Содержание
СТАТЬЯ от 04 марта 2021 г. | Райан Салливан, Вуген
Клеточная терапия химерного антигенного рецептора Т (CAR-T) позволяет генетически модифицировать Т-клетки пациента для отображения рецепторов белков опухолевых клеток, что приводит к связыванию и разрушению. Эта терапия прошла долгий путь с момента ее создания в конце 1980-х иммунологом Зелигом Эшхаром из Института науки Вейцмана в Израиле. В 2017 году первые препараты CAR-T, ориентированные на В-клеточные злокачественные новообразования, были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Эти методы лечения изменили схему лечения гематологических злокачественных новообразований, но имеют несколько существенных недостатков:
- CAR-T-терапия может вызывать синдром высвобождения цитокинов (СВК), потенциально смертельный и быстрый выброс цитокинов;
- CAR-T-клетки в значительной степени дистиллируются из собственных клеток крови больного раком, и после последовательных предыдущих циклов химиотерапии, T-клетки пациента могут иметь пониженную функцию;
- cтоимость производства и время, необходимое для производства этих аутологичных препаратов CAR-T, ограничивают доступ пациентов к этим чрезвычайно дорогостоящим методам лечения;
- риск опасной для жизни болезни трансплантат против хозяина (GvHD), при которой донорские Т-клетки распознают пациента как чужеродного и атакуют хозяина, препятствует использованию донорских Т-клеток без обширных стратегий редактирования генов;
- терапия C AR-T имела ограниченную эффективность в условиях, отличных от гематологических злокачественных новообразований. 1
Естественные киллеры (NK) обладают потенциалом решить эти недостатки Т-лимфоцитов и становятся безопасным и эффективным методом лечения некоторых трудноизлечимых форм рака. 2 Идентифицированные в середине 1970-х годов NK-клетки были описаны как отдельный класс лимфоцитов, которые могут спонтанно или естественным образом убивать опухолевые клетки. В последующие годы научное сообщество сосредоточило внимание на их важной роли в вирусной инфекции. Лишь недавно их роль в иммунобиологии опухолей снова вышла на первый план.
В отличие от Т-клеток, которые имеют относительно ограниченный набор рецепторов для распознавания раковых клеток, NK-клетки экспрессируют широкий спектр уникальных рецепторов, включая NKG2D, который широко распознает онкогенный стресс, и CD16, который связывается с опухолеспецифическими антителами, как а также многие другие, которые обычно не экспрессируются на Т-клетках. Будучи запущенными этими рецепторами, пути уничтожения, используемые NK-клетками, очень похожи на Т-клетки, т.е. перфорин и цитотоксичность, опосредованная гранзимом, и, таким образом, эффективность уничтожения между двумя типами клеток очень схожа. Однако то, что отличает NK-клетки от Т-клеток, — это особые способности, помимо простого уничтожения опухолевых клеток. NK-клетки являются надежными продуцентами ключевых цитокинов, таких как IFNg, которые поляризуют последующий иммунный ответ, и хемокинов, таких как Xcl1 и Ccl5,
Хотя наше понимание клинической применимости этих клеток все еще находится в зачаточном состоянии, сейчас проходят испытания многие захватывающие подходы, в том числе NK-клетки, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), увеличенная пуповинная кровь или NK-клетки, полученные от взрослых доноров, и NK-клетки памяти. клетки, которые сохраняют эпигенетические сигнатуры предшествующей активации и могут быстрее реагировать на будущие стимулы. Здесь мы обсуждаем потенциальные преимущества этих методов лечения NK-клетками.
NK-терапия: безопасная и универсальная
Благодаря обширным клиническим испытаниям, терапия NK-клетками оказалась удивительно хорошей переносимостью. Они не были связаны с СВК или нейротоксичностью, клинически тяжелыми осложнениями терапии CAR-T и не вызывают РТПХ при использовании в непревзойденных условиях. Таким образом, NK-клетки представляют собой значительное улучшение безопасности по сравнению с терапией Т-клетками, но при этом остаются эффективными при широком спектре видов рака и могут позволить лечить пациентов, которые в противном случае не смогли бы переносить терапию Т-клетками.
Этот улучшенный профиль безопасности открывает дополнительные возможности для NK-клеток, в том числе возможность использовать NK-клетки от универсального донора. Поскольку NK-клетки не вызывают GvHD, донорские NK-клетки не нужно сопоставлять с реципиентом. Эффективность NK-клеток, по-видимому, улучшается в непревзойденных условиях, вероятно, из-за измененных взаимодействий KIR (иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток) с HLA (человеческий лейкоцитарный антиген). Избегать трудоемкого сопоставления чрезвычайно полезно для онкологических больных, для которых важна каждая минута.
Доступность для пациентов
Повышенный профиль безопасности NK-клеток открывает дополнительную захватывающую возможность: поскольку мы «берем» кровь для будущего использования, NK-клетки могут быть «сохранены» и сохранены в качестве «готовой» терапии для использования у онкологических больных — как универсальный и столь же ценный, как O-кровь, которую можно вливать в любого ракового больного по мере необходимости.
Чтобы использовать готовую утилиту, необходимо решить несколько задач. В идеале NK-клетки должны быть размножены для производства многих доз NK-клеток от одного донора. Оптимальный способ увеличения количества NK-клеток при сохранении их противоопухолевой функции является активной областью исследований. Кроме того, NK-клетки плохо переносят замораживание, как и другие типы клеток, что является серьезной проблемой в этой области. Если эти две проблемы будут решены, создание огромного количества мощных противоопухолевых клеток, которые можно было бы недорого произвести и при необходимости вливать в любого ракового пациента, обещает произвести революцию в терапии рака.
Терапия солидных опухолей
Одна из самых больших неудовлетворенных медицинских потребностей при раке — это лечение пациентов, которые не реагируют на ингибирование контрольных точек (например, PD1, PDL1, CTLA4 и другие). Хотя многие механизмы могут управлять отсутствием ответа на ингибирование контрольной точки, важным механизмом является уклонение опухоли от ответов Т-клеток через HLA. Действительно, иммуноредактирование является признанным признаком рака, и 60-90% рака теряют или подавляют HLA, процент, который, вероятно, возрастает после иммунного давления терапии контрольными точками. 3
NK-клетки подавляются экспрессией HLA и могут рассматриваться как противовес уклонению Т-клеток. Таким образом, когда опухоли подавляют HLA, чтобы избежать ответов Т-клеток, они становятся более уязвимыми для уничтожения NK-клеток. Следовательно, эти пациенты, которые не прошли контрольную терапию при многих типах опухолей, могут быть обогащены потенциальным ответом на NK, что делает их идеальными для терапии NK-клетками.
Кроме того, при многих показаниях к солидным опухолям в настоящее время доступны одобренные моноклональные антитела IgG1 (например, ERBITUX® (цетуксимаб) для рака головы и шеи и HERCEPTIN® (трастузумаб) для рака груди. Благодаря экспрессии CD16, NK-клетки могут использовать эти антитела в качестве «мост» для улучшения их распознавания и уничтожения раковых клеток. 4В этой области хорошо известно, что люди, отвечающие на эти методы лечения, часто имеют собственные высокоактивные NK-клетки — может ли адоптивный перенос NK-клеток от универсального донора выполнить эту роль для пациентов, у которых еще нет высокоактивных NK-клеток?
NK-клетки обещают несколько сильных преимуществ перед Т-клетками в качестве клеточной терапии, включая безопасность, универсальность, доступность для пациентов и дифференцированную роль в иммунотерапии. Наилучший способ реализовать этот потенциал в настоящее время неизвестен, и остаются дальнейшие возможности для определения наилучшей терапии NK-клетками, в том числе путем выбора оптимальных доноров, источников клеток или путем выборочной индукции более активных фенотипов NK-клеток. Захватывающая гамма предстоящих клинических данных из нескольких различных подходов покажет, можно ли реализовать потенциал NK-клеток.
1. Stoiber S, Cadilha BL, Benmebarek MR, Lesch S, Endres S, Kobold S. Limitations in the design of chimeric antigen receptors for cancer therapy. Cells. 2019; 8(5):472. doi: 10.3390/cells8050472.
2. Bald T, Krummel MF, Smyth MJ, Barry KC. The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies. Nat Immunol. 2020; 21:835-847. doi.org/10.1038/s41590-020-0728-z.
3. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC class I downregulation in cancer: underlying mechanisms and potential targets for cancer immunotherapy. Cancers. 2020; 12(7):1760. doi: 10.3390/cancers12071760.
4. Gauthier M, Laroye C, Bensoussan D, Boura C, Decot V. Natural killer cells and monoclonal antibodies: two partners for successful antibody dependent cytotoxicity against tumor cells. Crit Rev Onc / Heme. 2021; 160:103261. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103261.
