Содержание
Letter | Published: 19 December 2018
Активно персонализированные испытания вакцинации против впервые диагностированной глиобластомы
Норберт Хильф, Сабрина Куттруфф-Коки, […] Вольфганг Вик
Naturevolume 565, страницы 240–245 (2019)
Аннотация
Пациенты с глиобластомой в настоящее время не получают достаточных преимуществ от последних достижений в лечении рака, в которых используются ингибиторы контрольной точки(20525992),(25399552). Для успешного лечения с использованием ингибиторов контрольной точки считается высокой мутационная нагрузка и реакция на неоэпитопы(25409260). Внутриопухолевая инфильтрация иммунных клеток (28292436) при глиобластоме ограничена, и эти опухоли содержат только 30–50 несинонимичных мутаций(23945592). Использование полного репертуара опухолевых антигенов, то есть как немутантных антигенов, так и неоэпитопов, может предложить более эффективную иммунотерапию, особенно при опухолях с низкой мутационной нагрузкой. Здесь, в фазе I испытания GAPVAC-101 Консорциума активно персонализированных вакцин Glioma (GAPVAC), мы интегрировали высоко индивидуализированные вакцинации обоими типами опухолевых антигенов в стандартную помощь, чтобы оптимально использовать ограниченное пространство мишени для пациентов с недавно диагностированной глиобластомой. Пятнадцать пациентов с глиобластомами, положительными на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) -A * 02: 01 или HLA-A * 24: 02, получали вакцину (APVAC1), полученную из предварительно изготовленной библиотеки немутантных антигенов, с последующей обработкой APVAC2, которая преимущественно целевые неоэпитопы. Персонализация была основана на мутациях и анализе транскриптомов и иммунопептидомов отдельных опухолей. Подход GAPVAC был осуществим, и вакцины, которые имели поли-ICLC (полирибоинозин-полирибоцитидиловая кислота-поли-L-лизин-карбоксиметилцеллюлоза) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, в качестве адъювантов демонстрировали благоприятную безопасность и высокую иммуногенность. Немутантные антигены APVAC1 вызывали устойчивые ответы CD8 + T-клеток центральной памяти. APVAC2 индуцировал преимущественно CD4 + T-клеточные ответы типа T helper 1 против предсказанных неоэпитопов.
ОБОСНОВАНИЕ
Нацеливание на выбранные неоэпитопы путем вакцинации при меланоме — типе опухоли с множеством мутаций — продемонстрировало высокую иммуногенность и признаки клинической эффективности(28678784),(28678778). Тем не менее, только небольшая часть мутаций обрабатывается HLA-представленными неоэпитопами, на которые могут быть нацелены Т-клетки (25838375), (25428506), (29658117). Для раковых заболеваний с небольшим количеством мутаций это, вероятно, будет ограничением для антиген-неспецифических иммунотерапевтических средств, таких как ингибиторы контрольной точки, так как в этих опухолях часто может отсутствовать достаточное количество целевых неоэпитопов. Тем не менее, клинические и рентгенологические ответы на ингибиторы контрольных точек наблюдались у пациентов с глиобластомой, у которых был фенотип гипермутации [27001570, 27683556], что позволяет предположить, что глиобластома в принципе восприимчива к иммунотерапии (27460064). Т-клеточные ответы на немутантные, чрезмерно представленные антигены аналогичным образом продемонстрировали обнадеживающие клинические данные при глиобластоме(21149657),(28497804),(27225692) и могут идеально дополнять нацеливание неооэпитопов для достижения широкого противоопухолевого ответа.
Чтобы создать склад предварительно изготовленных синтетических пептидов, непосредственно доступных для готового препарата, немутантные антигены, представленные HLA, были идентифицированы из 30 образцов глиобластомы с использованием технологии XPRESIDENT(12384544); предпочтительные антигены были либо часто чрезмерно представлены (22418738), либо исключали опухоли, но с низкой распространенностью в опухолях. Наконец, 33 HLA-A * 02: 01-связывающие и 26 HLA-A * 24: 02-связывающие пептиды (преимущественно 9 аминокислот) были отобраны в хранилище, отдавая предпочтение кандидатам с хорошей иммуногенностью . Чтобы определить для каждого пациента GAPVAC-101 значение каждого складского пептида в качестве опухолевого антигена, HLA-иммунопептидомы и транскриптомы каждой отдельной опухоли были охарактеризованы масс-спектрометрией и микрочиповым анализом, соответственно. Реакционная реактивность Т-клеток до вакцины дополнила набор данных, который был использован для генерации специфичного для пациента ранжирования пептидов в хранилище (расширенные данные, рис. 1a-d). В качестве примера, пептид PTP-013 получил высокий рейтинг для пациента 5: он показал специфичную для опухоли избыточную представленность и избыточную экспрессию мРНК исходного гена . Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) до вакцинации пациента 5 содержали Т-клетки CD8, которые были специфичны для PTP-013 — обязательное условие для более позднего иммунного ответа (расширенные данные, рис. 1d). Активно персонализированные вакцины 1 (APVAC1) были затем составлены из семи наиболее высоко оцениваемых пептидов HLA класса I, двух пептидов, беспорядочно связывающихся с различными молекулами HLA-DR (класс II) (антигены «pan-DR»), и вирусного маркерного пептида . Все композиции APVAC1 были разными (n = 16) что также иллюстрируется частотами отбора HLA-A * 02: 01 складских пептидов для пациентов с HLA-A * 02: 01 (n = 13;), поддерживая концепцию склада для персонализации. Среднее время определения от регистрации до начала производства APVAC1 составляло 52 (диапазон 42–74) дней, а среднее время производства до выпуска APVAC1 составляло 41 (33–51) дней, что позволило запланированный старт вакцинации во время первого поддерживающего введения темозоломида (TMZ) цикл.
Как происходят клинические испытания вакцины
Во время клинического испытания GAPVAC пациенты получают две персонализированные вакцины: APVAC1 и APVAC2
Вакцина APVAC1 содержит от 5 до 10 так называемых пептидов (короткие фрагменты белков), которые обнаруживаются в опухоли пациента и должны активировать иммунную систему после вакцинации, чтобы атаковать опухоль. Антигены для вакцин APVAC1 уже были изготовлены до начала исследования и могут быть выбраны из пула или «склада» пептидов, где они хранятся. Однако смесь пептидов в вакцине APVAC1 производится в качестве уникальной вакцины для каждого пациента на основе профилирования его / ее опухоли и иммунной системы.
Для вакцин APVAC2 полные гены (называемые геномом) опухоли сравниваются со «здоровым» геномом пациента, обнаруженным в клетках крови, чтобы идентифицировать генетические изменения, специфичные для опухоли, так называемые мутации. Пептиды, используемые для вакцин APVAC2, активируют иммунную систему против выбранных мутаций опухоли, которые, как полагают, являются мощными мишенями для вакцинации против опухоли. Поскольку каждый пептид вакцины APVAC2 должен быть изготовлен специально для каждого отдельного пациента, вакцинация APVAC2 начинается с некоторой задержкой (3 месяца) после вакцинации вакцинами APVAC1. (http://gapvac.eu/patients)
Финальные результаты и выводы
Дополнительная информация о дизайне исследования доступна по ссылке в Nature Research Reporting Summary.
