Главная » РАЗНОЕ

Физетин

Время чтения 65 мин.Просмотры 542Опубликовано

Содержание

Содержание
  1. Физетин и рак
  2. Физетин и рак легких
  3. Физетин и рак толстой кишки
  4. Физетин и рак простаты
  5. Физетин и рак поджелудочной железы
  6. Физетин и меланома
  7.  Рак молочной железы
  8. Рак мочевого пузыря.
  9. Рак почек.
  10. Рак крови.
  11. Плоскоклеточный рак головы и шеи.
  12. Рак Кости.
  13.  Рак желудка.
  14. Рак печени.
  15. Рак яичников.
  16. Рак шейки матки.
  17. Физетин и нейропротекция.
  18. Фармакокинетика и биодоступность физетина

Антиоксиданты, получаемые из рациона, в настоящее время все чаще исследуются на предмет их полезного воздействия на здоровье, включая их роль в химиопрофилактике рака. В целом, растительным антиоксидантам уделяется большое внимание, поскольку их можно употреблять в течение более длительных периодов времени без каких-либо побочных эффектов. Флавоноиды — это широко распространенный класс растительных пигментов, которые регулярно используются в рационе человека из-за их большого количества. Один из таких флавоноидов, физетин (3,3 ‘, 4’, 7-тетрагидроксифлавон), содержится в различных фруктах и ​​овощах, таких как клубника, яблоко, хурма, виноград, лук и огурец. Последние достижения:Несколько исследований продемонстрировали действие физетина против множества заболеваний. Сообщается, что он оказывает нейротрофическое, антиканцерогенное, противовоспалительное и другие полезные для здоровья эффекты. Дополнительные исследования, направленные на идентификацию молекулярных мишеней, могут привести к разработке физетина в качестве химиопрофилактического  химиотерапевтического средства против рака и других заболеваний.

Изменения в диете могут привести  к обширным различиям в рисках и числе случаях нескольких видов рака. В последнее время использование натуральных пищевых веществ, содержащихся во фруктах, овощах и травах, привлекло большое внимание в качестве химиопрофилактических и химиотерапевтических средств во всем мире ( 1 , 2 , 3 , 4 ). Многие исследователи поощряют подход к профилактике рака с использованием новых нетоксичных агентов растительного происхождения. Флавоноиды обычно содержатся в большинстве растений и обладают значительным спектром биологических активностей, таких как антиоксидантная, антиканцерогенная, противовоспалительная, антибактериальная, иммуностимулирующая и противовирусная ( 5 , 6 , 7).

 

Было показано, что физетин:

  • Может защитить от инсульта и болезни Альцгеймера(8)
  • Может улучшить симптомы депрессии(9)
  • Функционирует как сенолитик , очищая дисфункциональные стареющие клетки и позволяя здоровым клеткам расти(10);
  • защищают мозг на различных моделях нейродегенеративных расстройств(10 — 16);
  • улучшение результатов у людей, перенесших инсульт (17);
  • помогает предотвратить злокачественные изменения в клетках(18-21);
  • помочь при  ожирении и  диабете II типа(22-25).

Сенолитики — это агенты, избирательно индуцирующие апоптоз стареющих клеток. Физетин — это флавоноидный полифенол, содержащийся во многих типах фруктов и овощей, который, как полагают, действует как сенолитик в дополнение к его многочисленным другим известным преимуществам. Хотя природные сенолитики менее эффективны по сравнению с целевыми сенолитиками, они обладают меньшей токсичностью и, таким образом, могут быть более легко применимы в клинической медицине. Этот анализ риска и пользы фокусируется на рисках и преимуществах использования физетина в качестве сенолитического средства, а не на его более распространенном использовании в качестве добавки. (26)

физетин в каких продуктах содержится. таблица

продукт содержание физетина  мкг / г
клубника 160
яблоки 26,9
хурма 10,6
корень лотоса 5,8
лук 4,8
киви 2
персик 0,6
огурец 0,1

Диетические источники физетина . Концентрацию физетина измеряли в лиофилизированных
овощах и фруктах после кислотного гидролиза исходных гликозидов. По материалам Kimira
et al. (118)

Физетин в каких продуктах содержится. Физетин и рак

Физетин и рак

Новые данные исследований in vitro и in vivo показывают, что физетин обладает антипролиферативными свойствами против некоторых видов рака ( 27 ). Его потенциальная ценность в профилактике и лечении рака была дополнительно подчеркнута в недавних отчетах, которые показывают, что физетин может снижать ангиогенез и, следовательно, подавлять рост опухоли за счет ингибирования активатора плазминогена урокиназы (uPA) (28). Скрининговое исследование, в котором оценивалось влияние 17 структурно-зависимых флавоноидов, показало, что физетин является мощным ингибитором активности матриксной металлопротеиназы (ММП) -1, ключевого фермента в ремоделировании и деградации внеклеточного матрикса, играющего важную роль в прогрессировании рака. (29).

Известно, что физетин быстро нарушает митотический блок, вызванный лекарственными средствами микротрубочек, протеасомозависимым образом в нескольких линиях клеток человека. Это вызвало преждевременное инициирование сегрегации хромосом и выход из митоза без нормального цитокинеза в невозмущенных раковых клетках человека. Влияние обработки физетином на локализацию и фосфорилирование нескольких митотических белков было проанализировано в исследованиях клеточных культур, и было обнаружено, что Aurora B, Bub1, BubR1 и Cenp-F быстро теряли свою кинетохорную / центромерную локализацию при добавлении физетина к клеточной культуре. питательная среда. Кроме того, киназа Aurora B была идентифицирована как новая прямая мишень для физетина, и ее активность была значительно снижена физетином in vitro ( 30 ).

Физетин был протестирован на генотоксичность в линиях лимфобластоидных клеток человека, и клетки были проанализированы на мальрасегрегацию хромосом, а также на индукцию микроядер. Олахарски и др. использовали анализ микроядер CREST для различения микроядер, образованных в результате разрыва хромосомы (CREST-отрицательный) и потери хромосомы (CREST-положительный) в клетках, обработанных физетином. Статистически значимое увеличение количества CREST-положительных микроядер свидетельствует о том, что при низких концентрациях физетин оказывает генотоксическое действие, главным образом, за счет потери хромосом ( 31). Дальнейшие исследования показали, что физетин является эффективным ингибитором ядерного фермента топоизомеразы II-α человека, необходимого для репликации ДНК, и препятствует сегрегации хромосом в анафазный и телофазный периоды клеточного цикла. Таким образом, был сделан вывод, что физетин действует как анеуген (влияя на деление клеток и аппарат митотического веретена, приводя к потере или увеличению целых хромосом, вызывая тем самым анеуплоидию), так и как кластоген (вызывая разрывы в хромосомах, приводя к удалению участков хромосомы. , добавлены или изменены). В низких дозах физетин был способен вмешиваться в правильную хромосомную сегрегацию и действовать как аневген, тогда как в более высоких концентрациях физетин за счет эффективного ингибирования ингибитора топоизомеразы II оказывал кластогенные эффекты, вызывая разрывы двухцепочечной ДНК в клетках (31). Обработка физетином подавляла активацию тучных клеток HMC-1, препятствуя межклеточному взаимодействию и ингибируя активность ядерного фактора-каппа B (NF-κB) и MAPK, демонстрируя его потенциал в качестве противовоспалительного агента (32).

Физетин индуцировал апоптотическую гибель клеток в различных линиях раковых клеток. Однако есть четкие доказательства того, что антипролиферативные и проапоптотические эффекты, опосредованные физетином, были нацелены именно на раковые клетки, а нормальные клетки гораздо меньше страдали от лечения физетином ( 33 , 34 , 35 ). Возможно, что дифференциальная модуляция клеточных сигнальных путей в раковых клетках по сравнению с их нормальными аналогами ответственна за этот избирательный эффект физетина.

 

Физетин и рак легких

Рак легкого считается одним из самых распространенных онкологических заболеваний в мире в течение нескольких десятилетий, а метастатический рак легкого является причиной более 90% смертей, связанных с раком легких ( 36 ). Различные молекулярные механизмы позволяют опухолевым клеткам проникать в окружающую ткань, проникать в кровеносные сосуды и распространяться в отдаленные места ( 36 ). Прилагаются усилия для открытия новых агентов, которые могут модулировать эти пути и предотвращать миграцию и инвазию опухолевых клеток ( 37 ). Первоначальные исследования влияния физетина на рак легких показали, что физетин эффективно ингибирует адгезию, миграцию и инвазию клеток рака легких человека A549 (38). Это было связано со снижением фосфорилирования ERK1 / 2 и подавлением экспрессии MMP-2 и uPA как на уровне белка, так и на уровне мРНК. Физетин ингибировал ядерную транслокацию и активацию факторов транскрипции NF-κB и AP-1, вышестоящих регуляторов MMP-2 и uPA ( 38 ). Эти исследования были расширены в нашей лаборатории, где мы показали, что физетин снижает жизнеспособность и клоногенность клеток рака легкого A549 за счет модуляции AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) / Akt / мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих ( 39). В исследовании определено, что mTOR является ключевой мишенью для физетина и используется in silico.моделирование для изучения физического взаимодействия физетина с молекулой mTOR. Было показано, что физетин связывается с двумя сайтами на молекуле mTOR. Энергии связывания находились в диапазоне от -7 до -8 ккал / моль, а сайт связывания включал водородную связь с глутаматом двумя группами ОН. Предлагаемый механизм, с помощью которого физетин нацеливается на передачу сигналов mTOR в раковых клетках. Исследования клеточных культур показали, что обработка физетином снижает экспрессию белка PI3K (p85 / p110) и ингибирует фосфорилирование Akt, mTOR, p70S6K1 и белка 1, связывающего фактор инициации эукариот 4E (eIF4E) (4E-BP1). Клетки, обработанные физетином, проявляли ингибирование компонентов комплекса передачи сигналов mTOR, таких как Rictor, Raptor, GβL и PRAS40, что позволяет предположить, что эффекты ингибирования роста физетина частично опосредованы ингибированием передачи сигналов mTOR ( 39 ). Дополнительное доказательство его противораковой активности было получено in vivo.исследование, в котором физетин обеспечивает защиту от вызванного бензо (а) пиреном [B (a) P] канцерогенеза легких. Лечение физетином уменьшало гистологические поражения, перекисное окисление липидов и уровни ферментативных и неферментативных антиоксидантов в легких мышей, подвергшихся воздействию B (a) P ( 40 ). В другом исследовании физетин, вводимый внутрибрюшинно мышам с карциномой легких Льюиса, приводил к заметному уменьшению объема опухоли по сравнению с необработанными мышами. Было обнаружено, что лечение физетином в сочетании с циклофосфамидом вызывает большее ингибирование опухоли, если оценивать по кривым роста опухоли. Уменьшение объема опухоли было связано с антиангиогенным эффектом физетина, поскольку обработанные опухоли имели значительное снижение плотности микрососудов ( 41). Эти исследования демонстрируют, что физетин, сам по себе или в качестве адъюванта, может быть эффективным при лечении солидных опухолей.

Физетин и рак толстой кишки

Рак толстой кишки является одним из таких видов рака, при котором изменения в диете, как известно, играют важную роль в снижении риска канцерогенеза. В этом контексте влияние пищевых флавоноидов было исследовано на раковые клетки толстой кишки. Kuntz et al. проверили более 30 флавоноидов на предмет их влияния на пролиферацию клеток и потенциальную цитотоксичность в линии клеток рака толстой кишки человека Caco-2, которая демонстрирует особенности эпителиальных клеток тонкого кишечника, и в клетках HT-29, которые напоминают клетки крипт толстой кишки. Исследования дозозависимых эффектов флавоноидов показали антипролиферативную активность всех соединений со значениями EC50 в диапазоне от 39,7 ± 2,3 до 203,6 ± 15,5 мкМ (42). Механизм ингибирования роста физетина был дополнительно изучен, и было показано, что вызванная физетином остановка клеточного цикла в клетках HT-29, по крайней мере, частично опосредована ингибированием циклин-зависимых киназ (cdks) ( 43 ). Исследования клеточных культур продемонстрировали, что физетин снижает уровни белка cdk-2 и 4. Эти результаты были подтверждены в бесклеточных системах, где было показано, что физетин напрямую ингибирует активность cdk-4 ( 43 ). Мы исследовали молекулярные сигнальные пути выше cdks, которые модулируются физетин-опосредованным ингибированием роста. Наши данные показали, что физетин индуцировал апоптоз и воздействовал на циклооксигеназу 2 (COX2) и передачу сигналов Wnt / эпидермального фактора роста (EGFR) / NF-κB в раковых клетках толстой кишки HT29 ( 44). Физетин избирательно подавлял экспрессию COX2 и снижал секрецию простагландина E2 (PGE2), не влияя на экспрессию белка COX1. Кроме того, физетин-опосредованное ингибирование передачи сигналов Wnt / β-катенина было связано с подавлением фактора транскрипции Т-клеточного фактора (TCF) -4 и снижением экспрессии генов-мишеней β-катенина, таких как циклин D1 и MMP-7 ( 44 ).

В раковых клетках толстой кишки HCT-116 физетин, как сообщается, индуцировал апоптоз посредством активации как рецептора смерти (DR), так и митохондриально-зависимых путей и последующей активации каспазного каскада ( 45). Физетин подавлял уровни белка антиапоптотических Bcl-xL и Bcl-2 и увеличивал проапоптотические Bak и Bim. Активация p53, опосредованная физетином, вносит вклад в митохондриальную транслокацию Bax по независимому от транскрипции пути и является ответственной, по крайней мере частично, за апоптоз, наблюдаемый в клетках HCT-116. Кроме того, физетин вызывал увеличение уровней протеина расщепленной каспазы-8, лиганда Fas, DR5 и лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), связанного с фактором некроза опухоли (TNF) ( 45 ). Известно, что секурин, сверхэкспрессируемый при некоторых типах рака, отрицательно регулирует транскрипцию и последующую апоптотическую активность опухолевого супрессора р53. Было показано, что истощение секурина усиливает индуцированный физетином апоптоз в раковых клетках толстой кишки человека, в то время как индуцированный физетином апоптоз блокируется сверхэкспрессией секурина дикого типа или нерасщепляемого ( 46 ). Более того, физетин подавлял экспрессию секурина независимо от статуса p53, а нокдаун секурина с помощью siRNA усиливал индуцированный физетином апоптоз в p53-нулевых клетках HCT116 (46). Предварительная обработка физетином усиливала радиочувствительность мутантных по р53 раковых клеток HT-29, увеличивала вызванную радиацией остановку клеточного цикла в фазе G2 / M и усиливала радиационно-индуцированный каспазозависимый апоптоз. На молекулярном уровне физетин индуцировал фосфорилирование p38 MAPK и подавлял фосфорилирование Akt и ERK1 / 2 в этих клетках ( 47 ). В заключение, физетин подавляет рост и индуцирует апоптоз в раковых клетках толстой кишки, воздействуя на несколько путей.

Физетин и рак простаты

 

Исследования, проведенные для выявления новых флавоноидов с антипролиферативной активностью, подтвердили, что физетин является мощным ингибитором роста клеток рака простаты ( 48 ). Эффективность синтетического флавоноида 2,2′-дигидроксихалкона (DHC) сравнивали с эффективностью природного физетина. Оба соединения снижали жизнеспособность клеток и клоногенность, связанные с одновременным увеличением апоптоза в клетках рака простаты. Однако синтетическое соединение DHC показало цитотоксическую активность при более низких концентрациях ( 49). Исследования экспрессии генов показали, что гены, регулирующие клеточный цикл, относятся к наиболее широко представленной функциональной категории измененных генов. Из сотни генов клеточного цикла, измененных DHC и физетином, 27 генов с ключевыми функциями в фазе G2 / M подавлялись обоими соединениями. Другие функциональные категории, которые подвергались модуляции, включали гены организации хромосом, апоптоза и стресс-ответа ( 49 ).

Было обнаружено, что физетин вызывает гибель клеток рака простаты за счет активации апоптотических и аутофагических путей ( 49 , 50 , 51, 52). Мы показали, что обработка физетином приводит к индукции апоптоза в клетках LNCaP с активацией каспазного каскада. Это сопровождалось остановкой клеток в фазе G0 / G1 клеточного цикла ( 50 ). Физетин снижает жизнеспособность клеток рака простаты, но оказывает минимальное влияние на нормальные эпителиальные клетки простаты ( 50 ). Как и в случае с клетками рака толстой кишки ( 45), физетин усиливал TRAIL-опосредованную цитотоксичность и апоптоз в клетках рака простаты за счет активации внешних и внутренних путей апоптоза (52 ). Совместное лечение TRAIL и физетином вызывало значительную активацию каспазы-8 и каспазы-3 и нарушение митохондриального потенциала в этих клетках. Физетин увеличивал экспрессию белка рецептора TRAIL и уменьшал активацию и ядерную транслокацию NF-κB ( 52 ).

Физетин также действует как двойной ингибитор передачи сигналов PI3K / Akt и mTOR в клетках рака простаты ( 53 ). Недавнее исследование, проведенное в нашей лаборатории, показало, что обработка физетином андроген-независимых фосфатаз и тензин-гомологов (PTEN) -отрицательных клеток рака предстательной железы человека PC-3 приводит к индукции запрограммированной аутофагической гибели клеток ( 54). Процессу аутофагии способствует AMPK, ключевой датчик энергии, который регулирует клеточный метаболизм для поддержания энергетического гомеостаза ( 56 ). Обработка клеток PC-3 физетином индуцировала активацию AMPK и подавляла не только базальную экспрессию mTOR, но и его фосфорилирование по Ser 2481 и Ser 2448.. Снижение активности mTOR было связано с подавлением активности Raptor, Rictor, PRAS40 и GβL с последующей потерей образования комплексов mTOR. Двойное ингибирование комплексов mTOR (Raptor и Rictor) приводит к негативной регуляции петли обратной связи, посредством которой комплекс mTOR-Rictor активирует Akt с последующей репрессией передачи сигналов Akt ( 52 ). Кроме того, физетин посредством ингибирования mTOR нацелен на rpS6, eIF4B и 4EBP1, подавляя кэп-зависимую трансляцию в клетках PC-3. Интересно, что другое исследование Yang et al. в клетках рака молочной железы MCF-7 показали, что индуцированный физетином апоптоз сопровождался ингибированием аутофагии (52) разнообразные отчеты указывают на то, что существует множество механизмов, посредством которых физетин проявляет свою противоопухолевую активность, которая может варьироваться в зависимости от типа клетки. Физетин может подавлять адгезию, миграцию и инвазивное поведение раковых клеток. Chien et al. продемонстрировали, что антиметастатический потенциал физетина был связан с подавлением передачи сигналов PI3K / Akt и JNK с сопутствующим подавлением MMP в клетках рака простаты ( 55 ).

Путь передачи сигналов рецептора андрогена (AR), который необходим для развития и нормального функционирования простаты, является центральным в патогенезе и прогрессировании рака простаты. Ключевой фермент в передаче сигналов AR, 5α-редуктаза, катализирует превращение тестостерона в более мощный андроген дигидротестостерон, процесс, который, как известно, усиливает андрогенный ответ и связан с развитием рака простаты у людей ( 54). Интересно, что физетин обладает более высоким сродством к АР, чем дигидротестостерон (57). Мы показали, что физетин взаимодействует с лиганд-связывающим доменом AR и препятствует его амино- / карбоксиконцевым взаимодействиям с последующим снижением стабильности рецептора. Это привело к подавлению AR-опосредованной трансактивации генов-мишеней, включая простатоспецифический антиген ( PSA ), установленный диагностический сывороточный маркер для мониторинга наличия и прогрессирования рака простаты у людей ( 57 ). Кроме того, лечение физетином значительно замедляло прогрессирование роста опухоли у бестимусных голых мышей, которым имплантировали клетки рака простаты CWR22Rν1. Важно отметить, что ингибирование роста опухоли сопровождалось значительным снижением уровней ПСА в сыворотке, что указывает на AR-специфический эффект ( 57). Эти данные также предполагают, что физетин можно использовать для замедления прогрессирования рака простаты.

Физетин и рак поджелудочной железы

Эффективные системные методы лечения аденокарциномы поджелудочной железы отсутствуют, отчасти из-за внутренней лекарственной устойчивости этого заболевания. Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показывают, что физетин отрицательно регулирует рост химиорезистентных раковых клеток поджелудочной железы ( 58 ). DR суперсемейства рецепторов TNF вовлечены в конститутивную активацию передачи сигналов NF-κB для выживания в раковых клетках поджелудочной железы. Мы показали, что физетин индуцировал апоптоз и подавлял инвазию раковых клеток поджелудочной железы посредством подавления DR3-опосредованной активации NF-κB. Лечение физетином приводило к дозозависимому подавлению роста и пролиферации раковых клеток с одновременной индукцией апоптоза ( 58). Влияние физетина было проанализировано на подмножестве 113 генов, имеющих известное отношение к трансформации раковых клеток и туморогенезу. По сравнению с клетками, обработанными носителем, обработка физетином вызывала значительную модуляцию экспрессии многих генов, которые были либо нерегулируемыми, либо подавленными в диапазоне от 1,5 до 7 раз. Гены с высокой активностью были в основном связаны с контролем клеточного цикла, инвазией и метастазированием (p21, p16, IκBα, NME4 и KISS1), тогда как гены с пониженной регуляцией включали антиапоптотический BCL2L1 и гены, участвующие в клеточной инвазии, пролиферации и метастазировании, такие как NF-κB , MMP-9 , EGFR и HER-2 . Интересно, что максимальное снижение наблюдалось у DR3.экспрессия гена и сопровождалась параллельным увеличением уровней экспрессии IκBα , ингибитора NF-κB. Исследования клеточных культур также показали, что лечение физетином привело к снижению активности NF-κB / p65, MMP-9 и X-связанного ингибитора апоптоза (XIAP) и сигнальных молекул, связанных с химиорезистентностью в клетках рака поджелудочной железы. Важно отметить, что мы обнаружили, что временное подавление DR3 посредством РНК-интерференции или блокирования антителом, блокирующим внеклеточный домен, значительно усиливает индуцированные физетином изменения клеточной пролиферации, клеточной инвазии и апоптоза с сопутствующим снижением MMP-9, XIAP и NF- κB ДНК-связывающая активность ( 58 ). Эти наблюдения подтвердили результаты других моделей раковых клеток, которые указывают на передачу сигналов NF-κB / MMP как на важную мишень для физетина.

Известно, что клетки рака поджелудочной железы экспрессируют белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP) -1, ответственный за отток лекарств из клетки. Nguyen et al. проверили влияние пищевых флавоноидов на транспорт дауномицина и винбластина в клеточной линии аденокарциномы поджелудочной железы. Они обнаружили, что физетин значительно снижает накопление обоих препаратов в плазме в отличие от других флавоноидов ( 59 ). Однако другое исследование, проведенное на резистентных к доксорубицину клетках саркомы человека, показало, что физетин значительно увеличивает накопление доксорубицина в этих клетках ( 60 ). Эти явно противоречивые данные предполагают, что необходимы углубленные исследования для изучения эффективности физетина при раке поджелудочной железы.

Физетин и меланома

Злокачественная меланома — это смертельный рак человека, не имеющий эффективного лечения метастатического заболевания. Недавно мы показали, что обработка метастатических клеток меланомы человека физетином приводит к снижению жизнеспособности клеток с остановкой фазы G1 ( 61 ). Физетин нарушил сигнальный путь Wnt / β-катенин в клетках меланомы и подавил активность белка Wnt и его корецепторов. Напротив, экспрессия белков эндогенных ингибиторов Wnt Dickkopf и фактора ингибирования Wnt (WIF) -1 повышалась при обработке физетином. Опосредованное физетином повышение цитозольных уровней аксина и белка, содержащего повторение β-трансдуцина (β-TrCP), и снижение фосфорилирования киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3) -β соответствовало снижению уровня β-катенина в ядре ( 61). Fisetin помехи функционального взаимодействия между р — катенина и фактора транскрипции LEF-1 / TCF-2, что приводит к понижающей известных мишеней β-катенина , таких как с-Мус, Brn-2, и микрофтальмия-ассоциированный фактор транскрипции (MITF) ( 61 ). Мы показали, что физетин способен преодолевать пролиферативный эффект MITF, онкогена, амплифицированного примерно в 20% метастатических меланом, и индуцировал репрессию роста в клетках меланомы, сверхэкспрессирующих MITF ( 61 ). Мы проверили наши in vitroнаходки на мышиной модели ксенотрансплантата меланомы. Внутрибрюшинное введение физетина бестимусным голым мышам, которым имплантировали метастатические клетки меланомы, привело к значительному подавлению развития опухоли меланомы и было связано со снижением уровней эндогенного белка MITF ( 61 ). Это исследование, опубликованное в Journal of Investigative Dermatology, было выделено и выбрано для комментариев Арбисером и Фишером, где они подчеркнули необходимость изучения потенциала диетических агентов в борьбе с раком ( 62 ). В редакционной статье физетин описывается как естественный кулак против меланомы и соответственно разъясняется, что возродившийся интерес к натуральным продуктам в сочетании с современными методами идентификации целей может быть важным инструментом в борьбе с меланомой.Рисунок ниже изображает предполагаемые механизмы, с помощью которых физетин нацелен на передачу сигналов β-catenin / MITF в клетках меланомы.Введение физетина (250 и 500 нмоль) бесшерстным мышам SKH-1 обеспечивает защиту от рака кожи, вызванного солнечным ультрафиолетовым излучением B (UVB), посредством нескольких путей, таких как уменьшение гиперплазии и PGE2; инфильтрация воспалительных клеток, рецепторов (EP1-EP4), COX-2 и активности МПО; и снижение воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β и IL-6) и маркеров пролиферации клеток. Он также увеличивал белки p21 и p53, ингибировал фосфорилирование уровней PI3K и AKT и активировал сигнальный путь NF-κB (63). Ген BRAF регулирует сигнальный каскад MAPK вместе с активирующими мутациями серина в клетках меланомы человека. С другой стороны, путь MAPK также активирует фактор NF-κB. Сообщалось об ингибировании клеточной инвазии, снижении фосфорилирования MEK1 / 2 и ERK1 / 2, подавлении активации IKK и снижении активации сигнального пути NF-κB после лечения физетином (5–20 мкМ) (64).

Предлагаемый механизм, с помощью которого физетин нацелен на передачу сигналов β-catenin / MITF в клетках меланомы.

 Рак молочной железы

 

Эпигенетическая регуляция рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) наблюдается при раке груди. Физетин показал влияние на рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) / neu-сверхэкспрессирующие клеточные линии рака молочной железы. Физетин вызывал индукцию, инактивируя рецептор, вызывая деградацию протеасом, уменьшая период их полужизни, уменьшая фосфорилирование енолазы и изменяя передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt (65). Было обнаружено, что в клеточных линиях тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC), клетках MDA-MB-231 и BT549 физетин в дозозависимой концентрации подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток. Кроме того, сообщалось о мутации эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), ингибировании сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) -Akt-GSK-3β и повышении экспрессии мРНК и белка PTEN после лечения физетином (66).

В клетках рака молочной железы (клетки 4T1 и JC) физетин увеличивал экспрессию мРНК и белка HO-1, повышал экспрессию Nrf2 и отменял экспрессию HO-1, тогда как экспрессия HO-1 опосредовалась повышающей регуляцией фактора транскрипции Nrf2. Кроме того, физетин снижает активность ферментов MMP-2 и MMP-9 и экспрессию генов как уровней мРНК, так и белка (67).

Различные механизмы связаны с профилактической ролью физетина против пролиферации клеточных линий рака молочной железы, таких как MDA-MB-231, MCF-7 и 4T1. Было обнаружено, что физетин, природный флавоноид, предотвращает различные стадии рака (миграция и инвазия). В исследовании in vitro на мышах действие физетина привело к запрещению метастазирования и инвазивности, индукции апоптоза и регуляции фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B / млекопитающих, являющихся мишенью пути рапамицина, тогда как подавление роста  опухоли груди и усиление апоптоза опухолевых клеток наблюдались в сыворотке мышей с опухолями (68).

Во многих недавних отчетах подробно описывалась потенциальная и значительная роль физетина в отношении пролиферации клеток MCF-7 рака молочной железы человека, и они обнаружили, что физетин снижает рост и развитие, а также вызывает апоптотическую гибель клеток (69). Фисетин, очевидно, подавлял опухолевую нагрузку, миграцию и объем в клетках рака молочной железы MCF-7, как наблюдали Ван, Чжан и Ван (70). Был изучен механизм ингибирования роста клеток MDA-MB-468 и MDA-MB-231 TNBC обработкой физетином; было показано, что физетин предотвращал активность рецептора эстрогена (клетки MCF-7), образование колоний, сверхэкспрессию рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (клетки SK-BR-3), деление клеток (клетки TNBC) и индуцированный апоптоз. Кроме того, обработка физетином дополнительно приводила к пермеабилизации митохондриальной мембраны, активации каспазы-8 и каспазы-9, а также к расщеплению поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1. Кроме того, она также индуцировала каспазозависимый апоптоз, снижая фосфорилирование. гистона H3 в серине 10, вызывал фазу G2 / M клеточного цикла и подавлял киназу Aurora B, соответственно, в вышеупомянутых линиях раковых клеток человека (71). Наши данные показали, что значительное ослабление инвазии клеток, вызванной 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (TPA), подавление активации сигнальных путей PKCα / ROS / ERK1 / 2 и p38 MAPK и снижение активации NF-κB. сообщили после лечения физетином. Однако эти изменения привели к подавлению экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 в клетках рака молочной железы человека MCF-7 (72). При раке груди человека MCF-7 мы подтвердили профилактическую роль физетина в отношении пролиферации рака в клетках MDA-MB-231 с помощью предыдущих результатов. Они исследовали, что физетин проявляет многочисленные апоптотические характеристики, такие как разрыв плазматической мембраны, митохондриальная деполяризация, активация каспаз (-7, -8 и -9) и расщепление PARP, активация p53 и уменьшение аутофагии. Напротив, физетин также не обладает ни другими функциями, ни такой фрагментацией ДНК и экстернализацией фосфатидилсерина (PS) (73).

Рак мочевого пузыря.

Индуцирование рака мочевого пузыря у экспериментальных животных (крысы) осуществлялось с помощью внутрипузырного введения N-метил-N-нитрозомочевины (MNU), тогда как введение биоактивного соединения физетина предотвращало пролиферацию клеток рака мочевого пузыря за счет индукции апоптоза и подавления NF-κB. активности пути, активируя активность пути p53 и проявляя изменения в соотношении про- и антиапоптотических белков (74). Кроме того, группа исследователей и исследователей обнаружила, что физетин проявляет сильную противораковую роль в клетках T24 и EJ, предотвращая размножение, блокируя развитие клеточного цикла в фазе G0 / G1 и индуцируя апоптоз. Кроме того, значительное повышение уровней белков p21 и p53 вызвало остановку клеточного цикла, увеличение экспрессии Bax и Bak и снижение уровней Bcl-2, Bcl-xL, циклина (A, D1) и CDK (2, 4), соответственно, были зарегистрированы после лечения физетином. Кроме того, эти изменения привели к запуску митохондриального апоптотического пути (75).

Рак почек.

Поскольку физетин является мощным противораковым агентом, исследования in vitro и in vivo на почечных стволовых клетках (HuRCSC) эффективно подавляли стадии раковых клеток, такие как пролиферация, деление клеток и инвазия, а также снижали уровни экспрессии TET1. Он также подавляет уровни модификации 5hmC на островках CpG в циклине Y (CCNY) и CDK16 и снижает транскрипцию и активность (76). Исследование показало, что лечение физетином предотвращает пролиферацию клеток карциномы почек (Caki) человека посредством множества процессов, таких как (i) индукция популяции суб-G1 и расщепление поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), (ii) активация каспазы, (iii) вызывала апоптотическую гибель клеток, (iv) подавляла регуляцию DR5 с помощью siRNA, блокировала апоптоз, индуцированный физетином, (v) индуцировала экспрессию белка p53 через повышающую регуляцию стабильности белка, и (vi) вызывала повышение -Регуляция экспрессии (C / EBP) гомологичного белка (CHOP) и продукции активных форм кислорода, соответственно (77).

 

Рак крови.

Влияние физетина на клетки Raji лимфомы Беркитта человека анализировали посредством множества процессов, включая индукцию апоптотической гибели клеток, подавление мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и аберрантную регуляцию фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3Ks) (78). В исследовании, проведенном Sak, Kasemaa, & Everaus(79), было изучено, что введение физетина (37 мкМ) показало усиление апоптотической популяции клеток за счет усиления активности каспазы-3 и каспазы-9 и запуска внутреннего пути апоптоза при лимфоцитарном лейкозе ( CLL), EHEB и HG-3, и увеличились (79). Сходным образом, физетин в клетках CML человека K562 дозозависимо вызывал ингибирование пролиферации клеток, вызывая запрограммированную гибель клеток. Усиление активации каспазы-3 и митохондриальной деполяризации вызывало остановку клеточного цикла S и G2 / M и остановку G0 / G1, а также изменение нескольких путей (передача сигналов рецептора KIT, путь JAK / STAT и передача сигналов рецептора гормона роста). лечение физетином. Кроме того, после обработки физетином наблюдалась модуляция экспрессии генов, которые участвуют в делении и пролиферации клеток, апоптозе, регуляции клеточного цикла и многих других клеточных процессах (транскрипции, трансляции и репликации) (80). В исследовании, проведенном Аданом и Бараном, изучалась противораковая роль флавоноида физетина в зависимости от концентрации и времени в отношении клеток острого промиелоцитарного лейкоза HL60 человека посредством различных путей, таких как ингибирование пролиферации, нарушение потенциала митохондриальной мембраны, индукция G2 / Блокировка M и G0 / G1, усиление активности каспазы-3 и изменение митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и ингибитора сигнальных путей связывания ДНК (ID), соответственно (81). Многочисленные исследования показали, что в исследовании in vivo физетин убивал клетки THP-1 в модели ксенотрансплантата мыши за счет уменьшения размера опухоли; подавление нижестоящих компонентов пути mTORC1; индукция гипофосфорилирования eIF4B, S6 Ri P киназы и eEF2K; понижающая регуляция уровня киназы p70 S6; увеличение выработки NO; и повышение уровня входа Са +2, активирующего каспазозависимые пути апоптоза (82, 83). В предыдущем исследовании также сообщалось о дозозависимой противораковой роли физетина в отношении линии лейкозных клеток человека (HL-60). Физетин индуцировал активность каспазы-3 / CPP32, расщепленную поли (АДФ-рибозу) полимеразу (PARP) и снижал уровень протеина прокаспазы-3. Он также уменьшил антиапоптотический белок (Mcl-1) и увеличил проапоптотический белок (bax). Кроме того, физетин также усиливал эндонуклеазную активность и снижал продукцию эндогенных АФК (84). Следовательно, физетин также вызывает апоптоз, увеличивает долю клеток с содержанием суб-G1, активирует Bax, Bim и Bad, активирует каспазу-3, подавляет Bcl-2 и Mcl-1 (L). , активирует аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (AMPK) вместе с ее субстратом ацетил-CoA-карбоксилазой (ACC), стимулирует выработку ROS и снижает фосфорилирование AKT и mTOR, соответственно.

Плоскоклеточный рак головы и шеи.

 

Физетин усиливает подавление аутофагии и вызывает апоптотическую гибель клеток в линии плоских клеток человеческого языка Ca9‐22 (85 ). Принимая во внимание противораковую роль, было обнаружено, что физетин проявляет эффективную роль в отношении различных плоскоклеточных клеток ротовой полости человека, включая линии раковых клеток Tca-8113 и UM-SCC-23, через несколько путей, то есть подавление сигнальных путей Met / Src, ингибирование уровня белок дезинтегрин и металлопротеиназа 9 (ADAM9) и снижение базальной экспрессии белков Met и Src соответственно ( 86 ). В исследовании in vitro клеточных линий рака полости рта человека HSC3 введение физетина было связано с индукцией апоптотической гибели клеток за счет увеличения количества активных форм кислорода и Ca 2+., активности каспазы-3, каспазы-8 и каспазы-9 наряду со снижением митохондриального мембранного потенциала. Снижение уровня антиапоптотического белка, такого как BCL ‐ X и BCL ‐ 2; увеличение экспрессии ассоциированных с апоптозом белков, таких как BCL2-ассоциированный X (BAX), антагонист / киллер (BAK) и B-клеточная лимфома 2 (BCL2); после лечение физетином (87 ). Вовлечены множественные механизмы для предотвращения рака ротовой полости человека SCC-4 клеток после введения физетина в исследовании in vitro. Эти механизмы включают индукцию гибели клеток за счет морфологических изменений, стимулирование АФК и кальция.2+  , снижение экспрессии ΔΨ m и усиление активности каспазы-3, каспазы-8 и каспазы-9 и вызвали остановку фазы G2 / M, соответственно. Это также вызвало снижение уровней Bcl-2 (антиапоптотических белков) и усиление экспрессии проапоптотических белков (Bax и Bid), а также усиление AIF, цитохрома с и Endo G, секретируемых митохондриями. Более того, гибель клеток в клетках SCC-4 происходила из-за стресса эндоплазматического ретикулума (88 ). О роли физетина в пролиферации клеток TU212 сообщили Чжан и Цзя (89), и они исследовали, что физетин индуцирует апоптоз, подавляет пролиферацию клеток и способствует экспрессии каспазы-3, регулируя PI3K / AKT / NF-κB и ингибируя активацию PI3K / AKT-регулируемого mTOR. Более того, введение физетина в исследовании in vivo заметно снижало объем и вес опухоли у голых мышей (89 ). Исследовательская работа, проведенная Li et al. исследовали химиопрофилактическую роль биоактивного соединения физетина против клеток карциномы носоглотки (NPC) посредством подавления выживаемости клеток CNE-латентного мембранного белка 1 (LMP1) и активации NF-κB, предотвращая ядерную транслокацию NF-κB (p65) и фосфорилирование IκBα, а также подавление экспрессии циклина D1. Ли, Лян и др. (90) показали, что они усилили предыдущие результаты относительно противораковой роли физетина против клеток карциномы носоглотки (NPC), включая клетки CNE1-LMP1. Лечение физетином подавляет миграцию и инвазию, ингибирует молекулярные изменения, связанные с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), индуцированные LMP1, подавляет мезенхимальный маркер и уровни белка виментина и повышает уровень белка E-кадгерина и эпителиального маркера. Кроме того, он также снижает уровень белка twist, регулятора EMT (91 ).

Рак Кости.

Физетин в различных клеточных линиях рака кости, таких как Saos-2, MG-63 и U2OS, значительно снижает образование колоний, но не в клетках MG-63. Обработка физетином в дозе 40 и 20 мкМ показала значительное снижение пролиферации клеток в клетках MG-63 и Saos-2. Он также вызывал остановку клеточного цикла в фазе G2 с помощью 50 мкМ в течение 48 часов. Физетин увеличивал% клеток в фазе G2 и уменьшал% клеток в фазе G1, а также снижал стадии циклинов B1 и E1 (92). В другом исследовании, опубликованном Jang et al. (93), они обнаружили, что введение физетина в клетки остеосаркомы человека (HOS) значительно ингибирует рост, индуцирует апоптоз, расщепляет PARP, активирует каспазу-8 и Bax, подавляет уровни Bcl-2 и высвобождает цитохром c (94).

 Рак желудка.

Биоактивное соединение физетин проявляет противоопухолевую активность против рака SGC7901 и нормальных клеток GES-1, воздействуя на клеточные события. В результате, различные дозы физетина со скоростью 1, 5, 10, 15 и 20 мкМ в течение 48 часов дозозависимым образом значительно снижали пролиферацию, усиливали апоптоз и, соответственно, снижали активацию ERK 1/2 (95). Сообщалось также, что физетин предотвращает развитие клеток AGS и SNU-1 карциномы желудка человека за счет применения различных концентраций (25–100 мкМ). Он заметно увеличивает уровни фосфорилирования p53 и его S15, усиливает апоптотические клетки, снижает уровни циклинов фазы G1 и CDK, демонстрирует деполяризацию митохондриальной мембраны и усиливает экспрессию p53 и его фосфорилирование S15 (96).Ян продемонстрировал, что лечение разными дозами физетина (1, 5, 10, 15 и 20 мкМ) рака SGC7901 и нормальных клеток GES-1 дозозависимым образом заметно снижает

 

Рак печени.

Известно, что физетин предотвращает пролиферацию клеточной линии рака печени при исследовании in vivo на мышах путем ингибирования миграции и инвазии, индукции апоптоза, активации каспазы-3, подавления TGF-β1, снижения эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), улучшения прогрессирования рака , увеличивая время выживания и подавляя экспрессию p-ERK1 / 2, рецептора 1 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1), p38 и pJNK, соответственно (97). В исследовании, проведенном Chen et al. (98) определили цитотоксический эффект физетина против клеток гепатоцеллюлярной карциномы SK-HEP-1. Физетин (80 мкМ) показал дозозависимую фрагментацию ДНК, индуцированное набухание клеток и апоптотическую гибель, а также характеристики апоптоза. Более того, физетин также индуцировал активность каспазы-3 / СРР32, но не активность каспазы-1. Сообщалось о расщеплении субстратов каспазы-3, включая белок D4-GDI и поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), в белках прокаспазы-3 и усилении белка p53 после обработки физетином в клетках SK-HEP-1 ( 99 ). Обработка физетином в дозе от 0,1 до 10 мкМ в зависимости от дозы и времени в клетках значительно индуцировала активность хинон оксидоредуктазы (QR), связанную с экспрессией мРНК QR, и активировала ARE / EpRE (100).

 

Рак яичников.

 

Дозозависимо, физетин в модели ксенотрансплантата мыши, несущей клетки SKOV3, значительно индуцировал повышенный апоптоз опухоли, подавление пролиферации и антиангиогенезную активность (101). Предыдущие результаты, представленные Meng et al. п в пробирке и в естественных условиях исследований наблюдали , что fisetin обработанных клетки (яичники линии раковых клеток SKOV3) заметно уменьшал объем опухоли, массу опухоли, и уровни Bcl-2 и увеличение выражения Bax в зависимости от концентрации в бестимусных модели грубы крысы ( 102). Эффекты биоактивного ингредиента физетина в клетках SKOV-3 / PAX дозозависимым образом связаны с подавлением роста опухоли, расщеплением каспазы-9, каспазы-8 и каспазы-3 и PARP, а также с усилением субстрата. -G1 и пониженное фосфорилирование AKT (103).

В линии клеток рака яичников человека SKOV3 физетин (1,25 мг / кг) и наночастицы физетина (1,25 мг / кг) значительно подавляли клетки рака яичников дозозависимым образом с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC 50 ), равной 125– 250 мкг / мл и 62,5–125 мкг / мл соответственно (104 ).

Рак шейки матки.

 

Комбинация физетина и сорафениба синергетически индуцировала апоптоз в клетках HeLa с последующим усилением потери потенциала митохондриальной мембраны, активацией каспазы-3 и каспазы-8 и увеличением отношения Bax / Bcl-2; демонстрирует расщепление на уровне PARP; и нарушили потенциал митохондриальной мембраны (105). В зависимости от дозы физетин подавляет экспрессию и активность активатора плазминогена урокиназы (uPA), снижает фосфорилирование p38 MAPK, ингибирует индуцированную тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (TPA) активацию p38 MAPK и uPA, подавляет TPA. -Улучшает миграционные и инвазивные возможности и подавляет промоторную активность гена uPA. Кроме того, физетин интенсивно нарушает ядерную транслокацию NF-κB и количество его связывания с промотором гена uPA (106 ). Было обнаружено, что физетин в клетках ксенотрансплантата опухоли HeLa в зависимости от дозы и времени индуцирует апоптоз и запускает активацию каспазы-3 и каспазы-8, а также расщепление поли (АДФ-рибозы) полимеразы. Кроме того, физетин активирует фосфорилирование ERK1 / 2 и рост опухоли (107).

 

Физетин и нейропротекция.

 

Хорошо известно, что цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания являются ведущей причиной смерти во всем мире. Окислительный стресс может привести к гибели нейронов при инсульте, а окислительные реакции были обнаружены при артериосклерозе, который является основным патологическим состоянием, приводящим к инсульту. Нейропротекторные эффекты физетина показаны ниже нарисунке. Некоторые флавоноиды были изучены на предмет их способности индуцировать рост нейритов в клетках PC12, которые являются хорошо изученной модельной системой дифференцировки нейронов. Было обнаружено, что физетин был наиболее эффективным флавоноидом, который индуцировал разрастание нейритов, вызывая активацию ERK1 / 2 и дифференцировку клеток PC12 ( 108). Чтобы исследовать, требуется ли активация ERK1 / 2 физетином для разрастания нейритов, были использованы три структурно неродственных ингибитора пути MAPK, и индуцированная физетином активация ERK1 / 2 была заблокирована всеми этими ингибиторами, что позволяет предположить участие ERK1 / 2 в физетин-опосредованные эффекты. Более того, аналогичные эффекты наблюдались при лечении этими ингибиторами на индуцированное физетином разрастание нейритов. Обработка клеток PC12 ингибитором фарнезилтрансферазы FTI277 блокировала индуцированную физетином активацию ERK1 / 2 и вызывала значительное снижение индуцированной физетином дифференцировки, демонстрируя, что активация Ras необходима для наблюдаемых эффектов физетина (108). Физетин активировал ERK1 / 2 и индуцировал фосфорилирование белка, связывающего элемент, связывающий цАМФ (CREB), в срезах гиппокампа крыс и улучшал распознавание объектов у мышей. Было показано, что физетин способствует усилению долговременной памяти и, следовательно, может быть полезен для лечения пациентов с нарушениями памяти ( 109). Это согласуется с недавними исследованиями, показывающими, что активация ERK обеспечивает нейрозащиту, в то время как специфическое ингибирование активации ERK усиливает гибель нейрональных клеток. Кроме того, снижение передачи сигналов от факторов роста, таких как EGF-1, которые активируют каскад Ras-ERK, было обнаружено у пациентов, страдающих болезнью Хантингтона (HD), а также на моделях заболеваний, что означает, что активация ERK может обеспечить новый терапевтический подход для предотвращения нейрональная дисфункция. В соответствии с вышеупомянутым ERK-опосредованным нейротрофическим эффектом физетина, большинство данных, доступных в литературе, указывают на то, что физетин не оказывает ингибирующего действия на передачу сигналов ERK1 / 2. Kim et al.показали, что физетин подавляет активацию NF-κB и JNK MAPK, но не ERK в макрофагах мышей, стимулированных липополисахаридами (LPS) ( 110 ). В другом сравнительном исследовании, в котором апигенин, лютеолин и физетин изучались на предмет их ингибирующего действия на TNF-α-индуцированную активацию транскрипции NF-κB, было показано, что физетин усиливает и поддерживает активацию ERK и JNK в ответ на TNF-α ( 23). Однако, в отличие от вышеупомянутых отчетов, одно исследование показало, что физетин подавляет инвазию и миграцию клеток рака легких посредством ингибирования активности ERK ( 38). Учитывая эти противоречивые результаты, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять двойное влияние физетина на передачу сигналов ERK и очертить сложные механизмы, участвующие в его влиянии на нормальные и раковые клетки.

Физетин. Нейропротекторные эффекты .

 

Maher et al. разработали анализ на основе клеточных культур в качестве инструмента скрининга для выявления соединений, которые могут быть эффективными для лечения инсульта. В линии клеток гиппокампа мыши HT22 в сочетании с химической ишемией они провели первоначальный скрининг потенциальных нейропротективных препаратов среди группы флавоноидов. Биохимические анализы на АТФ, GSH и долгосрочную индукцию антиоксидантных белков были выполнены для обеспечения дальнейшего скрининга. Физетин был протестирован на модели церебральной ишемии с тромбоэмболией на кроликах на основе результатов этих скринингов. Было обнаружено снижение поведенческих дефицитов после инсульта после лечения физетином (111). Дополнительные исследования изучали влияние на размер инфаркта и воспалительную реакцию на мышиной модели инсульта. Обработка физетином обеспечивала защиту ткани мозга от ишемического реперфузионного повреждения при применении до ишемии, а также при применении через 3 часа после ишемии. Отмечалось подавление инфильтрации макрофагов и дендритных клеток в ишемическое полушарие и подавление активации внутримозговых иммунных клеток. Обработка физетином вызывала подавление активации NF-κB и фосфорилирования JNK1 / 2 / Jun, связанного с ингибированием индуцированной ЛПС продукции TNF-α ( 25 ). В пробиркеисследования показали, что лечение физетином подавляло продукцию TNF-α, оксида азота и PGE2 в LPS-стимулированных микроглиальных клетках BV-2 или первичных культурах микроглии. Имело место ингибирование экспрессии генов TNF-α, интерлейкина (IL) -1β, COX-2 и индуцибельной синтазы оксида азота как на уровне мРНК, так и на уровне белка, а также подавление деградации IκB, ядерной транслокации NF-κB и фосфорилирования p38 MAPK в LPS-стимулированных микроглиальных клетках BV-2. Обработка физетином снижает цитотоксичность LPS-стимулированной микроглии по отношению к клеткам нейробластомы B35 в системе совместного культивирования, что позволяет предположить, что физетин обладает сильной противовоспалительной активностью в микроглии мозга ( 112).

Было показано, что физетин влияет на несколько путей, участвующих в поддержании функции нейронов во время старения. Он действует как антиоксидант, увеличивает GSH, поддерживает функцию митохондрий в присутствии окислительного стресса, обладает противовоспалительной активностью в отношении микроглиальных клеток и подавляет активность 5-липоксигеназы, что означает, что физетин вызывает снижение возрастного снижения активности мозга. функция ( 14 ). Способность физетина предотвращать нейрональную дисфункцию была исследована на трех различных моделях HD: (а) в клетках PC12, которые экспрессировали мутантный белок хантингтин (Httex1) под контролем индуцибельного промотора, (б) в Drosophilaэкспрессирующий мутант Httex1, и (c) в мышиной модели HD R6 / 2. Было показано, что физетин снижает влияние мутантного белка хантингтина во всех этих моделях и может быть полезен для лечения HD, индуцируя активацию ERK1 / 2 ( 113 ).

Антидепрессивный потенциал физетина и его механизмы были изучены в недавно опубликованном исследовании. Данные, полученные на двух моделях мышей с использованием тестов отчаяния, показали, что физетин дозозависимо ингибировал время неподвижности в обоих поведенческих тестах, в то время как дозы, которые влияли на неподвижную реакцию, не влияли на двигательную активность. Чтобы обнаружить возможное влияние физетина на норадренергическую и серотонинергическую системы, в качестве индикаторов были использованы две поведенческие модели, вызванная резерпином гипотермия и птоз, в дополнение к вызванному п-хлорфенилаланином истощению серотонина. Более высокая доза физетина противодействовала гипотермии, вызванной резерпином, и вызывала повышение уровней серотонина и норадреналина в лобной коре и гиппокампе.(114).

Фармакокинетика и биодоступность физетина

Shia et al. исследовали метаболизм и фармакокинетику физетина у крыс (115). Активность физетина и его сывороточных метаболитов против гемолиза, индуцированного 2,2′-азобис (2-амидинопропан гидрохлорид) (ААРН), оценивалась и сравнивалась на эквимолярной основе. После внутривенного введения физетина (10 мг / кг массы тела) профили средней концентрации метаболитов в сыворотке крови во времени показали, что физетин быстро снижается. Сульфаты / глюкурониды и глюкурониды были в основном в более высоких концентрациях, чем исходные соединения во все моменты времени, что позволяет предположить, что физетин быстро и широко биотрансформируется в результате метаболизма конъюгации в печени, в основном сульфатирования. После пероральной дозы (50 мг / кг массы тела) уровни физетина поддерживались после первого прохождения через кишечник и печень, о чем свидетельствует присутствие исходного соединения в сыворотке. (AUC) 0-2880Содержание сульфатов / глюкуронидов физетина было в 2,2 раза больше, чем глюкуронидов физетина, что свидетельствует о том, что физетин быстро и интенсивно метаболизируется до сульфатов и глюкуронидов. Интересно отметить, что при сравнении сывороточных уровней метаболитов после внутривенной дозы наблюдалось меньшее сульфатирование в энтероцитах, чем в гепатоцитах ( 115). Было показано, что после обработки 50 мг / кг массы тела физетином значения C max и AUC 0-2880 для сульфата / глюкуронида физетина были в 27 и 59 раз больше, чем значения C max и AUC 0-4320, равные 5. -ОН-флавонсульфат / глюкуронид, соответственно, после 40 мг / кг веса тела 5-ОН-флавона. После равной дозы AUC 0-43207-ОН-флавонсульфат / глюкуронид оказался даже ниже, чем 5-ОН-флавонсульфат / глюкуронид ( 115). Наблюдалось значительное ингибирование AAPH-индуцированного гемолиза как физетином, так и его сывороточными метаболитами, что означает, что сульфаты / глюкурониды физетина сохраняют активность по улавливанию свободных радикалов из-за присутствия остаточных фенольных групп после метаболизма конъюгации ( 115 ).

Сообщалось, что максимальная концентрация физетина достигала 2,5 мкг / мл через 15 минут, а концентрация в плазме снижалась двухфазно с быстрым периодом полувыведения 0,09 часа и конечным периодом полувыведения 3,1 часа после введения физетина в дозе 223 мг / кг внутрибрюшинно мышам ( 116 ). Эти исследования ясно демонстрируют, что метаболизм физетина играет важную роль в его биологических ответах и ​​противоопухолевой активности. Ragelle et al. провели исследование по включению физетина в наноэмульсию для улучшения ее фармакокинетики и терапевтической эффективности (117). Было показано, что наноэмульсия физетина, вводимая внутривенно, не показала значительных различий в системном воздействии по сравнению со свободным физетином у мышей, но при внутрибрюшинном введении по сравнению со свободным физетином было обнаружено 24-кратное увеличение относительной биодоступности физетина. Противоопухолевая активность наноэмульсии физетина у мышей с карциномой легких Льюиса проявлялась при более низких дозах по сравнению со свободным физетином (117 ).

Считается, что многие растительные антиоксиданты обладают оздоровительным действием. Один из таких антиоксидантов, физетин, недавно привлек некоторое внимание благодаря его положительному действию против нескольких заболеваний. Ишемический инсульт — это многофазный процесс, состоящий из некроза и апоптоза, переходящий в иммуноопосредованный процесс, ведущий к дальнейшему росту поражения. Соединения, способные повлиять на эти особенности, могут обеспечить защиту от болезни. Сообщалось, что физетин снижает повреждение головного мозга, вызванное ишемией. Необходимы дополнительные исследования, чтобы установить нейропротекторные свойства физетина и понять точные молекулярные механизмы, задействованные в моделях нейродегенеративных заболеваний на животных. Также сообщалось, что физетин является потенциальным средством профилактики рака при некоторых типах рака.  Физетин как полифенол с плейотропными фармакологическими свойствами показал многообещающую противораковую активность при широком спектре раковых заболеваний. Физетин подавляет стадии раковых клеток, предотвращает прогрессирование клеточного цикла и рост клеток и индуцирует апоптоз. Кроме того, физетин подавляет активацию сигнальных путей PKCα / ROS / ERK1 / 2 и p38 MAPK, снижает активацию NF-κB и снижает -Регулирует уровень онкопротеина секурина. Требуются специальные исследования для дальнейшего изучения его токсичности и взаимодействия с современными химиотерапевтическими агентами, а также потенциальной эффективности в клинических условиях.

источники

  1. . Fahey JW. Talalay P. Kensler TW. Notes from the field: “green” chemoprevention as frugal medicine. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:179–188.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22307565.)
  2. Khan N. Adhami VM. Mukhtar H. Apoptosis by dietary agents for prevention and treatment of prostate cancer. Endocr Relat Cancer. 2010;17:R39–R52.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19926708)
  3. Khan N. Afaq F. Mukhtar H. Cancer chemoprevention through dietary antioxidants: progress and promise. Antioxid Redox Signal. 2008;10:475–510. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154485)
  4.  Vanden Berghe W. Epigenetic impact of dietary polyphenols in cancer chemoprevention: lifelong remodeling of our epigenomes. Pharmacol Res. 2012;65:565–576.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22465217)
  5. Duarte J. Perez-Vizcaino F. Zarzuelo A. Jimenez J. Tamargo J. Vasodilator effects of quercetin in isolated rat vascular smooth muscle. Eur J Pharmacol. 1993;239:1–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8223884)
  6. Jang HS. Kook SH. Son YO. Kim JG. Jeon YM. Jang YS. Choi KC. Kim J. Han SK. Lee KY. Park BK. Cho NP. Lee JC. Flavonoids purified from Rhus verniciflua stokes actively inhibit cell growth and induce apoptosis in human osteosarcoma cells. Biochim Biophys Acta. 2005;1726:309–316.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16213662)
  7. Rice-Evans CA. Miller NJ. Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids. Free Radic Biol Med. 1996;20:933–956. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8743980)
  8. Pamela Maher «How fisetin reduces the impact of age and disease on CNS function»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25961687/)
  9. Yamin Wang , Bin Wang , Jiaqi Lu , Haixia Shi , Siyi Gong , Yufan Wang , Ronald C Hamdy
    , Balvin H L Chua , Lingli Yang , Xingshun Xu «Fisetin provides antidepressant effects by activating the tropomyosin receptor kinase B signal pathway in mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28945929/)
  10. Ahmad A, Ali T, Park HY, et al. «Neuroprotective Effect of Fisetin Against Amyloid-Beta-Induced Cognitive/Synaptic Dysfunction, Neuroinflammation, and Neurodegeneration in Adult Mice. Mol Neurobiol. 2017 Apr;54(3):2269-85.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944285/)
  11. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct;36:18-28.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279143/)
  12. Alikatte K, Palle S, Rajendra Kumar J, et al. Fisetin Improved Rotenone-Induced Behavioral Deficits, Oxidative Changes, and Mitochondrial Dysfunctions in Rat Model of Parkinson’s Disease. J Diet Suppl. 2020 Jan 29:1-15.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31992104/)
  13. Chen C, Yao L, Cui J, et al. Fisetin Protects against Intracerebral Hemorrhage-Induced Neuroinflammation in Aged Mice. Cerebrovasc Dis . 2018;45(3-4):154-61.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29587289/)
  14. Maher P. Modulation of multiple pathways involved in the maintenance of neuronal function during aging by fisetin. Genes Nutr. 2009 Dec;4(4):297-307.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19756810/)
  15. Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 31;103(44):16568-73.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17050681/)
  16. Zhang L, Wang H, Zhou Y, et al. Fisetin alleviates oxidative stress after traumatic brain injury via the Nrf2-ARE pathway. Neurochem Int. 2018 Sep;118:304-13.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29792955/)
  17. Wang L, Cao D, Wu H, et al. Fisetin Prolongs Therapy Window of Brain Ischemic Stroke Using Tissue Plasminogen Activator: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. Clin Appl Thromb Hemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619871359.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31434498/)
  18. Chien CS. Shen KH. Huang JS. Ko SC. Shih YW. Antimetastatic potential of fisetin involves inactivation of the PI3K/Akt and JNK signaling pathways with downregulation of MMP-2/9 expressions in prostate cancer PC-3 cells. Mol Cell Biochem. 2010;333:169–180.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19633975)
  19. Dela Cruz CS. Tanoue LT. Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin Chest Med. 2011;32:605–644. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22054876)
  20. Duarte J. Perez-Vizcaino F. Zarzuelo A. Jimenez J. Tamargo J. Vasodilator effects of quercetin in isolated rat vascular smooth muscle. Eur J Pharmacol. 1993;239:1–7.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8223884)
  21. Fahey JW. Talalay P. Kensler TW. Notes from the field: “green” chemoprevention as frugal medicine. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:179–188. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22307565)
  22.  Firuzi O. Lacanna A. Petrucci R. Marrosu G. Saso L. Evaluation of the antioxidant activity of flavonoids by “ferric reducing antioxidant power” assay and cyclic voltammetry. Biochim Biophys Acta. 2005;1721:174–184.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15652192)
  23. Funakoshi-Tago M. Nakamura K. Tago K. Mashino T. Kasahara T. Anti-inflammatory activity of structurally related flavonoids, apigenin, luteolin and fisetin. Int Immunopharmacol. 2011;11:1150–1159. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21443976)
  24.  Firuzi O. Lacanna A. Petrucci R. Marrosu G. Saso L. Evaluation of the antioxidant activity of flavonoids by “ferric reducing antioxidant power” assay and cyclic voltammetry. Biochim Biophys Acta. 2005;1721:174–184. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15652192)
  25. Gelderblom M. Leypoldt F. Lewerenz J. Birkenmayer G. Orozco D. Ludewig P. Thundyil J. Arumugam TV. Gerloff C. Tolosa E. Maher P. Magnus T. The flavonoid fisetin attenuates postischemic immune cell infiltration, activation and infarct size after transient cerebral middle artery occlusion in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32:835–843. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234339)
  26. J L Kirkland , T Tchkonia  «Senolytic drugs: from discovery to translation»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32686219/)
  27. Syed DN. Suh Y. Afaq F. Mukhtar H. Dietary agents for chemoprevention of prostate cancer. Cancer Lett. 2008;265:167–176.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18395333)
  28. Jankun J. Selman SH. Aniola J. Skrzypczak-Jankun E. Nutraceutical inhibitors of urokinase: potential applications in prostate cancer prevention and treatment. Oncol Rep. 2006;16:341–346. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16820913)
  29. . Lu W. Zhu J. Zou S. Li X. Huang J. The efficient expression of human fibroblast collagenase in Escherichia coli and the discovery of flavonoid inhibitors. J Enzyme Inhib Med Chem. 2012 doi: 10.3109/14756366.2012.681650. [Epub ahead of print] (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22524676)
  30. Salmela AL. Pouwels J. Varis A. Kukkonen AM. Toivonen P. Halonen PK. Perala M. Kallioniemi O. Gorbsky GJ. Kallio MJ. Dietary flavonoid fisetin induces a forced exit from mitosis by targeting the mitotic spindle checkpoint. Carcinogenesis. 2009;30:1032–1040. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19395653)
  31. Ravichandran N. Suresh G. Ramesh B. Siva GV. Fisetin, a novel flavonol attenuates benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in Swiss albino mice. Food Chem Toxicol. 2011;49:1141–1147. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21315788)
  32. Nagai K. Takahashi Y. Mikami I. Fukusima T. Oike H. Kobori M. The hydroxyflavone, fisetin, suppresses mast cell activation induced by interaction with activated T cell membranes. Br J Pharmacol. 2009;158:907–919.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19702784)
  33.  Khan N. Afaq F. Khusro FH. Mustafa Adhami V. Suh Y. Mukhtar H. Dual inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mammalian target of rapamycin signaling in human nonsmall cell lung cancer cells by a dietary flavonoid fisetin. Int J Cancer. 2012;130:1695–1705.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21618507)
  34. Khan N. Afaq F. Syed DN. Mukhtar H. Fisetin, a novel dietary flavonoid, causes apoptosis and cell cycle arrest in human prostate cancer LNCaP cells. Carcinogenesis. 2008;29:1049–1056. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18359761)
  35. Khan N. Asim M. Afaq F. Abu Zaid M. Mukhtar H. A novel dietary flavonoid fisetin inhibits androgen receptor signaling and tumor growth in athymic nude mice. Cancer Res. 2008;68:8555–8563. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18922931)
  36. Dela Cruz CS. Tanoue LT. Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin Chest Med. 2011;32:605–644. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22054876)
  37. Adhami VM. Khan N. Mukhtar H. Cancer chemoprevention by pomegranate: laboratory and clinical evidence. Nutr Cancer. 2009;61:811–815.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20155621)
  38. Liao YC. Shih YW. Chao CH. Lee XY. Chiang TA. Involvement of the ERK signaling pathway in fisetin reduces invasion and migration in the human lung cancer cell line A549. J Agric Food Chem. 2009;57:8933–8941. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19725538)
  39. Khan N. Afaq F. Khusro FH. Mustafa Adhami V. Suh Y. Mukhtar H. Dual inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mammalian target of rapamycin signaling in human nonsmall cell lung cancer cells by a dietary flavonoid fisetin. Int J Cancer. 2012;130:1695–1705. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21618507)
  40. Ravichandran N. Suresh G. Ramesh B. Siva GV. Fisetin, a novel flavonol attenuates benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in Swiss albino mice. Food Chem Toxicol. 2011;49:1141–1147. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21315788)
  41. Touil YS. Seguin J. Scherman D. Chabot GG. Improved antiangiogenic and antitumour activity of the combination of the natural flavonoid fisetin and cyclophosphamide in Lewis lung carcinoma-bearing mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;68:445–455.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21069336)
  42.  Kuntz S. Wenzel U. Daniel H. Comparative analysis of the effects of flavonoids on proliferation, cytotoxicity, and apoptosis in human colon cancer cell lines. Eur J Nutr. 1999;38:133–142.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10443335)
  43. Lu X. Jung J. Cho HJ. Lim DY. Lee HS. Chun HS. Kwon DY. Park JH. Fisetin inhibits the activities of cyclin-dependent kinases leading to cell cycle arrest in HT-29 human colon cancer cells. J Nutr. 2005;135:2884–2890. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16317137)
  44. . Suh Y. Afaq F. Johnson JJ. Mukhtar H. A plant flavonoid fisetin induces apoptosis in colon cancer cells by inhibition of COX2 and Wnt/EGFR/NF-kappa B-signaling pathways. Carcinogenesis. 2009;30:300–307. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037088)
  45.  Lim do Y. Park JH. Induction of p53 contributes to apoptosis of HCT-116 human colon cancer cells induced by the dietary compound fisetin. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;296:G1060–G1068. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19264955)
  46. Yu SH. Yang PM. Peng CW. Yu YC. Chiu SJ. Securin depletion sensitizes human colon cancer cells to fisetin-induced apoptosis. Cancer Lett. 2011;300:96–104. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20974518)
  47. Chen WS. Lee YJ. Yu YC. Hsaio CH. Yen JH. Yu SH. Tsai YJ. Chiu SJ. Enhancement of p53-mutant human colorectal cancer cells radiosensitivity by flavonoid fisetin. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77:1527–1535. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637980)
  48.  Haddad AQ. Venkateswaran V. Viswanathan L. Teahan SJ. Fleshner NE. Klotz LH. Novel antiproliferative flavonoids induce cell cycle arrest in human prostate cancer cell lines. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;9:68–76. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16314891)
  49.  Haddad AQ. Fleshner N. Nelson C. Saour B. Musquera M. Venkateswaran V. Klotz L. Antiproliferative mechanisms of the flavonoids 2,2′-dihydroxychalcone and fisetin in human prostate cancer cells. Nutr Cancer. 2010;62:668–681. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20574928)
  50.  Khan N. Afaq F. Syed DN. Mukhtar H. Fisetin, a novel dietary flavonoid, causes apoptosis and cell cycle arrest in human prostate cancer LNCaP cells. Carcinogenesis. 2008;29:1049–1056. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18359761)
  51. . Suh Y. Afaq F. Khan N. Johnson JJ. Khusro FH. Mukhtar H. Fisetin induces autophagic cell death through suppression of mTOR signaling pathway in prostate cancer cells. Carcinogenesis. 2010;31:1424–1433. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20530556)
  52.  Szliszka E. Helewski KJ. Mizgala E. Krol W. The dietary flavonol fisetin enhances the apoptosis-inducing potential of TRAIL in prostate cancer cells. Int J Oncol. 2011;39:771–779. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21743964)
  53. Adhami VM. Syed D. Khan N. Mukhtar H. Dietary flavonoid fisetin: a novel dual inhibitor of PI3K/Akt and mTOR for prostate cancer management. Biochem Pharmacol. 2012;84:1277–1281.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22842629)
  54. Yang PM. Tseng HH. Peng CW. Chen WS. Chiu SJ. Dietary flavonoid fisetin targets caspase-3-deficient human breast cancer MCF-7 cells by induction of caspase-7-associated apoptosis and inhibition of autophagy. Int J Oncol. 2012;40:469–478.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21922137)
  55. Chien CS. Shen KH. Huang JS. Ko SC. Shih YW. Antimetastatic potential of fisetin involves inactivation of the PI3K/Akt and JNK signaling pathways with downregulation of MMP-2/9 expressions in prostate cancer PC-3 cells. Mol Cell Biochem. 2010;333:169–180.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19633975)
  56.  Kim J. Kundu M. Viollet B. Guan KL. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol. 2011;13:132–141.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21258367)
  57.  Khan N. Asim M. Afaq F. Abu Zaid M. Mukhtar H. A novel dietary flavonoid fisetin inhibits androgen receptor signaling and tumor growth in athymic nude mice. Cancer Res. 2008;68:8555–8563. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18922931)
  58.  Murtaza I. Adhami VM. Hafeez BB. Saleem M. Mukhtar H. Fisetin, a natural flavonoid, targets chemoresistant human pancreatic cancer AsPC-1 cells through DR3-mediated inhibition of NF-kappa B. Int J Cancer. 2009;125:2465–2473. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19670328)
  59.  Nguyen H. Zhang S. Morris ME. Effect of flavonoids on MRP1-mediated transport in Panc-1 cells. J Pharmaceut Sci. 2003;92:250–257. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12532374)
  60. Angelini A. Di Ilio C. Castellani ML. Conti P. Cuccurullo F. Modulation of multidrug resistance p-glycoprotein activity by flavonoids and honokiol in human doxorubicin- resistant sarcoma cells (MES-SA/DX-5): implications for natural sedatives as chemosensitizing agents in cancer therapy. J Biol Regul Homeostat Agents. 2010;24:197–205. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20487633)
  61. Syed DN. Afaq F. Maddodi N. Johnson JJ. Sarfaraz S. Ahmad A. Setaluri V. Mukhtar H. Inhibition of human melanoma cell growth by the dietary flavonoid fisetin is associated with disruption of Wnt/beta-catenin signaling and decreased Mitf levels. J Invest Dermatol. 2011;131:1291–1299.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21346776)
  62. Arbiser JL. Fisher DE. Fisetin: a natural fist against melanoma? J Invest Dermatol. 2011;131:1187–1189. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21566577)
  63. Park, B. S. , Choi, N. E. , Lee, J. H. , Kang, H. M. , Yu, S. B. , Kim, H. J. , … Kim, I. R. (2019). «Crosstalk between fisetin‐induced apoptosis and autophagy in human oral squamous cell carcinoma.» Journal of Cancer, 10(1), 138 10.7150/jca.28500 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30662534)
  64. Pawar, A. , Singh, S. , Rajalakshmi, S. , Shaikh, K. , & Bothiraja, C. (2018). «Development of fisetin‐loaded folate functionalized pluronic micelles for breast cancer targeting». Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 46(sup1), 347–361. 10.1080/21691401.2018.1423991(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29334247)
  65. Hou, D. X. , Fukuda, M. , Johnson, J. A. , Miyamori, K. , Ushikai, M. , & Fujii, M. (2001). «Fisetin induces transcription of NADPH: Quinone oxidoreductase gene through an antioxidant responsive element‐involved activation». International Journal of Oncology, 18(6), 1175–1179. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11351248)
  66. Li, R. , Liang, H. Y. , Li, M. Y. , Lin, C. Y. , Shi, M. J. , & Zhang, X. J. (2014). «Interference of fisetin with targets of the nuclear factor‐κB signal transduction pathway activated by Epstein‐Barr virus encoded latent membrane protein 1″. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP, 15(22), 9835–9839. 10.7314/APJCP.2014.15.22.9835 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25520114)
  67. Wu, M. S. , Lien, G. S. , Shen, S. C. , Yang, L. Y. , & Chen, Y. C. (2013). «HSP90 inhibitors, geldanamycin and radicicol, enhance fisetin‐induced cytotoxicity via induction of apoptosis in human colonic cancer cells.» Evidence‐Based Complementary and Alternative Medicine, 2013, 1–11. 10.1155/2013/987612 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23840275)
  68. Tabasum, S. , & Singh, R. P. (2019). Fisetin suppresses migration, invasion and stem‐cell‐like phenotype of human non‐small cell lung carcinoma cells via attenuation of epithelial to mesenchymal transition. Chemico‐biological Interactions, 303, 14–21.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30802432)
  69. Ren, Q. , Guo, F. , Tao, S. , Huang, R. , Ma, L. , & Fu, P. (2020). «Flavonoid fisetin alleviates kidney inflammation and apoptosis via inhibiting Src‐mediated NF‐κB p65 and MAPK signaling pathways in septic AKI mice». Biomedicine & Pharmacotherapy, 122, 109772 10.1016/j.biopha.2019.109772 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31918290)
  70. Yan, W. , Chen, S. , Zhao, Y. , & Ye, X. (2018). «Fisetin inhibits the proliferation of gastric cancer cells and induces apoptosis through suppression of ERK 1/2 activation». Oncology Letters, 15(6), 8442–8446. 10.3892/ol.2018.8388 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29805580)
  71. Suh, Y. , Afaq, F. , Khan, N. , Johnson, J. J. , Khusro, F. H. , & Mukhtar, H. (2010). «Fisetin induces autophagic cell death through suppression of mTOR signaling pathway in prostate cancer cells.» Carcinogenesis, 31(8), 1424–1433. 10.1093/carcin/bgq115(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20530556)
  72. Pal, H. C. , Sharma, S. , Strickland, L. R. , Katiyar, S. K. , Ballestas, M. E. , Athar, M. , … Afaq, F. (2014). «Fisetin inhibits human melanoma cell invasion through promotion of mesenchymal to epithelial transition and by targeting MAPK and NFκB signaling pathways». PLoS One, 9(1), e86338 10.1371/journal.pone.0086338(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24466036)
  73. Zhang, L. , Huang, Y. , Zhuo, W. , Zhu, Y. , Zhu, B. , & Chen, Z. (2016). Fisetin, a dietary phytochemical, overcomes Erlotinib‐resistance of lung adenocarcinoma cells through inhibition of MAPK and AKT pathways. American Journal of Translational Research, 8(11), 4857. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27904686)
  74. Li, Y. S. , Qin, X. J. , & Dai, W. (2017). «Fisetin suppresses malignant proliferation in human oral squamous cell carcinoma through inhibition of Met/Src signaling pathways.» American Journal of Translational Research, 9(12), 5678.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29312520)
  75. Li, J. , Qu, W. , Cheng, Y. , Sun, Y. , Jiang, Y. , Zou, T. , … Zhao, H. (2014). «The inhibitory effect of intravesical fisetin against bladder cancer by induction of p53 and down‐regulation of NF‐kappa B pathways in a rat bladder carcinogenesis model.» Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 115(4), 321–329. 10.1111/bcpt.12229(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24646039)
  76. Suh, Y. , Afaq, F. , Johnson, J. J. , & Mukhtar, H. (2009). «A plant flavonoid fisetin induces apoptosis in colon cancer cells by inhibition of COX2 and Wnt/EGFR/NF‐κB‐signaling pathways». Carcinogenesis, 30(2), 300–307. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037088)
  77. Mukhtar, E. , Adhami, V. M. , Sechi, M. , & Mukhtar, H. (2015). «Dietary flavonoid fisetin binds to β‐tubulin and disrupts microtubule dynamics in prostate cancer cells». Cancer Letters, 367(2), 173–183. 10.1016/j.canlet.2015.07.030 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26235140)
  78. Lu, X. , Jung, J. I. , Cho, H. J. , Lim, D. Y. , Lee, H. S. , Chun, H. S. , … Park, J. H. (2005). «Fisetin inhibits the activities of cyclin‐dependent kinases leading to cell cycle arrest in HT‐29 human colon cancer cells.» The Journal of Nutrition, 135(12), 2884–2890. 10.1093/jn/135.12.2884 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16317137)
  79. Shi, B. , Wang, L. F. , Meng, W. S. , Chen, L. , & Meng, Z. L. (2017). «Carnosic acid and fisetin combination therapy enhances inhibition of lung cancer through apoptosis induction.» International Journal of Oncology, 50(6), 2123–2135. 10.3892/ijo.2017.3970 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28440400)
  80. Adan, A. , & Baran, Y. (2016). Fisetin and hesperetin induced apoptosis and cell cycle arrest in chronic myeloid leukemia cells accompanied by modulation of cellular signaling. Tumor Biology, 37(5), 5781–5795. 10.1007/s13277-015-4118-3 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26408178)
  81. Adan, A. , & Baran, Y. (2015). The pleiotropic effects of fisetin and hesperetin on human acute promyelocytic leukemia cells are mediated through apoptosis, cell cycle arrest, and alterations in signaling networks. Tumor Biology, 36(11), 8973–8984. 10.1007/s13277-015-3597-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26081618)
  82. Ash, D. , Subramanian, M. , Surolia, A. , & Shaha, C. (2015). «Nitric oxide is the key mediator of death induced by fisetin in human acute monocytic leukemia cells». American Journal of Cancer Research, 5(2), 481. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25973292)
  83. Monasterio, A. , Urdaci, M. C. , Pinchuk, I. V. , Lopez‐Moratalla, N. , & Martinez‐Irujo, J. J. (2004). Flavonoids induce apoptosis in human leukemia U937 cells through caspase‐and caspase‐calpain‐dependent pathways. Nutrition and Cancer, 50(1), 90–100. 10.1207/s15327914nc5001_12 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15572302)
  84. Lee, W. R. , Shen, S. C. , Lin, H. Y. , Hou, W. C. , Yang, L. L. , & Chen, Y. C. (2002). Wogonin and fisetin induce apoptosis in human promyeloleukemic cells, accompanied by a decrease of reactive oxygen species, and activation of caspase 3 and Ca2+‐dependent endonuclease. Biochemical pharmacology, 63(2), 225–236.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11841797)
  85. Park, B. S. , Choi, N. E. , Lee, J. H. , Kang, H. M. , Yu, S. B. , Kim, H. J. , … Kim, I. R. (2019). Crosstalk between fisetin‐induced apoptosis and autophagy in human oral squamous cell carcinoma. Journal of Cancer, 10(1), 138 10.7150/jca.28500 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30662534)
  86. Li, Y. S. , Qin, X. J. , & Dai, W. (2017). «Fisetin suppresses malignant proliferation in human oral squamous cell carcinoma through inhibition of Met/Src signaling pathways. American Journal of Translational Research», 9(12), 5678. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29312520)
  87. Shih, Y. L. , Hung, F. M. , Lee, C. H. , Yeh, M. Y. , Lee, M. H. , Lu, H. F. , … Chung, J. G. (2017). Fisetin induces apoptosis of HSC3 human oral cancer cells through endoplasmic reticulum stress and dysfunction of mitochondria‐mediated signaling pathways. In Vivo, 31(6), 1103–1114. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29102932)
  88. Su, C. H. , Kuo, C. L. , Lu, K. W. , Yu, F. S. , Ma, Y. S. , Yang, J. L. , … Chung, J. G. (2017). «Fisetin‐induced apoptosis of human oral cancer SCC‐4 cells through reactive oxygen species production, endoplasmic reticulum stress, caspase‐, and mitochondria‐dependent signaling pathways». Environmental Toxicology, 32(6), 1725–1741. 10.1002/tox.22396 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28181380)
  89. Zhang, X. J. , & Jia, S. S. (2016). «Fisetin inhibits laryngeal carcinoma through regulation of AKT/NF‐κB/mTOR and ERK1/2 signaling pathways.» Biomedicine & Pharmacotherapy, 83, 1164–1174. 10.1016/j.biopha.2016.08.035 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27551764)
  90. Li, R. , Liang, H. Y. , Li, M. Y. , Lin, C. Y. , Shi, M. J. , & Zhang, X. J. (2014). «Interference of fisetin with targets of the nuclear factor‐κB signal transduction pathway activated by Epstein‐Barr virus encoded latent membrane protein 1.» Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP, 15(22), 9835–9839. 10.7314/APJCP.2014.15.22.9835 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25520114)
  91. Lim, H. , Park, H. , & Kim, H. P. (2015). «Effects of flavonoids on senescence‐associated secretory phenotype formation from bleomycin‐induced senescence in BJ fibroblasts.» Biochemical Pharmacology, 96(4), 337–348. 10.1016/j.bcp.2015.06.013 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26093063)
  92. de Oliveira, J. M. P. F. , Pacheco, A. R. , Coutinho, L. , Oliveira, H. , Pinho, S. , Almeida, L. , … Santos, C. (2018). Combination of etoposide and fisetin results in anti‐cancer efficiency against osteosarcoma cell models. Archives of Toxicology, 92(3), 1205–1214. 10.1007/s00204-017-2146-z (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29270805)
  93. Jang, H. S. , Kook, S. H. , Son, Y. O. , Kim, J. G. , Jeon, Y. M. , Jang, Y. S. , … Park, B. K. (2005). Flavonoids purified from Rhus verniciflua Stokes actively inhibit cell growth and induce apoptosis in human osteosarcoma cells. Biochimica Et Biophysica Acta (BBA)‐General Subjects, 1726(3), 309–316. 10.1016/j.bbagen.2005.08.010 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16213662)
  94. Jang, H. S. , Kook, S. H. , Son, Y. O. , Kim, J. G. , Jeon, Y. M. , Jang, Y. S. , … Park, B. K. (2005). «Flavonoids purified from Rhus verniciflua Stokes actively inhibit cell growth and induce apoptosis in human osteosarcoma cells.» Biochimica Et Biophysica Acta (BBA)‐General Subjects, 1726(3), 309–316. 10.1016/j.bbagen.2005.08.010 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16213662)
  95. Yan, W. , Chen, S. , Zhao, Y. , & Ye, X. (2018). «Fisetin inhibits the proliferation of gastric cancer cells and induces apoptosis through suppression of ERK 1/2 activation.» Oncology Letters, 15(6), 8442–8446. 10.3892/ol.2018.8388 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29805580)
  96. Sabarwal, A. , Agarwal, R. , & Singh, R. P. (2017). «Fisetin inhibits cellular proliferation and induces mitochondria‐dependent apoptosis in human gastric cancer cells». Molecular Carcinogenesis, 56, 499–514. 10.1002/mc.22512 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27254419)
  97. Liu, X. F. , Long, H. J. , Miao, X. Y. , Liu, G. L. , & Yao, H. L. (2017). «Fisetin inhibits liver cancer growth in a mouse model: Relation to dopamine receptor.» Oncology Reports, 38(1), 53–62. 10.3892/or.2017.5676(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28560391)
  98. Chen, Y. C. , Shen, S. C. , Lee, W. R. , Lin, H. Y. , Ko, C. H. , Shih, C. M. , & Yang, L. L. (2002). Wogonin and fisetin induction of apoptosis through activation of caspase 3 cascade and alternative expression of p21 protein in hepatocellular carcinoma cells SK‐HEP‐1. Archives of Toxicology, 76(5–6), 351–359. 10.1007/s00204-002-0346-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12107653)
  99. Chen, Y. C. , Shen, S. C. , Lee, W. R. , Lin, H. Y. , Ko, C. H. , Shih, C. M. , & Yang, L. L. (2002). «Wogonin and fisetin induction of apoptosis through activation of caspase 3 cascade and alternative expression of p21 protein in hepatocellular carcinoma cells SK‐HEP‐1″. Archives of Toxicology, 76(5–6), 351–359. 10.1007/s00204-002-0346-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12107653)
  100. Hou, D. X. , Fukuda, M. , Johnson, J. A. , Miyamori, K. , Ushikai, M. , & Fujii, M. (2001). Fisetin induces transcription of NADPH: Quinone oxidoreductase gene through an antioxidant responsive element‐involved activation. International Journal of Oncology, 18(6), 1175–1179. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11351248)
  101. Xiao, X. , Zou, J. , Fang, Y. , Meng, Y. , Xiao, C. , Fu, J. , … Yao, Y. (2018). Fisetin and polymeric micelles encapsulating fisetin exhibit potent cytotoxic effects towards ovarian cancer cells. BMC Complementary and Alternative Medicine, 18(1), 91 10.1186/s12906-018-2127-7 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29544480)
  102. Meng, Y. B. , Xiao, C. , Chen, X. L. , Bai, P. , Yao, Y. , Wang, H. , & Xiao, X. (2016). «The antitumor effects of fisetin on ovarian cancer in vitro and in vivo.» Sichuan Da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban= Journal of Sichuan University. Medical Science Edition, 47(6), 830–836. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28598107)
  103. Choi, H. S. , Kim, M. K. , Choi, Y. K. , Shin, Y. C. , Cho, S. G. , & Ko, S. G. (2016). Rhus verniciflua Stokes (RVS) and butein induce apoptosis of paclitaxel‐resistant SKOV‐3/PAX ovarian cancer cells through inhibition of AKT phosphorylation. BMC Complementary and Alternative Medicine, 16(1), 122 10.1186/s12906-016-1103-3 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27121110)
  104. Guo, T. , Dong, X. , & Shi, G. (2018). In vitro and in vivo antitumor effects of fisetin and fisetin nanopartical on ovarian cancer. Sichuan Da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban= Journal of Sichuan University. Medical Science Edition, 49(4), 551–555. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30378308)
  105. Lin, M. T. , Lin, C. L. , Lin, T. Y. , Cheng, C. W. , Yang, S. F. , Lin, C. L. , … Tsai, J. P. (2016). «Synergistic effect of fisetin combined with sorafenib in human cervical cancer HeLa cells through activation of death receptor‐5 mediated caspase‐8/caspase‐3 and the mitochondria‐dependent apoptotic pathway.» Tumor Biology, 37(5), 6987–6996. 10.1007/s13277-015-4526-4 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26662956)
  106. Chou, R. H. , Hsieh, S. C. , Yu, Y. L. , Huang, M. H. , Huang, Y. C. , & Hsieh, Y. H. (2013). Fisetin inhibits migration and invasion of human cervical cancer cells by down‐regulating urokinase plasminogen activator expression through suppressing the p38 MAPK‐dependent NF‐κB signaling pathway. PLoS One, 8(8), e71983 10.1371/journal.pone.0071983 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23940799)
  107. Ying, T. H. , Yang, S. F. , Tsai, S. J. , Hsieh, S. C. , Huang, Y. C. , Bau, D. T. , & Hsieh, Y. H. (2012). Fisetin induces apoptosis in human cervical cancer HeLa cells through ERK1/2‐mediated activation of caspase‐8‐/caspase‐3‐dependent pathway. Archives of Toxicology, 86(2), 263–273. 10.1007/s00204-011-0754-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21964635)
  108. Sagara Y. Vanhnasy J. Maher P. Induction of PC12 cell differentiation by flavonoids is dependent upon extracellular signal-regulated kinase activation. J Neurochem. 2004;90:1144–1155.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15312169)
  109. 43. Maher P. Akaishi T. Abe K. «Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory.» Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:16568–16573. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17050681)
  110. Kim SC. Kang SH. Jeong SJ. Kim SH. Ko HS. Inhibition of c-Jun N-terminal kinase and nuclear factor kappa B pathways mediates fisetin-exerted anti-inflammatory activity in lipopolysccharide-treated RAW264.7 cells. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2012;34:645–650.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22239491)
  111.  Maher P. Salgado KF. Zivin JA. Lapchak PA. «A novel approach to screening for new neuroprotective compounds for the treatment of stroke.» Brain Res. 2007;1173:117–125. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17765210)
  112. Zheng LT. Ock J. Kwon BM. Suk K. «Suppressive effects of flavonoid fisetin on lipopolysaccharide-induced microglial activation and neurotoxicity.» Int Immunopharmacol. 2008;8:484–494. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18279803)
  113. Maher P. Dargusch R. Bodai L. Gerard PE. Purcell JM. Marsh JL. ERK activation by the polyphenols fisetin and resveratrol provides neuroprotection in multiple models of Huntington’s disease. Hum Mol Genet. 2011;20:261–270.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20952447)
  114.  Zhen L. Zhu J. Zhao X. Huang W. An Y. Li S. Du X. Lin M. Wang Q. Xu Y. Pan J. «The antidepressant-like effect of fisetin involves the serotonergic and noradrenergic system.» Behavior Brain Res. 2012;228:359–366. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22197297)
  115. Shia CS. Tsai SY. Kuo SC. Hou YC. Chao PD. «Metabolism and pharmacokinetics of 3,3′,4′,7-tetrahydroxyflavone (fisetin), 5-hydroxyflavone, and 7-hydroxyflavone and antihemolysis effects of fisetin and its serum metabolites». J Agric Food Chem. 2009;57:83–89.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19090755)
  116.  Touil YS. Auzeil N. Boulinguez F. Saighi H. Regazzetti A. Scherman D. Chabot GG. «Fisetin disposition and metabolism in mice: identification of geraldol as an active metabolite». Biochem Pharmacol. 2011;82:1731–1739. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21840301)
  117.  Ragelle H. Crauste-Manciet S. Seguin J. Brossard D. Scherman D. Arnaud P. Chabot GG. «Nanoemulsion formulation of fisetin improves bioavailability and antitumour activity in mice.» Int J Pharm. 2012;427:452–459.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22387278)
  118. Kimira M. Arai Y. Shimoi K. Watanabe S. Japanese intake of flavonoids and isoflavonoids from foods. J Epidemiol. 1998;8:168–175. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9782673
Оцените статью
heart2012
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА
Вам также может понравиться
Классификация опухоли головного мозга по мкб 10
0391
Профилактика рака мозга
0641
Глиома
0322
Чай с куркумой
0376
Кверцетин
0468
Поддерживающая терапия
0331
© 2022 Все права защищены