatic Cancer. Mol. Nucleic Acids. 2020;19:974–985. doi: 10.1016/j.omtn.2019.11.035.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32036249)
  34. Deng M., Cai X., Long L., Xie L., Ma H., Zhou Y., Liu S., Zeng C. CD36 promotes the epithelial-mesenchymal transition and metastasis in cervical cancer by interacting with TGF-beta. J. Transl. Med. 2019;17:352. doi: 10.1186/s12967-019-2098-6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31655604)
  35. Sakurai K., Tomihara K., Yamazaki M., Heshiki W., Moniruzzaman R., Sekido K., Tachinami H., Ikeda A., Imaue S., Fujiwara K., et al. CD36 expression on oral squamous cell carcinoma cells correlates with enhanced proliferation and migratory activity. Oral Dis. 2019;26:745–755. doi: 10.1111/odi.13210. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31603606)
  36. Masoumi-Dehghi S., Babashah S., Sadeghizadeh M. microRNA-141-3p-containing small extracellular vesicles derived from epithelial ovarian cancer cells promote endothelial cell angiogenesis through activating the JAK/STAT3 and NF-kappaB signaling pathways. J. Cell Commun. Signal. 2020 doi: 10.1007/s12079-020-00548-5. (In press) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32034654)
  37. Sp N., Kang D.Y., Kim D.H., Park J.H., Lee H.G., Kim H.J., Darvin P., Park Y.-M., Yang Y.M. Nobiletin inhibits CD36-dependent tumor angiogenesis, migration, invasion, and sphere formation through the Cd36/Stat3/Nf-Κb signaling axis. Nutrients. 2018;10:772. doi: 10.3390/nu10060772. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29914089)
  38. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M. Benzo [a] pyrene sensitizes MCF7 breast cancer cells to induction of G1 arrest by the natural flavonoid eupatorin-5-methyl ether, via activation of cell signaling proteins and CYP1-mediated metabolism. Toxicol. Lett. 2014;230:304–313. doi: 10.1016/j.toxlet.2013.08.005. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23994263)
  39.  Surichan S., Androutsopoulos V.P., Sifakis S., Koutala E., Tsatsakis A., Arroo R.R., Boarder M.R. Bioactivation of the citrus flavonoid nobiletin by CYP1 enzymes in MCF7 breast adenocarcinoma cells. Food Chem. Toxicol. 2012;50:3320–3328. doi: 10.1016/j.fct.2012.06.030. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22743247)
  40. Surichan S., Arroo R.R., Ruparelia K., Tsatsakis A.M., Androutsopoulos V.P. Nobiletin bioactivation in MDA-MB-468 breast cancer cells by cytochrome P450 CYP1 enzymes. Food Chem. Toxicol. 2018;113:228–235. doi: 10.1016/j.fct.2018.01.047. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29408579)
  41. Brooks J.D., Thompson L.U. Mammalian lignans and genistein decrease the activities of aromatase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase in MCF-7 cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005;94:461–467. doi: 10.1016/j.jsbmb.2005.02.002. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15876411)
  42.  Ju Y.H., Doerge D.R., Woodling K.A., Hartman J.A., Kwak J., Helferich W.G. Dietary genistein negates the inhibitory effect of letrozole on the growth of aromatase-expressing estrogen-dependent human breast cancer cells (MCF-7Ca) in vivo. Carcinogenesis. 2008;29:2162–2168. doi: 10.1093/carcin/bgn161. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18632754)
  43. Ye L., Chan F.L., Chen S., Leung L.K. The citrus flavonone hesperetin inhibits growth of aromatase-expressing MCF-7 tumor in ovariectomized athymic mice. J. Nutr. Biochem. 2012;23:1230–1237. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22209285)
  44. Ye L., Gho W.M., Chan F.L., Chen S., Leung L.K. Dietary administration of the licorice flavonoid isoliquiritigenin deters the growth of MCF-7 cells overexpressing aromatase. Int. J. Cancer. 2009;124:1028–1036. doi: 10.1002/ijc.24046. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19065667)
  45. Rahideh S.T., Keramatipour M., Nourbakhsh M., Koohdani F., Hoseini M., Talebi S., Shidfar F. Comparison of the effects of nobiletin and letrozole on the activity and expression of aromatase in the MCF-7 breast cancer cell line. Biochem. Cell Biol. 2017;95:468–473. doi: 10.1139/bcb-2016-0206. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28177754)
  46. Yang M.H., Lee J.H., Ko J.H., Jung S.H., Sethi G., Ahn K.S. Brassinin Represses Invasive Potential of Lung Carcinoma Cells through Deactivation of PI3K/Akt/mTOR Signaling Cascade. Molecules. 2019;24:1584. doi: 10.3390/molecules24081584. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31013639)
  47.  Lee J.H., Chinnathambi A., Alharbi S.A., Shair O.H.M., Sethi G., Ahn K.S. Farnesol abrogates epithelial to mesenchymal transition process through regulating Akt/mTOR pathway. Pharmacol. Res. 2019;150:104504. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104504. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31678208)
  48. Loh C.Y., Chai J.Y., Tang T.F., Wong W.F., Sethi G., Shanmugam M.K., Chong P.P., Looi C.Y. The E-Cadherin and N-Cadherin Switch in Epithelial-to-Mesenchymal Transition: Signaling, Therapeutic Implications, and Challenges. Cells. 2019;8:1118. doi: 10.3390/cells8101118. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31547193)
  49. Cheng J.T., Wang L., Wang H., Tang F.R., Cai W.Q., Sethi G., Xin H.W., Ma Z. Insights into Biological Role of LncRNAs in Epithelial-Mesenchymal Transition. Cells. 2019;8:1178. doi: 10.3390/cells8101178. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31575017)
  50. Dai X., Ahn K.S., Wang L.Z., Kim C., Deivasigamni A., Arfuso F., Um J.-Y., Kumar A.P., Chang Y.-C., Kumar D. Ascochlorin enhances the sensitivity of doxorubicin leading to the reversal of epithelial-to-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma. Mol. Cancer Ther. 2016;15:2966–2976. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0391. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27765853)
  51. Ko H. Geraniin inhibits TGF-beta1-induced epithelial-mesenchymal transition and suppresses A549 lung cancer migration, invasion and anoikis resistance. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015;25:3529–3534. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.06.093.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26169124)
  52. Da C., Liu Y., Zhan Y., Liu K., Wang R. Nobiletin inhibits epithelial-mesenchymal transition of human non-small cell lung cancer cells by antagonizing the TGF-beta1/Smad3 signaling pathway. Oncol. Rep. 2016;35:2767–2774. doi: 10.3892/or.2016.4661. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26986176)
  53.  Li S., Huang C., Hu G., Ma J., Chen Y., Zhang J., Huang Y., Zheng J., Xue W., Xu Y., et al. Tumor-educated B cells promote renal cancer metastasis via inducing the IL-1beta/HIF-2alpha/Notch1 signals. Cell Death Dis. 2020;11:163. doi: 10.1038/s41419-020-2355-x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32123166)
  54. Dang N.N., Jiao J., Meng X., An Y., Han C., Huang S. Abnormal overexpression of G9a in melanoma cells promotes cancer progression via upregulation of the Notch1 signaling pathway. Aging. 2020;12:2393–2407. doi: 10.18632/aging.102750. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32015216)
  55. Gao X.J., Liu J.W., Zhang Q.G., Zhang J.J., Xu H.T., Liu H.J. Nobiletin inhibited hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition of lung cancer cells by inactivating of Notch-1 signaling and switching on miR-200b. Pharmazie. 2015;70:256–262.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26012256)
  56.  Li Y., Guan B., Liu J., Zhang Z., He S., Zhan Y., Su B., Han H., Zhang X., Wang B., et al. MicroRNA-200b is downregulated and suppresses metastasis by targeting LAMA4 in renal cell carcinoma. EBioMedicine. 2019;44:439–451. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.05.041.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31130475)
  57.  Chung S.D., Lai T.Y., Chien C.T., Yu H.J. Activating Nrf-2 signaling depresses unilateral ureteral obstruction-evoked mitochondrial stress-related autophagy, apoptosis and pyroptosis in kidney. PLoS ONE. 2012;7:47299. doi: 10.1371/journal.pone.0047299.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23071780)
  58. Chong S.J.F., Marchi S., Petroni G., Kroemer G., Galluzzi L., Pervaiz S. Noncanonical Cell Fate Regulation by Bcl-2 Proteins. Trends Cell Biol. 2020 doi: 10.1016/j.tcb.2020.03.004. (In press) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32307222)
  59. Hazari Y., Bravo-San Pedro J.M., Hetz C., Galluzzi L., Kroemer G. Autophagy in hepatic adaptation to stress. J. Hepatol. 2020;72:183–196. doi: 10.1016/j.jhep.2019.08.026. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31849347)
  60. Buqué A., Rodriguez-Ruiz M.E., Fucikova J., Galluzzi L. Apoptotic caspases cut down the immunogenicity of radiation. OncoImmunology. 2019;8:e1655364. doi: 10.1080/2162402X.2019.1655364.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31646103)
  61. Wang Y., Yin B., Li D., Wang G., Han X., Sun X. GSDME mediates caspase-3-dependent pyroptosis in gastric cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018;495:1418–1425. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.156. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29183726)
  62. Zhang R., Chen J., Mao L., Guo Y., Hao Y., Deng Y., Han X., Li Q., Liao W., Yuan M. Nobiletin Triggers Reactive Oxygen Species-Mediated Pyroptosis through Regulating Autophagy in Ovarian Cancer Cells. J. Agric. Food Chem. 2020;68:1326–1336. doi: 10.1021/acs.jafc.9b07908. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31955565)
  63. Wang S.Y., Wang X., Zhang C.Y. LncRNA SNHG7 enhances chemoresistance in neuroblastoma through cisplatin-induced autophagy by regulating miR-329-3p/MYO10 axis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020;24:3805–3817. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32329857)
  64. Guo H., Ren H., Li J., Hao M., Hao J., Ren H., Guo L., Liu R. TIPE2 suppressed cisplatin resistance by inducing autophagy via mTOR signalling pathway. Exp. Mol. Pathol. 2020;113:104367. doi: 10.1016/j.yexmp.2020.104367. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31917287)
  65. Wang D., Zhang P., Xu X., Wang J., Wang D., Peng P., Zheng C., Meng Q.J., Yang L., Luo Z. Knockdown of cytokeratin 8 overcomes chemoresistance of chordoma cells by aggravating endoplasmic reticulum stress through PERK/eIF2alpha arm of unfolded protein response and blocking autophagy. Cell Death Dis. 2019;10:887. doi: 10.1038/s41419-019-2125-9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31767864)
  66. Zhou Y., Chen E., Tang Y., Mao J., Shen J., Zheng X., Xie S., Zhang S., Wu Y., Liu H., et al. miR-223 overexpression inhibits doxorubicin-induced autophagy by targeting FOXO3a and reverses chemoresistance in hepatocellular carcinoma cells. Cell Death Dis. 2019;10:843. doi: 10.1038/s41419-019-2053-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31695022)
  67.  Qi Y., Qi W., Liu S., Sun L., Ding A., Yu G., Li H., Wang Y., Qiu W., Lv J. TSPAN9 suppresses the chemosensitivity of gastric cancer to 5-fluorouracil by promoting autophagy. Cancer Cell Int. 2020;20:4. doi: 10.1186/s12935-019-1089-2. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31911756)
  68. Guo Q., Jing F.J., Xu W., Li X., Li X., Sun J.L., Xing X.M., Zhou C.K., Jing F.B. Ubenimex induces autophagy inhibition and EMT suppression to overcome cisplatin resistance in GC cells by perturbing the CD13/EMP3/PI3K/AKT/NF-kappaB axis. Aging. 2019;12:80–105. doi: 10.18632/aging.102598. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31895687)
  69. Tong H., Li T., Qiu W., Zhu Z. Claudin-1 silencing increases sensitivity of liver cancer HepG2 cells to 5-fluorouracil by inhibiting autophagy. Oncol. Lett. 2019;18:5709–5716. doi: 10.3892/ol.2019.10967. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31788043)
  70.  Jiang Y.-P., Guo H., Wang X.-B. Nobiletin (NOB) suppresses autophagic degradation via over-expressing AKT pathway and enhances apoptosis in multidrug-resistant SKOV3/TAX ovarian cancer cells. Biomed. Pharmacother. 2018;103:29–37. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.126. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29635125)
  71. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003;21:335–376. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12524386)
  72. Zhao S., Zhang Y., Zhang Q., Wang F., Zhang D. Toll-like receptors and prostate cancer. Front. Immunol. 2014;5:352. doi: 10.3389/fimmu.2014.00352.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25101092)
  73. O’Neill L.A., Bowie A.G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signalling. Nat. Rev. Immunol. 2007;7:353–364. doi: 10.1038/nri2079. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17457343)
  74. Deveci Ozkan A. Anti-inflammatory effects of nobiletin on TLR4/TRIF/IRF3 and TLR9/IRF7 signaling pathways in prostate cancer cells. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2020;42:93–100. doi: 10.1080/08923973.2020.1725040. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32048561)
  75. Denicourt C., Dowdy S.F. Targeting apoptotic pathways in cancer cells. Science. 2004;305:1411–1413. doi: 10.1126/science.1102974. [(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15353788)
  76.  Liao C.-T., Chang J.T.-C., Wang H.-M., Ng S.-H., Hsueh C., Lee L.-Y., Lin C.-H., Chen I.-H., Huang S.-F., Cheng A.-J. Analysis of risk factors of predictive local tumor control in oral cavity cancer. Ann. Surg. Oncol. 2008;15:915–922. doi: 10.1245/s10434-007-9761-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165878)
  77.  Amarante-Mendes G.P., Naekyung Kim C., Liu L., Huang Y., Perkins C.L., Green D.R., Bhalla K. Bcr-Abl exerts its antiapoptotic effect against diverse apoptotic stimuli through blockage of mitochondrial release of cytochrome C and activation of caspase-3. Blood J. Am. Soc. Hematol. 1998;91:1700–1705. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9473236)
  78. Nicholson D.W., Thornberry N.A. Life and death decisions. Science. 2003;299:214–215. doi: 10.1126/science.1081274. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12522239)
  79.  RV E.H., Bredesen D. Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program. Cell Death Differ. 2004;11:372380Rodrgue. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14765132)
  80. Zhang X., Huang J., Yu C., Xiang L., Li L., Shi D., Lin F. Quercetin Enhanced Paclitaxel Therapeutic Effects Towards PC-3 Prostate Cancer Through ER Stress Induction and ROS Production. Onco. Targets. 2020;13:513–523. doi: 10.2147/OTT.S228453. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32021294)
  81. Maeyashiki C., Melhem H., Hering L., Baebler K., Cosin-Roger J., Schefer F., Weder B., Hausmann M., Scharl M., Rogler G., et al. Activation of pH-Sensing Receptor OGR1 (GPR68) Induces ER Stress Via the IRE1alpha/JNK Pathway in an Intestinal Epithelial Cell Model. Sci. Rep. 2020;10:1438. doi: 10.1038/s41598-020-57657-9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31996710)
  82. Han B., Wang H., Zhang J., Tian J. FNDC3B is associated with ER stress and poor prognosis in cervical cancer. Oncol. Lett. 2020;19:406–414. doi: 10.3892/ol.2019.11098. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31897153)
  83.  Fu G., Xu Z., Chen X., Pan H., Wang Y., Jin B. CDCA5 functions as a tumor promoter in bladder cancer by dysregulating mitochondria-mediated apoptosis, cell cycle regulation and PI3k/AKT/mTOR pathway activation. J. Cancer. 2020;11:2408–2420. doi: 10.7150/jca.35372. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32201512)
  84. Goan Y.G., Wu W.T., Liu C.I., Neoh C.A., Wu Y.J. Involvement of Mitochondrial Dysfunction, Endoplasmic Reticulum Stress, and the PI3K/AKT/mTOR Pathway in Nobiletin-Induced Apoptosis of Human Bladder Cancer Cells. Molecules. 2019;24:2881. doi: 10.3390/molecules24162881. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31398899)
  85. Kim C., Cho S.K., Kapoor S., Kumar A., Vali S., Abbasi T., Kim S.H., Sethi G., Ahn K.S. beta-Caryophyllene oxide inhibits constitutive and inducible STAT3 signaling pathway through induction of the SHP-1 protein tyrosine phosphatase. Mol. Carcinog. 2014;53:793–806. doi: 10.1002/mc.22035. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23765383)
  86. Mohan C.D., Bharathkumar H., Bulusu K.C., Pandey V., Rangappa S., Fuchs J.E., Shanmugam M.K., Dai X., Li F., Deivasigamani A., et al. Development of a novel azaspirane that targets the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. J. Biol. Chem. 2014;289:34296–34307. doi: 10.1074/jbc.M114.601104. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25320076)
  87. Wong A.L.A., Hirpara J.L., Pervaiz S., Eu J.Q., Sethi G., Goh B.C. Do STAT3 inhibitors have potential in the future for cancer therapy? Expert Opin. Investig. Drugs. 2017;26:883–887. doi: 10.1080/13543784.2017.1351941. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28714740)
  88.  Lee M., Hirpara J.L., Eu J.Q., Sethi G., Wang L., Goh B.C., Wong A.L. Targeting STAT3 and oxidative phosphorylation in oncogene-addicted tumors. Redox Biol. 2019;25:101073. doi: 10.1016/j.redox.2018.101073.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30594485)
  89. Ho Y.J., Lin Y.M., Huang Y.C., Shi B., Yeh K.T., Gong Z., Lu J.W. Prognostic significance of high YY1AP1 and PCNA expression in colon adenocarcinoma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017;494:173–180. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.10.060. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29037809)
  90. Wang Y., Zhao W., Zhang S. STAT3-induced upregulation of circCCDC66 facilitates the progression of non-small cell lung cancer by targeting miR-33a-5p/KPNA4 axis. Biomed. Pharm. 2020;126:110019. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110019. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32151944)
  91. Ding H., Zhang X., Su Y., Jia C., Dai C. GNAS promotes inflammation-related hepatocellular carcinoma progression by promoting STAT3 activation. Cell Mol. Biol. Lett. 2020;25:8. doi: 10.1186/s11658-020-00204-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32123532)
  92.  Wei D., Zhang G., Zhu Z., Zheng Y., Yan F., Pan C., Wang Z., Li X., Wang F., Meng P., et al. Nobiletin Inhibits Cell Viability via the SRC/AKT/STAT3/YY1AP1 Pathway in Human Renal Carcinoma Cells. Front. Pharm. 2019;10:690. doi: 10.3389/fphar.2019.00690. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31354472)
  93. Melendez-Rodriguez F., Roche O., Sanchez-Prieto R., Aragones J. Hypoxia-Inducible Factor 2-Dependent Pathways Driving Von Hippel-Lindau-Deficient Renal Cancer. Front. Oncol. 2018;8:214. doi: 10.3389/fonc.2018.00214.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29938199)
  94. Robinson C.M., Poon B.P.K., Kano Y., Pluthero F.G., Kahr W.H.A., Ohh M. A Hypoxia-Inducible HIF1-GAL3ST1-Sulfatide Axis Enhances ccRCC Immune Evasion via Increased Tumor Cell-Platelet Binding. Mol. Cancer Res. 2019;17:2306–2317. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0461. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31427440)
  95. Yoshimoto S., Tanaka F., Morita H., Hiraki A., Hashimoto S. Hypoxia-induced HIF-1alpha and ZEB1 are critical for the malignant transformation of ameloblastoma via TGF-beta-dependent EMT. Cancer Med. 2019;8:7822–7832. doi: 10.1002/cam4.2667. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31674718)
  96. Wang Z., Yang Y., Xiong W., Zhou R., Song N., Liu L., Qian J. Dexmedetomidine protects H9C2 against hypoxia/reoxygenation injury through miR-208b-3p/Med13/Wnt signaling pathway axis. Biomed. Pharm. 2020;125:110001. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110001. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32070878)
  97. Al-Anazi A., Parhar R., Saleh S., Al-Hijailan R., Inglis A., Al-Jufan M., Bazzi M., Hashmi S., Conca W., Collison K., et al. Data on hypoxia-induced VEGF, leptin and NF-kB p65 expression. Data Brief. 2018;21:2395–2397. doi: 10.1016/j.dib.2018.10.147. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30547064)
  98.  Asgarova A., Asgarov K., Godet Y., Peixoto P., Nadaradjane A., Boyer-Guittaut M., Galaine J., Guenat D., Mougey V., Perrard J., et al. PD-L1 expression is regulated by both DNA methylation and NF-kB during EMT signaling in non-small cell lung carcinoma. Oncoimmunology. 2018;7:e1423170. doi: 10.1080/2162402X.2017.1423170. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29721376)
  99. Xie L., Zhai R., Chen T., Gao C., Xue R., Wang N., Wang J., Xu Y., Gui D. Panax Notoginseng Ameliorates Podocyte EMT by Targeting the Wnt/beta-Catenin Signaling Pathway in STZ-Induced Diabetic Rats. Drug Des. Devel. 2020;14:527–538. doi: 10.2147/DDDT.S235491. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32103895)
  100. Liu F., Zhang S., Yin M., Guo L., Xu M., Wang Y. Nobiletin inhibits hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in renal cell carcinoma cells. J. Cell. Biochem. 2019;120:2039–2046. doi: 10.1002/jcb.27511. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30203502)
  101. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics 2017. Ca Cancer J. Clin. 2017;67:7–30. doi: 10.3322/caac.21387. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28055103)
  102. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Kliewer E., Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: A population-based study. Cancer. 2001;91:854–862. doi: 10.1002/1097-0142(20010215)91:4<854::AID-CNCR1073>3.0.CO;2-Z.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11241255)
  103. Rubin D.C., Shaker A., Levin M.S. Chronic intestinal inflammation: Inflammatory bowel disease and colitis-associated colon cancer. Front. Immunol. 2012;3:107. doi: 10.3389/fimmu.2012.00107. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22586430)
  104.  Goh J.X.H., Tan L.T., Goh J.K., Chan K.G., Pusparajah P., Lee L.H., Goh B.H. Nobiletin and Derivatives: Functional Compounds from Citrus Fruit Peel for Colon Cancer Chemoprevention. Cancers. 2019;11:867. doi: 10.3390/cancers11060867. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31234411)
  105.  Wu X., Song M., Qiu P., Li F., Wang M., Zheng J., Wang Q., Xu F., Xiao H. A metabolite of nobiletin, 4′-demethylnobiletin and atorvastatin synergistically inhibits human colon cancer cell growth by inducing G0/G1 cell cycle arrest and apoptosis. Food Funct. 2018;9:87–95. doi: 10.1039/C7FO01155E.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29063088)
  106.  Wu X., Song M., Qiu P., Rakariyatham K., Li F., Gao Z., Cai X., Wang M., Xu F., Zheng J., et al. Synergistic chemopreventive effects of nobiletin and atorvastatin on colon carcinogenesis. Carcinogenesis. 2017;38:455–464. doi: 10.1093/carcin/bgx018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28207072)
  107. Neurath M.F. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Immunol. 2014;14:329–342. doi: 10.1038/nri3661.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24751956)
  108. Deng M., Liu B., Song H., Yu R., Zou D., Chen Y., Ma Y., Lv F., Xu L., Zhang Z., et al. beta-Elemene inhibits the metastasis of multidrug-resistant gastric cancer cells through miR-1323/Cbl-b/EGFR pathway. Phytomedicine. 2020;69:153184. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153184. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32199253)
  109. Ding Y., Guo H., Zhu L., Xu L., Pei Q., Cao Y. LINC00152 Knock-down Suppresses Esophageal Cancer by EGFR Signaling Pathway. Open Med. 2020;15:126–133. doi: 10.1515/med-2020-0019. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32190735)
  110. Zheng Q., Peng X., Zhang Y. Cytotoxicity of amide-linked local anesthetics on melanoma cells via inhibition of Ras and RhoA signaling independent of sodium channel blockade. BMC Anesth. 2020;20:43. doi: 10.1186/s12871-020-00957-4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32085741)
  111. Jiang Y., Hong D., Lou Z., Tu X., Jin L. Lupeol inhibits migration and invasion of colorectal cancer cells by suppressing RhoA-ROCK1 signaling pathway. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2020 doi: 10.1007/s00210-020-01815-3. (In press) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32025757)
  112. Shan C., Hui W., Li H., Wang Z., Guo C., Peng R., Gu J., Chen Y., Ouyang Q. Discovery of Novel Autophagy Inhibitors and Their Sensitization Abilities for Vincristine-Resistant Esophageal Cancer Cell Line Eca109/VCR. ChemMedChem. 2020 doi: 10.1002/cmdc.202000004. (In press) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32207878)
  113. Moon J.Y., Cho S.K. Nobiletin Induces Protective Autophagy Accompanied by ER-Stress Mediated Apoptosis in Human Gastric Cancer SNU-16 Cells. Molecules. 2016;21:914. doi: 10.3390/molecules21070914. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27428937)
  114. Fang C.H., Lin Y.T., Liang C.M., Liang S.M. A novel c-Kit/phospho-prohibitin axis enhances ovarian cancer stemness and chemoresistance via Notch3-PBX1 and beta-catenin-ABCG2 signaling. J. Biomed. Sci. 2020;27:42. doi: 10.1186/s12929-020-00638-x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32169072)
  115. Garg M., Nagata Y., Kanojia D., Mayakonda A., Yoshida K., Haridas Keloth S., Zang Z.J., Okuno Y., Shiraishi Y., Chiba K., et al. Profiling of somatic mutations in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD at diagnosis and relapse. Blood. 2015;126:2491–2501. doi: 10.1182/blood-2015-05-646240. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438511)
  116. Jang M.K., Mashima T., Seimiya H. Tankyrase Inhibitors Target Colorectal Cancer Stem Cells via AXIN-Dependent Downregulation of c-KIT Tyrosine Kinase. Mol. Cancer. 2020;19:765–776. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0668. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31907221)
  117.  Lv M., Ou R., Zhang Q., Lin F., Li X., Wang K., Xu Y. MicroRNA-664 suppresses the growth of cervical cancer cells via targeting c-Kit. Drug Des. Devel. 2019;13:2371–2379. doi: 10.2147/DDDT.S203399.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31409971)
  118. Chen P.-Y., Chen Y.-T., Gao W.-Y., Wu M.-J., Yen J.-H. Nobiletin Down-Regulates c-KIT Gene Expression and Exerts Antileukemic Effects on Human Acute Myeloid Leukemia Cells. J. Agric. Food Chem. 2018;66:13423–13434. doi: 10.1021/acs.jafc.8b05680. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30507186)
  119. Leone P., Buonavoglia A., Fasano R., Solimando A.G., De Re V., Cicco S., Vacca A., Racanelli V. Insights into the Regulation of Tumor Angiogenesis by Micro-RNAs. J. Clin. Med. 2019;8:2030. doi: 10.3390/jcm8122030. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31757094)
  120.  Ding Y., Wang Y., Cui J., Si T. Endostar blocks the metastasis, invasion and angiogenesis of ovarian cancer cells. Neoplasma. 2020 doi: 10.4149/neo_2020_190716N640. (In press) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32202905)
  121. Danielsen T., Rofstad E.K. VEGF, bFGF and EGF in the angiogenesis of human melanoma xenografts. Int. J. Cancer. 1998;76:836–841. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19980610)76:6<836::AID-IJC12>3.0.CO;2-0.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9626350)
  122. Sieg D.J., Hauck C.R., Ilic D., Klingbeil C.K., Schaefer E., Damsky C.H., Schlaepfer D.D. FAK integrates growth-factor and integrin signals to promote cell migration. Nat. Cell Biol. 2000;2:249–256. doi: 10.1038/35010517. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10806474)
  123. Roskoski R., Jr. Src protein-tyrosine kinase structure and regulation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004;324:1155–1164. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.09.171. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15504335)
  124.  Niu G., Wright K.L., Huang M., Song L., Haura E., Turkson J., Zhang S., Wang T., Sinibaldi D., Coppola D., et al. Constitutive Stat3 activity up-regulates VEGF expression and tumor angiogenesis. Oncogene. 2002;21:2000–2008. doi: 10.1038/sj.onc.1205260. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11960372)
  125. Chen Z., Han Z.C. STAT3: A critical transcription activator in angiogenesis. Med. Res. Rev. 2008;28:185–200. doi: 10.1002/med.20101. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17457812)
  126. Zhang J., Ahn K.S., Kim C., Shanmugam M.K., Siveen K.S., Arfuso F., Samym R.P., Deivasigamanim A., Lim L.H., Wang L., et al. Nimbolide-Induced Oxidative Stress Abrogates STAT3 Signaling Cascade and Inhibits Tumor Growth in Transgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate Model. Antioxid. Redox. Signal. 2016;24:575–589. doi: 10.1089/ars.2015.6418. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26649526)
  127. Lee J.H., Kim C., Sethi G., Ahn K.S. Brassinin inhibits STAT3 signaling pathway through modulation of PIAS-3 and SOCS-3 expression and sensitizes human lung cancer xenograft in nude mice to paclitaxel. Oncotarget. 2015;6:6386–6405. doi: 10.18632/oncotarget.3443. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25788267)
  128.  Lee J.H., Chiang S.Y., Nam D., Chung W.S., Lee J., Na Y.S., Sethi G., Ahn K.S. Capillarisin inhibits constitutive and inducible STAT3 activation through induction of SHP-1 and SHP-2 tyrosine phosphatases. Cancer Lett. 2014;345:140–148. doi: 10.1016/j.canlet.2013.12.008. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24333736)
  129. Li F., Shanmugam M.K., Chen L., Chatterjee S., Basha J., Kumar A.P., Kundu T.K., Sethi G. Garcinol, a polyisoprenylated benzophenone modulates multiple proinflammatory signaling cascades leading to the suppression of growth and survival of head and neck carcinoma. Cancer Prev. Res. 2013;6:843–854. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0070.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803415)
  130.  Sp N., Kang D.Y., Joung Y.H., Park J.H., Kim W.S., Lee H.K., Song K.D., Park Y.M., Yang Y.M. Nobiletin Inhibits Angiogenesis by Regulating Src/FAK/STAT3-Mediated Signaling through PXN in ER(+) Breast Cancer Cells. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:935. doi: 10.3390/ijms18050935.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28468300)
Ссылка на основную публикацию