рак молочной железы

Во всем мире второй по значимости причиной смерти является рак молочной железы. Во всем мире от рака груди умирает 458 000 человек в год, что делает его наиболее частой причиной смерти женщин от рака как в развитых, так и в развивающихся странах (1). В среднем в Великобритании одна женщина из девяти заболевает прогрессирующим заболеванием в течение жизни. Существует несколько факторов, связанных с опухолью молочной железы, например, пол, диета, употребление алкоголя, движения тела, семейный анамнез, образ жизни и эндокринные аспекты, включая как экзогенные, так и эндогенные. Есть некоторые другие важные факторы, которые приводят к раку молочной железы, такие как предыдущая доброкачественная и маммографическая плотность. Однако до сих пор не ясно, какой фактор является наиболее важным в патогенезе рака молочной железы (2). Итак, рак молочной железы для женщины превратился во 2-ую главную причину смерти. Химиотерапевтические агенты, используемые для его лечения, получены из растительного происхождения, особенно фруктов, листьев, цветов, лишайников и грибов. «Трава» — это ботанический термин, означающий растения, производящие фрукты, семена с недревесными стеблями. Эти растения и травы сыграли очень важную роль в поддержании здоровья человека. Сегодня общественность проявляет больший интерес к растительным лекарственным средствам, чем к синтетическим лекарствам, потому что травы содержат натуральное активное соединение, которое может поддерживать здоровье человека (3)

Рак груди продукты для поддерживающей терапии

 Типы и подтипы рака молочной железы

Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием с широкими вариациями в экспрессии генов (4). Эта неоднородность определяет течение заболевания, исход лечения и выживаемость пациента. Рак молочной железы в целом классифицируется на две группы в зависимости от отсутствия или наличия рецепторов в их молекулярной сигнатуре, статус которых определяет тип терапевтического вмешательства (5). Присутствие одного или комбинации рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) или рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) делает одну группу рака молочной железы восприимчивой к гормональной / HER2 таргетной терапии (6). С другой стороны, рак молочной железы, лишенный какого-либо из этих трех рецепторов, классифицируется как тройной негативный рак молочной железы TNBC ( 7, 8). Таким образом, статус рецептора имеет большое значение для терапии и прогноза у пациентов с раком молочной железы.

тройной негативный рак молочной железы составляют 10–24% всех случаев рака молочной железы (9). Основываясь на онтологиях генов и анализе экспрессии генов, TNBC далее подразделяются на шесть различных молекулярных подтипов: (1) базально-подобный 1 (BL1), (2) базально-подобный 2 (BL2), (3) иммуномодулирующий (IM), ( 4) мезенхимоподобные (M), (5) мезенхимальные стволоподобные (MSL) и (6) подтипы люминальных рецепторов андрогенов (LAR).Vолекулярный подтип TNBC, основанный на различной онтологии генов и дифференциальной экспрессии генов. «Базальный» — наиболее распространенный тип, представляющий 70–80% всех подтипов TNBC (10).

Гормонозависимый рак молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенным раком у женщин во всем мире. В большинстве случаев рака молочной железы наблюдается избыточная экспрессия рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR). Разработка лекарств, нацеленных на эти гормональные рецепторы, таких как тамоксифен, привела к значительному улучшению выживаемости женщин с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. Поскольку информация об ER и PR является жизненно важной для ведения пациентов, обеспечение качества важно для обеспечения точного тестирования. В недавних руководствах рекомендуемое определение ER и PR-позитивности составляет 1% или более клеток с положительным окрашиванием. Полуколичественная оценка ER и PR важна для прогноза и, следовательно, управления. Даже с развитием геномных тестов статус гормонального рецептора остается наиболее значимым прогностическим и прогностическим биомаркером.(11)

Экспрессия гормонального рецептора является важной частью патологической оценки рака молочной железы. Опираясь не только на терапевтические решения и прогноз, рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) были последовательной нитью в расширении знаний про рак молочной железы.

Оценка экспрессии гормонального рецептора является центральным компонентом патологической оценки рака молочной железы (12). Биологическая, прогностическая и прогностическая значимость оценки экспрессии рецептора эстрогена (ER) при раке молочной железы хорошо известна; Однако, добавленная стоимость рецептора прогестерона (PR) оценка является спорной (13-15). Несмотря на эту неопределенность, Американское общество клинической онкологии и Колледж американских патологов рекомендуют проводить тестирование как на ЭР, так и на PR во всех недавно диагностированных случаях инвазивного рака молочной железы (12).

Прогноз и прогностические биомаркеры эндокринной реакции на рак молочной железы, положительный по рецептору эстрогена.

Эстрогензависимая природа рака молочной железы является фундаментальной основой для эндокринной терапии. Наличие рецептора эстрогена (ER), терапевтической мишени эндокринной терапии, является предпосылкой для этого терапевтического подхода. Однако эстроген-независимый рост часто существует de novo при диагностике или развивается в ходе эндокринной терапии. Поэтому одного ER недостаточно для прогнозирования эффективности эндокринной терапии. Несколько основанных на РНК мультигенных анализов в настоящее время доступны в клинической практике для оценки отдаленного риска рецидива, при этом большинство из этих анализов оцениваются у пациентов, получавших адъювантную эндокринную терапию в течение 5 лет. В то время как MammaPrint и Oncotype Dx наиболее прогнозируют риск рецидива в течение первых 5 лет после постановки диагноза, Prosigna, индекс рака молочной железы (BCI), и EndoPredict Clin также продемонстрировали полезность в прогнозировании позднего рецидива. Кроме того, PAM50, или Prosigna, предоставляет дополнительную биологическую информацию, классифицируя рак молочной железы по внутренним молекулярным подтипам. В проспективных клинических испытаниях изучаются дополнительные стратегии для дифференциации чувствительных к эндокринной системе и резистентных опухолей, которые включают в себя Ki-67 и показатель предоперационного эндокринного прогностического индекса (PEPI) в условиях неоадъювантной эндокринной терапии. Эти биомаркеры стали важными инструментами в клинической практике для выявления пациентов с низким риском, для которых можно было бы избежать химиотерапии. Однако, впереди еще много работы по разработке молекулярной классификации, которая будет определять биологию и новые терапевтические цели при заболеваниях с высоким риском, поскольку химиотерапия имеет лишь скромное преимущество в этой популяции. Распознавание соматических мутаций и их связь с реакцией на эндокринную терапию открывает важные возможности для достижения этой цели.(16)

 

Каждая грудь состоит из 15–20 срезов, известных как доли, которые далее делятся на доли. Небольшие «протоки» предназначены для соединения долей и долек. Поэтому общей формой опухоли молочной железы является рак протоков. Протоковая опухоль встречается в клетках протоков и проникает в обе молочные железы по сравнению с другими типами клеток. Другие классы рака молочной железы являются инвазивными и неинвазивными. Неинвазивный рак означает, тип опухоли, которая не распространяется в той зоне, где он первоначально сформировался. Инвазивная опухоль молочной железы является метастазирующим раком, она имеет тенденцию распространяться в окружающих тканях, отличных от области, где она первоначально возникла. Общее воспаление молочной железы относится к менее тяжелой форме опухоли, называемой воспалительной опухолью молочной железы. Другими формами опухоли молочной железы являются медуллярный рак(17)

Апельсиновыей корки  и рак молочной железы

 

молочной железылияние кожуры цитрусовых на рак молочной железы

Химиопрофилактические эффекты экстракта апельсиновой корки (OPE). II: OPE подавляет
атипичные гиперпластические поражения молочной железы грызунов.

Экстракт апельсиновой корки (OPE) является богатым источником полиметоксифлавонов (PMF) с потенциальными химиопрофилактическими свойствами. OPE представляет собой смесь, содержащую тангеретин (19,0%), гептаметоксифлавон (15,24%), тетраметоксифлавон (13,6%), нобилетин (12,49%), гексаметоксифлавон (11,06%) и синенситин (9,16%)Мышей C57Bl / 6 кормили новой диетой «западного стиля» (NWD), которая ранее вызвала атипичные гиперплазии в молочной железе, и NWD с добавлением стандартизированного OPE, содержащего 30% PMF. Мышей кормили одной из четырех диет: (1) диета AIN-76A (контроль); (2) СЗД; (3) 0,25% OPE в СЗО; или (4) 0,5% OPE в NWD(» New Western-style» «Фастфуд»). После 3 месяцев кормления атипичная гиперплазия развивалась в молочных железах мышей, получавших NWD, но не в контрольной группе. После кормления OPE в NWD частота атипичных гиперплазий на мышь уменьшилась по сравнению с кормлением только NWD (P <0,05 у мышей, получавших 0,25% OPE). Апоптоз увеличивался в группах, получавших OPE ( P <0,01), без ингибирования митоза. Таким образом, стандартизованный препарат OPE с 30% PMF уменьшал развитие атипичного гиперпластического поражения и увеличивал апоптоз в эпителиальных клетках протоков молочной железы мыши.(18)

тангеретин:

Всего 58 генов были идентифицированы как потенциальные терапевтические гены-мишени тангеретина (PT). Анализ онтологии генов с помощью Webgestalt показал, что ПТ участвуютв биологическом процессе стимульного ответа, являются клеточными компонентами ядра и
мембраны и играют молекулярную роль. Hоли в регуляции ферментов. Анализ обогащения пути Киотской энциклопедии генов и геномов показал, что PT регулируют PI3K / Akt. путь. Генетические изменения для каждого целевого гена: MTOR (3%), NOTCH1 (4%), TP53 (42%),
MMP9 (4%), NFKB1 (3%), PIK3CA (32%), PTGS2. (15%) и РЕЛА (5%). График Каплана-Мейера показал, что пациенты с низкими уровнями экспрессии мРНК MTOR, TP53, MMP9, NFKB1,PTGS2, и RELA и высокая экспрессия PIK3CA имели значительно лучший прогноз, чем их аналоги. Дальнейшая проверка экспрессии гена использование GEPIA показало, что экспрессия мРНК MMP9 была значительно ниже в тканях рака молочной железы, чем в
нормальных тканях, тогда как Экспрессия мРНК PTGS2 показала обратное. Анализ с помощью ONCOMINE показал, что уровни экспрессии мРНК MMP9 и NFKB1 были значительно выше в метастатических клетках рака молочной железы, чем в нормальных тканях. Результаты молекулярного докингового анализа выявили преимущество тангеретина как ингибитора PIK3CA, MMP9, PTGS2 и IKK.(19)

 

нобилетин

Нобилетин представляет собой полиметоксифлавон, извлеченный из цедры апельсинаАнтипролиферативная и индуцирующая апоптоз активность нобилетина против трех подтипов клеточных линий рака молочной железы человека(20)

Хотя нобилетин обладает мощной противоопухолевой активностью против нескольких типов рака человека, его ингибирующие эффекты и возможные механизмы действия на клетки рака молочной железы с различными рецепторами гормонов и статусом HER2 остаются неизвестными. Материалы и методы: Используя гормональные рецептор-положительные линии клеток MCF-7, HER2-положительные SK-BR-3 и тройно-отрицательные линии клеток MDA-MB-468, мы исследовали противоопухолевые механизмы действия нобилетина. Результаты: Нобилетин проявлял дозозависимую и зависящую от времени противоопухолевую активность против этих различных подтипов клеточных линий, при этом наибольшее ингибирование наблюдалось против клеточной линии MDA-MB-468. Нобилетин индуцировал остановку клеточного цикла на уровне G 0 / G 1.фаза путем подавления активности ERK1 / 2 с сопутствующим подавлением циклина-D1 и повышающей регуляцией p21. Нобилетин индуцировал апоптотическую гибель клеток за счет снижения экспрессии Bcl-xL, не влияя на уровни Bax, и ингибировал активность AKT и нижестоящего mTOR в клетках MDA-MB-468, но не в других клеточных линиях. Заключение. Преобладающая противораковая активность нобилетина в клетках MDA-MB-468 предполагает потенциальную роль нобилетина в профилактике тройного отрицательного рака груди.(20)

 

5,6,7,3 ‘, 4′, 5’-гексаметоксифлавоны

 

Таким образом, настоящее исследование, в котором сообщается о противоопухолевой активности 5,6,7,3 ‘, 4′, 5’-гексаметоксифлавона и приводится доказательство того, что этот флавон может иметь больший потенциал, чем нобилетин, для профилактики или лечения. тройного отрицательного рака груди.(21)

Синенсетин

Синенсетин и генкванин продуцируют большее количество метаболитов и, как было показано, сильно ингибируют пролиферацию клеток MDA-MB-468 in vitro при субмикромолярных и микромолярных концентрациях, соответственно, без существенного влияния на жизнеспособность клеток MCF-10A. Совместное лечение ингибитором семейства CYP1 акацетином обращало антипролиферативную активность, отмеченную для двух флавонов в клетках MDA-MB-468, до 13 и 14 мкМ соответственно.(22)

Нарингин

Кроме того, нарингин, флавоноид, в большом количестве присутствующий в цитрусовых, ингибирует пролиферацию клеток и способствует апоптозу клеток и G 1.остановка цикла в клеточных линиях TNBC на моделях in vitro и in vivo посредством модуляции пути β-катенина (23). Кроме того, гесперидин, флавоноид, полученный из цитрусовых, оказывает ингибирующее действие на пролиферацию клеток MCF-7-GFP-тубулина (24).

 

 Химиопрофилактика

 Химиопрофилактика рака определяется как использование природных, синтетических или биохимических агентов для обращения, подавления или предотвращения канцерогенного процесса, приводящего к неопластическому заболеванию ( 25 ). Идея химиопрофилактики появилась в конце 1960 — х годов, созданный Wattenberg и Sporn. На животных моделях они наблюдали, что определенные пищевые соединения могут ингибировать канцерогенез. Их результаты послужили толчком к развитию химиопрофилактики ( 26, 27). Поскольку канцерогенез имеет несколько стадий, выделено три типа химиопрофилактики, включая следующие:

Первичная химиопрофилактика, так называемая химиопрофилактика против инициации, которая представляет собой стратегию с участием здоровых людей, которые, тем не менее, составляют популяцию высокого риска, генетически предрасположенную к развитию определенного типа рака. Этот вид химиопрофилактики основан на применении на начальной стадии ингибиторов рака ( 28 , 29).

Вторичная химиопрофилактика описывается как стратегия против продвижения или противодействия прогрессированию. Она подавляет прогрессирование опухоли и служит моделью терапии для раннего выявления предраковых состояний ( 28 , 29).

Третичная химиопрофилактика предназначена для предотвращения рецидива заболевания и образования другой первичной опухоли / заболевания ( 28 , 29).

Средства химиопрофилактики делятся на две группы. Первый — это группа блокирующих агентов, так называемых антиинициативных агентов. Агенты, принадлежащие к этой группе, могут ингибировать метаболическую активацию канцерогена, блокировать взаимодействие канцерогена с соединительной тканью за счет увеличения интенсивности детоксикации, повышать эффективность и действенность систем репарации ДНК. Блокирующие агенты могут также инактивировать реактивные метаболиты и свободные радикалы, чтобы предотвратить их реакцию с ДНК и вызвать апоптоз. Другая группа агентов называется супрессивными или антипрогрессивными, и она ингибирует процесс канцерогенеза, подавляя воспалительные процессы, модифицируя пути передачи сигнала, удаляя активные формы кислорода и способствуя апоптозу раковых клеток ( 29 ,30).

Эстрогены могут способствовать развитию рака груди двумя способами (i) путем индукции пролиферации через рецептор эстрогена (ER), (ii) путем образования реактивных метаболитов эстрогенов, таких как хиноны эстрогена, а также образования свободных радикалов кислорода (31). Реактивные метаболиты образуются в реакциях, катализируемых различными изоформами цитохрома P450, особенно семейством CYP1 (32, 33).

 Зарегистрированные препараты и клинические испытания в профилактике рака груди

В настоящее время только два препарата, используемые для профилактики рака груди, получили разрешение на продажу, а именно тамоксифен и ралоксифен. Оба они являются селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM) и, как было показано, действуют как антагонисты эстрогена в ткани груди (34 , 35).

Тамоксифен снижает риск рака груди как у женщин в пре-, так и в постменопаузе. Тамоксифен (Нолвадекс, Тамизам, Томоплекс) одобрен в США (США). Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1998 году в качестве препарата для профилактики рака груди у женщин из группы высокого риска, а в Европейском союзе (ЕС) он был одобрен в 2016 году (36) . Клинические испытания подтвердили эффективность тамоксифена, который подавлял развитие рака груди в другой груди у женщин с раком груди в анамнезе. Однако использование тамоксифена имеет недостатки, такие как тромбоэмболические осложнения и риск рака эндометрия (35).

Ралоксифен (Эвиста, Ралоксифен), который был первоначально одобрен в 1997 году для лечения и профилактики остеопороза, был одобрен FDA в 2007 году для снижения риска рака груди у женщин в постменопаузе, у которых либо был остеопороз, либо был высокий риск инвазивного рака груди (37). . В 2010 г. ралоксифен был одобрен для медицинского применения в ЕС, но только для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе (36).

Остальные соединения проходят клинические испытания. База данных ClinicalTrials.gov показывает рост числа исследований, посвященных разработке и исследованию новых онкологических препаратов, и, по оценкам, исследования рака груди составили 28% всех таких исследований (38). Описанные здесь клинические исследования, предназначенные для выбора эффективных препаратов для химиопрофилактики рака груди, проводились в течение последнего десятилетия. В первую очередь это препараты, зарегистрированные по другим показаниям. Опубликованные на данный момент результаты предложили несколько многообещающих структур с химиопрофилактическими свойствами, превосходящими таковые у зарегистрированных тамоксифен и ралоксифен (39-49).

Одним из лучших кандидатов является анастрозол (аримидекс), ингибитор ароматазы, блокирующий выработку эстрогена, одобренный FDA и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) для лечения рака груди у женщин в постменопаузе . В статьях, опубликованных во время фазы 2 клинических испытаний, показано, что анастрозол эффективно снижает частоту рака груди у женщин в постменопаузе с высоким риском, но оказывает меньшее влияние на онкологические заболевания, отрицательные по рецепторам эстрогена (50). Недавно были опубликованы результаты более 5-летнего лечения, показывающие значительную эффективность анастрозола в профилактике рака груди (как инвазивной, так и протоковой карциномы in situ) в период после лечения (53). Другой ингибитор ароматазы, используемый для лечения рака груди, экземестан (ароматазин), снижает риск рака груди с аналогичной эффективностью у женщин с высоким риском в постменопаузе (40). Анастрозол и экземестан показали большую эффективность, чем тамоксифен и ралоксифен, а также сниженный профиль побочных эффектов ( 41, 50 , 51 ).

Ласофоксифен (Фаблин) — нестероидный SERM проходит испытания в рамках Фазы II клинических испытаний, одобрен для профилактики и лечения остеопороза. Доклинические лабораторные данные показали, что Ласофоксифен предотвращает экспериментально индуцированный рак груди, не вызывая гиперплазии эндометрия. Результаты клинических испытаний соответствовали результатам исследований in vitro. Сообщалось о снижении на 79% частоты инвазивного рака груди и 83% сокращении ER-положительного рака груди у женщин, получавших лазофоксифен. Более того, препарат показал значительно более высокую эффективность, чем родственные SERM тамоксифен и ралоксифен ( 41 , 52 ).

Пасиреотид (Сигнифор), аналог соматостатина, который был одобрен FDA в 2012 году в качестве орфанного препарата для лечения болезни Кушинга, подавляет активность инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), который играет центральную роль в развитие молочной железы и канцерогенез. Результаты Фазы 1 доказательства принципа исследования показали, что ингибирование IGF-1 с помощью пасиреотида снижает пролиферацию клеток и увеличивает апоптоз в предраковых поражениях груди, что указывает на то, что пасиреотид может быть эффективной альтернативой химиопрофилактике рака груди (42 , 54 , 55 ).

К сожалению, лишь несколько соединений оказались успешными в клинических испытаниях. Арзоксифен, первоначально многообещающий SERM, не прошел 3-ю фазу клинических испытаний. Сообщалось о существенных побочных эффектах, и, учитывая общие результаты, арзоксифен не рассматривался как потенциальный кандидат для клинической разработки (43). Аналогичным образом, для ловастатина (мевакора), статина, используемого для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, не было зарегистрировано значительной модуляции биомаркеров рака молочной железы после 6-месячного курса перорального приема у женщин с высоким риском наследственного рака молочной железы. Кроме того, не было зарегистрировано ни положительного, ни отрицательного эффекта после 12 месяцев рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования добавок изофлавонов сои при лечении женщин из группы высокого риска ( 44 , 56 ).

База данных ClinicalTrials также включает несколько исследований, в основном испытаний фазы 2, которые либо еще продолжаются, либо результатов по ним еще нет. Поэтому в настоящее время невозможно определить, окажутся ли испытанные структуры многообещающими с точки зрения как эффективности химиопрофилактики, так и потенциальных побочных эффектов. Чтобы представить полную картину, они будут кратко рассмотрены ниже.

Алендронат, бисфосфонатный (БП) препарат для лечения остеопороза, проходит фазу 1 клинических испытаний. Исследование предназначено для определения влияния препарата на уровни Т-клеток ( γ δ ) и уровни эпителиальных клеток рака молочной железы у женщин с высоким риском из-за мутации гена BRCA или постоянного семейного анамнеза рака молочной железы. кому предстоит превентивная мастэктомия. Исследование все еще продолжается; его планируется завершить в марте 2020 г. (45).

Летрозол, нестероидный ингибитор ароматазы, используемый в гормональной терапии рака груди, проходит 2-ю фазу клинических испытаний. Целью исследования является оценка уровня маркера пролиферации K i -67 в эпителиальных клетках груди и побочных эффектов, т. Е. Приливов у женщин в постменопаузе из так называемой группы высокого риска, которые ранее получали заместительную гормональную терапию. Судебный процесс завершился в октябре 2019 года; однако его результаты еще не опубликованы (46).

Еще одно профилактическое исследование фазы 2 проводится по изучению эффективности дезлорелина в сочетании с эстрадиолом и тестостероном у носителей мутации гена BRCA . Деслорелин — агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHA), используемый в ветеринарии по различным показаниям, например, для индукции овуляции. Целью исследования является оценка корреляции изменений плотности на маммографической и магнитно-резонансной томографии (МРТ) с морфометрическими показателями и биомаркерами тканей молочной железы, а также перспективы вариантов снижения риска и влияния на показатели качества жизни. Это исследование было завершено в сентябре 2019 г., но результаты еще не опубликованы (47).

Еще одно клиническое испытание фазы 2 касается комбинации сулиндака с адъювантной гормональной терапией на ранней стадии рака молочной железы ER +. Сулиндак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), используемый для лечения воспалительных состояний . Объектом исследования является оценка химиопрофилактического потенциала сулиндака в отношении уменьшения плотности груди и снижения риска развития рака груди. Это исследование было завершено в июне 2019 г., но результаты еще не опубликованы (48).

Метформина гидрохлорид (глюкофаж), препарат первой линии для лечения диабета 2 типа, проходит 3 фазу клинических испытаний. Цель исследования — оценить наличие или исчезновение цитологических атипий и уровень биомаркеров, характерных для рака груди, у здоровых женщин с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 или у женщин в пременопаузе. Исследование должно быть завершено в июне 2022 г. (49).

 Природные соединения в профилактике рака груди: доклинические исследования

Натуральные продукты, полученные из различных источников, могут быть очень полезны для предотвращения возникновения и развития рака, включая рак груди. На доклинической стадии были предложены различные соединения, обладающие высокой эффективностью. Исследование ряда из них, таких как куркумин, генистеин, ресвератрол, галлат эпигаллокатехина (EGCG), все еще продолжается (57-61).

Капуста броколи и рак молочной железы

Капуста броколи и рак молочной железы

Обратная связь между потреблением крестоцветных овощей с пищей и риском рака была установлена ​​для различных типов злокачественных новообразований, включая рак груди. Антиканцерогенный эффект овощей семейства крестоцветных приписывают химическим веществам с функциональной группой изотиоцианата (ITC) Данные свидетельствуют о том, что ~ 80% случаев рака у человека связаны с факторами окружающей среды, влияющими на генетику / эпигенетику. Поскольку метастазирующий рак на поздних стадиях устойчив к радиационным / химиотерапевтическим препаратам, профилактика рака с помощью относительно нетоксичных химиопрофилактических «эпигенетических модификаторов» с участием эпигенетики / эпигеномики является логичной. Изотиоцианаты относительно нетоксичны при низких пищевых и даже более высоких фармакологических дозах, с хорошей пероральной биодоступностью, мощным антиоксидантным стрессом / противовоспалительной активностью, обладают эпигенетическими модифицирующими свойствами, высокой противораковой эффективностью во многих культурах клеток in vitro и in vivo. модели на животных(62)

Эпидемиологические исследования убедительно продемонстрировали связь между диетой, богатой фруктами и овощами, и снижением заболеваемости некоторыми типами опухолей, включая опухоли толстой кишки, желудка, пищевода, легких, полости рта, эндометрия и поджелудочной железы(63).Общее потребление фруктов и овощей не всегда коррелировало со снижением риска рака груди(64).  Однако высокое потребление с пищей овощей семейства крестоцветных, особенно из рода Brassica (например, брокколи, цветная капуста, капуста и брюссельская капуста), было конкретно связано с более низким риском рака груди(65).  Овощи Brassica могут содержать биологически активные фитохимические вещества со специфическими химиопрофилактическими свойствами в контексте рака молочной железы

 

 

Бензил изоцианат и рак молочной железы

BITC ингибирует переход эпителия в мезенхиму в клетках рака молочной железы. Используя клетки рака молочной железы человека (MDA-MB-231 и MCF-7) в качестве модели, мы ранее продемонстрировали, что BITC ингибирует переход эпителия в мезенхиму (EMT) ( 66). EMT необходим для нормальных физиологических процессов, таких как эмбриональное развитие, ремоделирование тканей и заживление ран ( 67 ). Во время EMT эпителиальный фенотип, характеризующийся плотными межклеточными соединениями и полярностью, изменяется на мезенхимальный фенотип, типичным примером которого является нарушение межклеточного контакта с преобразованием в фибробластную морфологию и повышенную подвижность ( 67). EMT участвует в прогрессировании рака до инвазивного состояния (67). BITC-опосредованное ингибирование ЕМП в клетках рака молочной железы характеризовалось повышенной регуляцией E-кадгерина и понижающей регуляцией мезенхимальных маркеров, включая виментин и фибронектин ( 66 ). Наши наблюдения ингибирования EMT с помощью BITC с тех пор были подтверждены другими исследователями ( 68 ). Механизм, с помощью которого BITC ингибирует EMT, все еще не выяснен, но опосредованная BITC задержка роста ксенотрансплантата MDA-MB-231 in vivo связана с индукцией E-кадгерина и подавлением уровней белка виментина и фибронектина в опухоли (67)

Текущий стандарт лечения пациентов с метастазами в кости для снижения частоты скелетных осложнений включает бисфосфонаты (например, клодронат, золедронат и т. Д.) И деносумаб с антителами к RANKL ( 69, 70 , 71 , 72). Однако у части пациентов, получающих эти методы лечения, все еще развиваются новые метастазы в кости или возникают побочные эффекты (69 , 70, 71, 72 ). Бисфосфонаты обладают низкой биодоступностью при приеме внутрь. Следовательно, пероральные биодоступные и нетоксичные ингибиторы дифференцировки остеокластов, вызванной раком груди, по-прежнему являются клинически привлекательными. Настоящее исследование обеспечивает in vivoдоказательства опосредованного BITC ингибирования остеолитической резорбции кости, вызванной раком груди. Следует отметить, что у некоторых мышей группы лечения BITC наблюдалась полная регрессия скелетных метастазов (73)

Ингибирование митохондриального слияния является ранним и критическим событием апоптоза клеток рака молочной железы с помощью диетического химиопрофилактического бензилизотиоцианата.(74)

Общая перспектива химиопрофилактики рака груди подтверждается клиническим успехом селективных модуляторов рецепторов эстрогена и ингибиторов ароматазы. Несмотря на клиническую эффективность, эти вмешательства имеют ограничения, включая редкие, но серьезные побочные эффекты и отсутствие активности в отношении рака груди, отрицательного по рецепторам эстрогена. Ранее мы показали, что введение с пищей бензилизотиоцианата (BITC), который в природе встречается в виде тиоглюкозидного конъюгата в съедобных крестоцветных овощах, ингибирует развитие эстроген-отрицательного рака груди у мышей, трансгенных по вирусу опухоли молочной железы neu (MMTV- neu ). Это исследование демонстрирует опосредованную AKT сахарную зависимость в химиопрофилактике рака груди с помощью BITC. ММТВ- neu, обработанный BITCУ мышей обнаружено повышенное поглощение 2-дезокси-2- (фтор-18) -фтор-D-глюкозы ( 18 F-FDG) опухолями молочной железы in vivo по сравнению с мышами, получавшими базальную диету. Клеточные исследования с использованием клеточных линий рака молочной железы человека MDAMB-231 и SUM159 выявили BITC-опосредованную индукцию и точечную локализацию переносчика глюкозы GLUT-1, что сопровождалось увеличением внутриклеточных уровней пирувата. Обработка BITC приводила к увеличению фосфорилирования (активации) AKT S 473 в клетках in vitro, а также в опухолях молочной железы мышей MMTV- neu in vivo.Эти результаты указывают на повышенное поглощение / метаболизм глюкозы при лечении BITC в клетках рака молочной железы, предполагая, что химиопрофилактика рака груди с помощью BITC может быть усилена фармакологическим ингибированием AKT. (75)

 

Бензил-изотиоцианат: двойная проблема для клеток рака груди:

Фармакокинетические исследования показывают, что низкие концентрации BITC в мкмоль / л достаточны для подавления опухоли (76). BITC быстро накапливается в раковых клетках и конъюгируется с внутриклеточными тиолами, особенно с глутатионом (GSH) и цистеином (62 ). После приема BITC людьми-добровольцами конъюгат N- ацетилцистеина (NAC), составляющий более 50% начальной дозы, быстро выводился с мочой, при этом максимальные концентрации наблюдались через 2-6 часов после введения дозы ( 77 )

Апоптоз, индуцированный BITC, был зарегистрирован как в культивируемых ( 78 , 79-81), так и в ксенотрансплантированных раковых клетках ( 82 ,83 ). Выполнение BITC-индуцированного апоптоза, вероятно, зависит как от митохондриального пути, так и от пути рецептора смерти ( 83 ). Хотя точный механизм, с помощью которого BITC вызывает апоптоз, был темой интенсивных исследований в последнее десятилетие, теперь ясно, что BITC обладает способностью воздействовать на несколько путей, ведущих к индукции апоптоза. Ключевые механизмы апоптоза, индуцированного BITC, включают продукцию ROS из-за ингибирования митохондриального дыхания, ERK / Akt и активации белка O1 бокса вилки, а также модуляцию апоптотических и воспалительных белков (84)

 

 

Фенитилэтилизоционат и рак молочной железы

Наши результаты показывают, что пероральное введение 12 мкмоль PEITC ослабляет рост опухоли на 76%. Этот отмеченный опухолевый фенотип был связан со значительным снижением уровней MDSC, несущих поверхностные маркеры CD33, CD34 и CD11b, у мышей, получавших PEITC, что указывает на то, что общее подавление роста опухоли с помощью PEITC коррелирует с ингибированием MDSC. (85)

В соответствии с нашими результатами in vitro, опухоли мышей, получавших PEITC, продемонстрировали снижение HER2, Экспрессия EGFR и STAT3 и усиление апоптоза, о чем свидетельствует расщепление каспазы 3 и PARP. Кроме того, наши результаты показывают, что PEITC может повышать эффективность доксорубицина.(86)

Эти результаты предлагают новый метод уничтожения стволовых клеток рака молочной железы у пациентов с раком груди. вестерн-блоттинг, Co-IP и qPCR. Было обнаружено, что PEITC ингибирует образование колоний и маммосфер и снижает экспрессию белковых маркеров, связанных с стволовыми клетоками рака молочной железы подобными свойствами, посредством эпигенетической реактивации CDH1. Дальнейшее изучение этого механизма выявило ингибирующие эффекты PEITC на DNMTs и HDACs, которые играют ключевую роль в деметилировании гиперметилированной области промотора CDH1. Реактивированный CDH1 подавлял путь Wnt / β-катенин, который придает BCSC-свойства клеткам рака молочной железы.(87)

Раковые стволовые клетки (РСК) играют важную роль в устойчивости к химио- и лучевой терапии. Установленная химио- и радиорезистентная линия клеток тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) MDA-MB-231 / IR демонстрирует более высокие характеристики стволовых клеток рака, чем родительские клетки MDA-MB-231.Мы обнаружили, что фенэтилизотиоцианат (PEITC), хорошо известный прооксидантный фитохимический продукт, подавляет стволовость в клетках MDA-MB-231 / IR (88)

В последние годы несколько исследований in vitro и in vivo выявили молекулярные механизмы, лежащие в основе фармакодинамики PEITC при раке молочной железы, которые включают апоптоз раковых клеток за счет активации апоптотических генов, остановку клеточного цикла в фазе G2 / M за счет генерации активных форм кислорода и истощение внутриклеточного глутатиона, подавление рецептора эстрогена, снижение чувствительности к эстрогену и ингибирование метастазирования опухоли. Ингибирование ангиогенеза — один из недавно описанных механизмов предотвращения рака груди с помощью PEITC.(89)

Метастазирование опухоли молочной железы — ведущая причина смерти от рака во всем мире. Клетки опухоли груди часто метастазируют в мозг и вызывают серьезные терапевтические осложнения. Вероятность метастазирования в мозг еще больше повышается у пациентов со сверхэкспрессией HER2. Наши результаты, основанные на наличии квантовых точек в мозговом отделе контрольных и обработанных мышей, показывают, что PEITC значительно предотвращает метастазирование клеток рака груди в мозг. Наши результаты показывают, что рост метастатических опухолей головного мозга у мышей, получавших PEITC, был примерно на 50% меньше, чем у контрольных. Согласно кривой Каплана Меира, средняя выживаемость мышей с опухолью, получавших PEITC, была увеличена на 20,5%. Кроме того, по сравнению с контролем, мы наблюдали снижение экспрессии HER2, EGFR и VEGF в срезах мозга мышей, получавших PEITC.(90)

Белки теплового шока (HSP) являются шаперонами для нескольких клиентских белков, участвующих в регуляции транскрипции, передаче сигналов и контроле клеточного цикла. HSP (27, 70 и 90) обильно экспрессируются при широком спектре рака и транскрипционно регулируются фактором теплового шока (HSF1) PEITC можно рассматривать как мощный ингибитор HSP и противоопухолевое средство при лечении рака груди.(91)

 

Индол3 карбинол

Индол-3-карбинол (I3C) — это природное антиканцерогенное соединение, которое в высоких концентрациях содержится в Brassica.овощи. Недавно сообщалось, что I3C ингибирует активность нейтрофильной эластазы (NE), при этом ограничивая протеолитический процессинг полноразмерного циклина E в проколкогенный низкомолекулярный циклин E (LMW-E). В этом исследовании мы предположили, что ингибирование активности NE и результирующее образование LMW-E имеет решающее значение для противоопухолевых эффектов I3C. LMW-E преимущественно экспрессировался ERα-отрицательными клеточными линиями рака молочной железы. Однако ERα-положительные клеточные линии продемонстрировали наибольшую чувствительность к противоопухолевым эффектам I3C и его более мощных N-алкоксипроизводных. Мы обнаружили, что I3C не способен ингибировать активность NE или генерацию LMW-E. Следовательно, этот путь не способствует противоопухолевой активности I3C. Анализ экспрессии генов выявил активируемый лигандом арилуглеводородный рецептор (AhR), которые опосредуют чувствительность к противоопухолевым эффектам I3C в ERα-положительных клетках MCF-7. В этой модельной системе индуцированная активными формами кислорода (ROS) повышающая регуляция ATF-3 и проапоптотических белков BH3 (например, NOXA) способствовала чувствительности ERα-положительных клеток рака молочной железы к противоопухолевым эффектам I3C. . Сверхэкспрессия ERα в клетках MDA-MB-231, в которых обычно отсутствует экспрессия ERα, повышает чувствительность к противоопухолевым эффектам I3C, демонстрируя прямую роль ERα в опосредовании чувствительности линий клеток рака груди к I3C. Наши результаты предполагают, что передача сигналов ERα усиливает проапоптотический эффект I3C-индуцированной передачи сигналов AhR в клеточных линиях просвета рака молочной железы, который частично опосредован индуцированной окислительным стрессом повышающей регуляцией ATF-3 и нижестоящих белков BH3.(92)

Индол-3-карбинол (I3C), встречающееся в природе соединение, образующееся в результате гидролиза глюкобрассицина, обнаруживается в исключительно высоких концентрациях в овощах Brassica . Пероральное введение I3C предотвращало спонтанное(93) и индуцированное канцерогеном(94)  образование опухолей молочной железы на моделях грызунов. Исследования с использованием клеточных линий рака груди продемонстрировали, что I3C обладают противоопухолевыми свойствами, включая подавление пролиферации и индукцию апоптоза.(95,96))  I3C легко подвергается кислотно-катализируемой конденсации, приводящей к образованию многочисленных олигомерных продуктов, преимущественно 3,3-дииндоилметана (DIM)(97).DIM и другие олигомеры I3C являются биологически активными и вносят вклад в противоопухолевые эффекты I3C в экспериментальных моделях(97, 98).  У пациентов I3C и продукты его конденсации легко абсорбируются кишечником и могут быть обнаружены в плазме крови(99).  совокупности имеющиеся данные указывают на то, что I3C и его олигомерные продукты конденсации обладают мощными химиопрофилактическими и противоопухолевыми свойствами, вероятно, способствуя защитному эффекту употребления овощей Brassica против канцерогенеза груди.(92)

Механически I3C и его олигомерные продукты оказывают плейотропное действие на физиологию и передачу сигналов в клетках(97).  В клеточных линиях рака молочной железы как I3C, так и DIM активировали рецептор арилуглеводородов (AhR)(100) который замедляет индуцированную эстрогеном пролиферацию клеток за счет подавления транскрипции и убиквитинирования / протеасомной деградации рецептора эстрогена α (ERα).  У людей и моделей животных I3C-индуцированная активация AhR увеличивала экспрессию цитохром p450 оксидаз (CYP) 1A1 и CYP1A2, что изменяло метаболизм эстрогена таким образом, чтобы это соответствовало снижению риска рака груди(92, 101-103). Передача сигналов AhR является важной молекулярной детерминантой химиопрофилактических эффектов I3C в груди и других репродуктивных тканях, где передача сигналов эстрогена играет важную роль в онкогенезе.h(92)

Эруцин

эруцин в химиопрофилактике ракак молочной железы

Результаты in vivo подтвердили, что опосредованное эруцином ингибирование роста опухоли на мышиной модели ксенотрансплантата клеток рака груди связано с митохондриальной транслокацией кофилина и Drp1, делением и апоптозом. Наше исследование показывает новую роль кофилина в регуляции деления митохондрий и предлагает эруцин в качестве потенциального лекарства для лечения рака груди.(104)

Эруцин снижает жизнеспособность всех (клеточных линий рака молочной железы: MDA-MB-231, SKBR-3 и T47D.)  раковых клеток в зависимости от концентрации; этот эффект был намного слабее в нормальных клетках груди (MCF-10A). ERN индуцировал остановку клеточного цикла в фазе G2 / M, подавлял фосфорилирование рибосомного белка S6 во всех протестированных клеточных линиях рака молочной железы и снижал уровни рецептора HER2 в клетках SKBR-3. 24-часовая обработка более низкими концентрациями ERN (5-20 мкм) индуцировала апоптоз; более высокие концентрации ERN (40 мкМ) вызывали некроз. Последние также необратимо подавляли пролиферативный потенциал раковых клеток.(105)

 

 

 

Сульфорафан

 

Роль сульфорафана в профилактике рака груди.

В этом отношении наше предыдущее исследование показало, что влияние природного R-сульфорафана (R-SFN, синоним l- сульфорафана), (-) 1-изотиоцианато-4R- (метилсульфинил) -бутана на CYP19, CYP1A1, Экспрессия 1A2 и 1B1 значительно различалась между ERα (+) и ERα (-) клетками молочной железы (106). Более того, повышенный уровень CYP1A2 и пониженный уровень экспрессии CYP1B1 были обнаружены в неканцерогенных иммортализованных клетках MCF10A. В целом, это исследование показало, что R-SFN может влиять на экспрессию P450, участвующих в метаболизме эстрогенов, особенно CYP19, который превращает андрогены в эстрогены в ткани-мишени и является первым важным фактором, участвующим в канцерогенезе груди. Кроме того, рацемический SFN и его производные подавляли активность ферментов CYP1A1 и CYP1A2 в клетках рака молочной железы MCF7 (107). SFN — хорошо известный индуктор и активатор ферментов фазы II. В связи с этим R-SFN увеличивал печеночную глутатион-S-трансферазу и NAD (P) H: хинон оксидоредуктазу 1 (NQO1) и повышал уровни белков GSTα, GSTµ и NQO1 (108, 109). Эти ферменты детоксифицируют канцерогенные метаболиты, включая реактивные формы эстрогена, тем самым предотвращая начало канцерогенеза.

Что касается химиопрофилактики рака груди, механизм действия SFN является разнонаправленным и включает, например, повышенные уровни детоксикационных ферментов, снижение ферментативной активности цитохрома P450 (CYP1A1, CYP1A2), снижение жизнеспособности / пролиферации раковых клеток за счет ингибирования клеточного цикла, индукции апоптоза. и аутофагия, а также удаление раковых стволовых клеток (РСК).

Аналогичные результаты ( значения IC 50 примерно 20 мкм) были также получены Азаренко и др., Левинска и др. и Ян и др. для MCF-7, MDA-MB-231, SK-BR-3 и BT549 после 24-часовой инкубации с SFN (110, 111, 112). Эти результаты показывают, что, несмотря на различную передачу сигналов на уровне рецепторов, SFN снижает выживаемость всех тестируемых клеточных линий в одинаковой степени. Принимая во внимание эти результаты вместе с ранее продемонстрированным отсутствием существенных различий между ингибированием роста клеточных линий с различным рецепторным статусом, индуцированным SFN, можно предположить, что механизм действия SFN в клетках рака молочной железы не зависит от рецепторов.

Большинство рассмотренных исследований показывают, что в случае клеток рака груди SFN вызывает остановку клеточного цикла в фазе G 2 / M. Однако разные концентрации SFN приводили к разному конечному эффекту блока клеточного цикла (113)

Cульфорафан подавляет CSC груди

Подавление пути самообновления Wnt / бета-катенина было предложено как возможный механизм ингибирующего действия SFN на CSCs молочной железы. Следующее исследование в этой группе подтвердило, что дозы SFN 2,5 мкм и 5 мкм помогли устранить РСК груди и ингибировали образование сфер, в то же время нарушив способность к самообновлению в клетках рака молочной железы SUM149 и SUM159 (114). Кроме того, было показано, что SFN ингибирует транслокацию субъединицы NF- κB p65 из цитоплазмы в ядро, подавляя тем самым экспрессию цитокинов и промоторов, имеющих решающее значение в регуляции роста CSC.(113)

Было также показано, что SFN обращает вспять индуцированное таксаном обогащение популяции CSC. Обработка клеток SUM149 и SUM 159 только доцетакселом и паклитакселом удваивала количество клеток, положительных по альдегиддегидрогеназе (ALDH), тогда как дозы SFN 2,5 и 5,0 мкм приводили к снижению количества ALDH-положительных клеток на 40-50%. Более того, комбинация SFN с паклитакселом или доцетакселом не только значительно усиливает цитотоксическую активность против опухолевых клеток, но также заметно подавляет популяцию CSC по сравнению с паклитакселом или доцетакселом в отдельности(114).

Есть и ложка дегтя:

Недавнее исследование Louie et al. (115) продемонстрировали, что GSTP1 является движущей силой метаболизма и патогенности клеток тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) и может рассматриваться как новая терапевтическая мишень для этого типа рака молочной железы. Следовательно, повышенная экспрессия GSTP в результате лечения SFN, особенно в клетках MDA-MB-231, должна рассматриваться как неблагоприятный эффект (116).

 

 

 Лютеолин

Лютеолин и рак молодной железы

Лютеолин  — флавон (тип флавоноида), традиционно используемый в китайской медицине для лечения рака, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза (РС), ревматоидного артрита (РА) и диабета (117). Лютеолин обладает антиоксидантными (118), противовоспалительными (119) и противоопухолевыми свойствами (120). Противоопухолевые свойства лютеолина объясняются его способностью ингибировать пролиферацию; вызвать апоптоз; обратный EMT; и ингибируют ангиогенез, инвазию и метастазирование (120). Свойство лютеолина ингибировать рост рака сообщалось в различных линиях раковых клеток. Он модулирует прогрессирование клеточного цикла и связанные с ним факторы транскрипции путем нацеливания на связанную с вакциной киназу 1 (VRK1) (121). Лютеолин связывается с каталитическим сайтом киназы VRK1, таким образом подавляя опосредованное киназой VRK1 фосфорилирование BAF и приводя к остановке клеточного цикла (121). Антипролиферативное и антиметастатическое действие лютеолина было показано в клеточных линиях TNBC . Лютеолин ингибирует миграцию клеток и жизнеспособность клеток MDAMB435 и MDAMB231 (4175) LM2 (122). Лютеолин (10 и 50 мкМ) подавлял секрецию VEGF, мощного ангиогенного и клеточного фактора выживания, а также инвазию и метастазирование клеток MDAMB435 и MDAMB231 (4175) LM2 в легкие in vivo мышиная модель метастазирования (122). Кроме того, сообщалось о влиянии лютеолина накатенин (ключевой регулятор сигнального пути Wnt) на рибосомную S6киназу p90 (RSK) сигнального пути Notch, на путь PI3K / Akt и на путь NFB (123). Лечение лютеолином подавляло метастазирование в клеточных линиях TNBC, обращая EMT посредством снижения экспрессиикатенина (124). Рибосомная S6киназа p90 (RSK), необходимая для роста и выживания TNBC, была идентифицирована как потенциальная мишень для лютеолина (125). Лютеолин подавлял активность киназ RSK1 и RSK2, блокируя тем самым передачу сигналов Notch4, необходимую для поддержания клеток в недифференцированном состоянии (125). Связанные с передачей сигналов Notch miRNAs имеют решающее значение в развитии и прогрессировании рака молочной железы (126). Лютеолин ингибировал передачу сигналов Notch в TNBCs путем модуляции уровня miRNAs (уровни экспрессии miR181a, miR1395p, miR224 и miR246 были повышены, тогда как уровень miR155 уменьшался), впоследствии снижая уровни циклина D1, Hes1, Hey, VEGF, MMP2 и MMP9 и, следовательно, снижение выживаемости и миграции клеток TNBC (126). Лютеолин также увеличивал уровни антиангиогенного miR34a, особенно в клетках TNBC MDAMB231, что приводило к ингибированию выживания, миграции и ангиогенеза клеток (126). Лютеолин также ингибировал выживание опухолевых клеток, ангиогенез и инвазию в ксенотрансплантатах рака молочной железы TNBC на модели мышей in vivo и был безопасным без токсических / негативных побочных эффектов (126). Отчеты также предполагают, что лютеолин индуцировал гибель клеток, подавляя PI3K / Akt, NFB и Xсвязанный ингибитор белка апоптоза (XIAP) (123). Кроме того, кроме монотерапии лютеолином, лютеолин обладает улучшенной эффективностью при использовании в сочетании с другими лекарственными средствами. Лютеолин в сочетании с другими природными соединениями (эпигаллокатехин3галлат, кверцетин) проявлял синергетический / аддитивный ингибирующий рост эффект в различных линиях раковых клеток, включая TNBC (128 , 129). Лютеолин в сочетании с тамоксифеном ингибировал рост клеток рака молочной железы, резистентных к тамоксифену, посредством подавления Nrf2 (127).

 

 Кверцетин

Кверцеимн и рак молочной железы

 

Кверцетин, флаванол, обладает антиоксидантными, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами (130 , 131). Кверцетин-опосредованное торможение роста и активация проапоптотических механизмов наблюдались на различных моделях раковых клеток, включая рак молочной железы ( 132 , 133 , 134 ). Связанное с кверцетином, подавление пролиферации раковых клеток происходит посредством ингибирования внутриклеточных сигнальных путей, таких как PI3K, EGFR и Her2 / neu, тогда как индукция апоптоза раковых клеток модулируется посредством ингибирования сигнальных путей выживания (Akt, NF-κB) или регуляции молекулы, связанные с апоптозом клеток (р53, семейство Bcl-2, FasL) (133). Обработка кверцетином вызывает подавление антиапоптотического Bcl-2 и активацию проапоптотического Bax, повышает уровни уровней цитохрома С и расщепленных форм каспазы-9, каспазы-3 и PARP-1 (135).

Кверцетин-опосредованная активация каспазы-3, -8 и -9, увеличение уровней проапоптотического белка Bax, снижение уровней антиапоптотического белка Bcl-2 и высвобождение апоптоз-индуцирующего фактора (AIF) из митохондрий и его последующее Транслокация в ядро ​​коррелировала с задержкой и апоптозом клеточного цикла G2 / M в зависимости от дозы и времени (больше клеток в фазе sub-G1) в обработанных кверцетином клетках TNBC MDA-MB-231 (136). Как сообщается, антипролиферативные эффекты кверцетина через остановку клеточного цикла G2 / M и апоптоз в человеческих люминальных андрогеновых рецепторах клетках TNBC MDA-MB-453 опосредованы повышением экспрессии Bax; расщепленная каспаза 3 и экспрессия PAR; и снижение экспрессии Bcl-2 (137). На мышиной модели рака молочной железы C3 (1) / SV40 Tag введение кверцетина хорошо переносилось и уменьшало количество опухолевых клеток и их объем дозозависимым образом (138).

В клетках MDA-MB-231 обработка кверцетином вызывала опосредованное JNK-пути повышение уровня белка, транскрипционной активности и ядерной транслокации проапоптотического Foxo3a, что, в свою очередь, активировало механизмы гибели клеток посредством передачи сигналов p53, p21 и GADD45 (132). Кроме того, лечение кверцетином также увеличивало экспрессию мРНК Fas-лиганда (FasL, проапоптотического фактора, который активирует апоптоз, опосредованный рецептором Fas) (132). Эти проапоптотические события, связанные с лечением кверцетином, снижали жизнеспособность, вызывали апоптоз и вызывали остановку S-фазы и клеточного цикла G2 / M, а также уменьшение количества клеток в фазе G0 / G1 клеточного цикла (132).

Лечение кверцетином было связано со значительным ингибирующим рост эффектом в клетках TNBC MDA-MB-231 и MDA-MB-157 (139). Обработка кверцетином в этих клетках TNBC вызывала морфологические изменения, фрагментацию ДНК и активацию каспазы-3, в дополнение к снижению экспрессии белка липогенным ферментом FasN, антиапоптотическим Bcl-2, β-катенином и уменьшению накопления β-катенина в ядре, что указывает на кверцетин-опосредованное ингибирование передачи сигналов Wnt / β-catenin в TNBC (139). Введение кверцетина также значительно снижало рост ксенотрансплантата опухоли молочной железы MDA-MB-231 у мышей (139). Связанное с лечением кверцетином уменьшение транслокации β-катенина в ядре и последующее подавление генов, связанных с передачей сигналов Wnt / β-катенина, таких как циклин D1, c-Myc на уровне мРНК и белка, привело к снижению роста, выживаемости, миграции, и измененная морфология в клетках TNBC MDA-MB-231 и MDA-MB-468 (140). Связанное с лечением кверцетином снижение фосфорилирования Akt могло бы способствовать снижению фосфорилирования GSK-3β, что указывает на то, что кверцетин может одновременно направлять множественные сигнальные пути (140). Кроме того, лечение кверцетином снижало уровни виментина (повышенные уровни поддерживают EMT) и увеличивало уровни E-кадгерина (пониженные уровни поддерживают EMT), что указывает на то, что кверцетин может ингибировать EMT и метастазирование(140).

Обработка кверцетином сенсибилизированных рекомбинантных человеческих TRAIL (rhTRAIL) резистентных клеток BTBC-20 TNBC к индуцированному rhTRAIL апоптозу (141). Лечение кверцетином реконструирует микроокружение опухоли и, таким образом, улучшает проникающее, удерживающее и противоопухолевое действие наночастиц (142). Опосредованная нано-носителем доставка комбинации топотекана и кверцетина облегчала селективное поглощение наночастиц, содержащих комбинации лекарств, в клетках MDA-MB 231 через эндоцитоз, опосредованный рецептором интегрина, с последующей внутриклеточной диссоциацией наночастиц, высвобождая лекарственные средства, которые в Это впоследствии вызвало гибель клеток TNBC (143). По сравнению с монотерапией лекарственными средствами кверцетин вводят совместно с химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин (144-146) и соединения растительного происхождения (такие как ресвератрол и куркумин) ( 147 ,148 ) показали улучшенную эффективность при лечении различных видов рака, что подчеркивает возможность использования комбинаций кверцетин-химиотерапевтический препарат / производное растения при лечении TNBC .

Сообщалось о многочисленных эффектах кверцетина на функции клеток рака молочной железы, от индукции p21 (ингибитор CDK) и остановки клеточного цикла в G 1 или G 2 / M (149) до апоптоза, который может быть вызван активацией каспазы, модификацией микротрубочек и увеличением экспрессии стрессовых белков (150). На тканевом уровне исследований не проводилось. Что касается результатов, полученных in vitro, то в большинстве исследований, проведенных на линиях клеток рака груди, этот флавоноид испытывался в высоких концентрациях, от 10 до 200 мкМ. Например, при относительно высокой концентрации (10 мкМ) кверцетин вызывал только легкое повреждение ДНК, и 94% клеток SK-Br3 оставались жизнеспособными даже после 4-дневной инкубации при этой концентрации кверцетина (150).

Грубая клетчатка

 

Клетчатка — это тип углеводов, который не переваривается ферментами нашего организма. Она содержится в пищевых продуктах, таких как злаки, фрукты, овощи, сушеный горох, орехи, чечевица и зерно. Клетчатку делят по физическим свойствам: растворимая, нерастворимая или грубая клетчатка. Каждый вид играет свою важную роль.

 Диета, микробиота и рак молочной железы.

Приблизительно 35% всех случаев рака связаны с потреблением пищи, включая 50% рака груди (151). При раке молочной железы, связанном с диетой, возможными модуляторами канцерогенеза и агрессивности опухоли являются механизмы, опосредованные микробами. Было описано, что другим фактором, формирующим микробиом кишечника или микробным разнообразием, но одним из основных компонентов, является содержание и качество рациона (152). Он был описан как частичный эффект различных диет на пролиферацию микробиома эубиотиков, имеющий синергетический эффект во время терапии рака (152). В нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между раком молочной железы, микробиотой и хорошо описанными диетами, такими как средиземноморская. Средиземноморская диета — одна из наиболее изученных диет, связывающих микробиоту и рак молочной железы. Повышенное потребление моно- и полиненасыщенных жирных кислот, углеводов, доступных для кишечной микробиоты, а также фруктов, овощей и бобовых связано с общим улучшением состояния здоровья, что может потенциально способствовать снижению риска рака и смертности от рака, в том числе и рак молочной железы (153, 154).

Шивели и др. продемонстрировали, используя модель приматов, не относящихся к человеку ( обезьяна Macaca fascicularis ), что средиземноморская диета по сравнению с западной диетой оказала заметное влияние на популяции микробиоты молочных желез и профили метаболитов. Средиземноморская диета была связана с 10-кратным увеличением количества лактобацилл в ткани молочной железы.изобилие по сравнению с тканями молочной железы западных обезьян, питающихся диетой (с высоким потреблением насыщенных жиров и сахарозы и низким потреблением клетчатки). Более того, молочные железы из группы средиземноморской диеты имеют более высокие уровни определенных метаболитов желчных кислот и повышенное содержание биоактивных соединений, обработанных бактериями. В подобранных группах обезьян анализ метаболитов желчных кислот в плазме не показал значительной регуляции таурохолатов и гликохолатов или хенодезоксихолатов с помощью диеты, что указывает на возможную микробную регуляцию метаболитов желчных кислот, специфичную для молочных желез. Кроме того, значительное увеличение численности Lactobacillus в молочных железах обезьян, питающихся средиземноморской диетой, может увеличивать опосредованную метаболитами молочной железы активацию фарнезоидного X рецептора, потенциально усиливающего противораковые свойства (154).

В недавнем исследовании с участием выживших с избыточной массой тела Pellegrini et al. оценили эффективность пробиотиков вместе со средиземноморской диетой по сравнению с одной только диетой на микробиоту кишечника и метаболические профили. Они обнаружили, что пробиотики ( Bifidobacterium longum BB536 и Lactobacillus rhamnosus HN001) в дополнение к средиземноморской диете значительно увеличивают бактериальное разнообразие и снижают соотношение Bacteroides / Firmicutes, а также улучшают метаболические (глюкоза натощак и инсулин натощак) и антропометрические параметры (индекс массы тела, окружность талии и соотношение талии к бедрам) по сравнению с одной только средиземноморской диетой (155). Все эти открытия могут открыть новые возможности для профилактики и лечения  при раке молочной железы.

Пиперин

черный перец против рака молочной железы

Пиперин, алкалоид, ответственный за пряный вкус черного и длинного перца, в основном присутствует в растениях, принадлежащих к семейству Piperaceae. При раке пиперин ингибирует ангиогенез (156) и активацию NF-κB, индуцированную фактором некроза опухоли-α (TNF-α) (157). Пиперин является мощным ингибитором P-гликопротеина (P-gp) и, следовательно, при совместном приеме с некоторыми лекарственными средствами (такими как винкристин, колхицин или паклитаксел) может обратить лекарственную устойчивость в раковых клетках со сверхэкспрессией P-gp ( 158 , 159 , 160) ]. Пиперин ингибирует обновление CSC посредством ингибирования сигнального пути Wnt / β-catenin ( 161 , 162).

В клетках TNBC пиперин ингибирует пролиферацию клеток, является селективным для раковых клеток и не влияет на рост нормальных эпителиальных клеток молочной железы (162). Хотя обработка пиперином значительно снижала уровни белков, связанных с фазами G1 и G2 клеточного цикла, уровни проапоптотического p21 были значительно повышены в клетках тройной негативный рак молочной железы , обработанных пиперином (162). Кроме того, пиперин ингибировал активацию белка про-выживания, Akt, и индуцировал каспаззависимый апоптоз через митохондриальный путь (162). Обработка пиперином также ингибировала миграцию клеток TNBC и экспрессию ферментов матричной металлопротеиназы (MMP), MMP2 и MMP9, что свидетельствует о его способности вмешиваться и подавлять метастатический потенциал трижды негативный рак молочной железы (162). У иммунодефицитных мышей внутриопухолевое введение пиперина ингибировало рост ксенотрансплантатов TNBC (162). В другом исследовании монотерапия пиперином подавляла рост клеток MDA-MB-468, но не влияла на рост клеток в клетках MDA-MB-231 (163). Однако, в отличие от подавления роста, обработка пиперином не вызывала апоптоза клеток MDA-MB-468 (163). Кроме того, обработка пиперином вызывала остановку клеточного цикла G2 / M в клетках MDA-MB-468, но не в клетках MDA-MB-231 (163). Однако комбинация пиперина и лиганда, индуцирующего апоптоз фактора некроза опухоли (TRAIL), показала синергетический эффект и подавила рост клеток и индуцирует апоптоз как у TRAIL-чувствительных (MDA-MB-231), так и TRAIL-устойчивых (MDA-MB- 468) клетки человеческого TNBC (163). Таким образом, пиперин усиливает эффективность основанной на TRAIL терапии для TNBC посредством подавления как фосфорилирования p65 (пути NF-κB), так и экспрессии сурвивина (ингибитора апоптоза) (163 , 164).

 

 

 

 

Физетин и Рак молочной железы

Физетин и Рак молочной железы

Эпигенетическая регуляция рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) наблюдается при раке груди. Физетин показал влияние на рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) / neu-сверхэкспрессирующие клеточные линии рака молочной железы. Физетин вызывал индукцию, инактивируя рецептор, вызывая деградацию протеасом, уменьшая период их полужизни, уменьшая фосфорилирование енолазы и изменяя передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt (165). Было обнаружено, что в клеточных линиях тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC), клетках MDA-MB-231 и BT549 физетин в дозозависимой концентрации подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток. Кроме того, сообщалось о мутации эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), ингибировании сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) -Akt-GSK-3β и повышении экспрессии мРНК и белка PTEN после лечения физетином (166).

В клетках рака молочной железы (клетки 4T1 и JC) физетин увеличивал экспрессию мРНК и белка HO-1, повышал экспрессию Nrf2 и отменял экспрессию HO-1, тогда как экспрессия HO-1 опосредовалась повышающей регуляцией фактора транскрипции Nrf2. Кроме того, физетин снижает активность ферментов MMP-2 и MMP-9 и экспрессию генов как уровней мРНК, так и белка (167).

Различные механизмы связаны с профилактической ролью физетина против пролиферации клеточных линий рака молочной железы, таких как MDA-MB-231, MCF-7 и 4T1. Было обнаружено, что физетин, природный флавоноид, предотвращает различные стадии рака (миграция и инвазия). В исследовании in vitro на мышах действие физетина привело к запрещению метастазирования и инвазивности, индукции апоптоза и регуляции фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B / млекопитающих, являющихся мишенью пути рапамицина, тогда как подавление роста  опухоли груди и усиление апоптоза опухолевых клеток наблюдались в сыворотке мышей с опухолями (168).

Во многих недавних отчетах подробно описывалась потенциальная и значительная роль физетина в отношении пролиферации клеток MCF-7 рака молочной железы человека, и они обнаружили, что физетин снижает рост и развитие, а также вызывает апоптотическую гибель клеток (169). Фисетин, очевидно, подавлял опухолевую нагрузку, миграцию и объем в клетках рака молочной железы MCF-7, как наблюдали Ван, Чжан и Ван (170). Был изучен механизм ингибирования роста клеток MDA-MB-468 и MDA-MB-231 TNBC обработкой физетином; было показано, что физетин предотвращал активность рецептора эстрогена (клетки MCF-7), образование колоний, сверхэкспрессию рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (клетки SK-BR-3), деление клеток (клетки TNBC) и индуцированный апоптоз. Кроме того, обработка физетином дополнительно приводила к пермеабилизации митохондриальной мембраны, активации каспазы-8 и каспазы-9, а также к расщеплению поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1. Кроме того, она также индуцировала каспазозависимый апоптоз, снижая фосфорилирование. гистона H3 в серине 10, вызывал фазу G2 / M клеточного цикла и подавлял киназу Aurora B, соответственно, в вышеупомянутых линиях раковых клеток человека (171). Наши данные показали, что значительное ослабление инвазии клеток, вызванной 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (TPA), подавление активации сигнальных путей PKCα / ROS / ERK1 / 2 и p38 MAPK и снижение активации NF-κB. сообщили после лечения физетином. Однако эти изменения привели к подавлению экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 в клетках рака молочной железы человека MCF-7 (172). При раке груди человека MCF-7 мы подтвердили профилактическую роль физетина в отношении пролиферации рака в клетках MDA-MB-231 с помощью предыдущих результатов. Они исследовали, что физетин проявляет многочисленные апоптотические характеристики, такие как разрыв плазматической мембраны, митохондриальная деполяризация, активация каспаз (-7, -8 и -9) и расщепление PARP, активация p53 и уменьшение аутофагии. Напротив, физетин также не обладает ни другими функциями, ни такой фрагментацией ДНК и экстернализацией фосфатидилсерина (PS) (173).

 

Влияние ресвератрола на рак молочной железы

Влияние ресвератрола на рак молочной железы

Ресвератрол, транс-3,4 ‘, 5-тригидроксистилбен, является природным не флавоноидным полифенольным соединением. Ресвератрол, его аналоги и его метаболиты широко изучаются при широком спектре патологических состояний и обеспечивают защиту от метаболических, сердечно-сосудистых и возрастных заболеваний, таких как нейродегенерация и рак [ 174, 175 , 176]. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний для изучения эффекта ресвератрола при различных заболеваниях, включая рак (174 , 177 , 178 , 179).

Молекулярные мишени ресвератрола включают AMPK; тихий информационный регулятор-2 (Sir2 в дрожжах, Sirtuin1 / Sirt1 в системе млекопитающих); циклооксигеназы (ЦОГ); фосфодиэстеразы; и компоненты сигнальных путей NF-κB, PI3K / Akt / mTOR, MAPK и Hedgehog (175 , 176, 179 , 180). Ресвератрол оказывает противоопухолевые эффекты при различных формах рака, уменьшая экспрессию АФК, ЦОГ и цитокинов (антиоксидантный и противовоспалительный эффект); уменьшением активности транскрипционных факторов, таких как NF-κB и AP-1 (антипролиферативный и анти-выживающий эффект); уменьшением циклинов и CDK (антипролиферативный эффект и ингибирование клеточного цикла); путем увеличения проапоптотических р53 и Bax при уменьшении Bcl2 и сурвивина (проапоптотический эффект); и снижением HIF1α и MMPs (антиангиогенный и антимиграционный эффект) [ 175 , 181). При различных видах рака молочной железы (in vitro) лечение ресвератролом подавляло пролиферацию, рост и миграцию опухолевых клеток; ингибированный ангиогенез; вызвал остановку клеточного цикла; индуцированный апоптоз; активированные проапоптотические пути при подавлении антиапоптотических путей; ингибированный EMT; закаленные окислительные радикалы; сенсибилизированные опухолевые клетки к химиотерапевтическим агентам; и подавление множественной лекарственной устойчивости в клетках рака молочной железы (176 , 182 , 183). У мышей in vivo на моделях рака молочной железы ресвератрол не оказывал побочных эффектов; был относительно безопасным; подавление дифференцировки молочной железы, пролиферации, перекисного окисления липидов, ангиогенеза, миграции и метастазирования; уменьшенный объем опухоли; и индуцированный апоптоз (176 , 182).

В клетках TNBC MDA-MB-231 обработка ресвератролом ингибировала рост и индуцировала апоптоз, опосредованный расщеплением PARP1 (184). Механистически обработка ресвератролом вызывала временную активацию p44 / 42 MAPK при ингибировании фосфорилирования и активации рибосомального белка S6 (который играет важную роль в трансляции белка) (184). Ингибирование роста клеток в ответ на лечение ресвератролом было отменено в присутствии MAPK, что позволяет предположить, что эти эффекты ресвератрола зависят от передачи сигналов MAPK (184). Данные показали, что индуцированный ресвератролом апоптоз связан с передачей сигналов MAPK и с ингибированием белков, которые участвуют в трансляции белка (184). Введение ресвератрола значительно уменьшало рост опухоли, уменьшал ангиогенез и увеличивал апоптоз в опухолевых ксенотрансплантатах MDA-MB-231 на модели TNBC с обработанной ресвератролом мышиной обнаженной мышью (185). В клетках TNBC MDA-MB-231, обработанных ресвератролом, наблюдалось значительное снижение апоптоза в дополнение к значительному снижению внеклеточного уровня VEGF (185). Комбинация рапамицина и ресвератрола снижала рост клеток и ингибировала передачу сигналов mTOR в клетках MDA-MB-231, одновременно предотвращая активацию Akt и аутофагию, вызывая тем самым апоптоз (186). Кроме того, резерватрол-опосредованное подавление генов MDR1 и CYP2C8 (что придает устойчивость к паклитакселу в резистентных клетках TNBC) уменьшало пролиферацию клеток и образование колоний и увеличивало старение и апоптоз в резистентных к паклитакселу клетках MDA-MB-231 (187). Несколько исследований на линиях клеток мыши и человека TNBC проливают свет на потенциал использования ресвератрола для лечения TNBC(182). Противораковые эффекты ресвератрола в TNBC, такие как подавление роста, пролиферации и миграции; индукция апоптоза; снижение лекарственной устойчивости; повышенная чувствительность к цитотоксическим препаратам; и ингибирование метастазирования и инвазии — опосредуются путем нацеливания на множественные сигнальные пути и модуляции нескольких генов-мишеней и белков (182 , 187 , 188, 189 , 190 , 191 , 192). Несколько исследований подтвердили подавление роста опухоли, а также снижение ангиогенеза, метастазирования и инвазии в моделях ксенотрансплантата мышей TNBC in vivo, обработанных ресвератролом, путем модуляции нескольких различных сигнальных путей и их генов-мишеней (185 , 182 ,193 , 190, 194). Ресвератрол в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами (рапамицин, тамоксифен, доксорубицин, паклитаксел, циклофосфамид и т. Д.) Или другими противораковыми фитохимическими веществами (птеростилбен, кверцетин, куркумин, генистеин, EGCG, катехин и т. Д.) Улучшали эффективность лечения TNBC. (182, 186 , 195 , 196 , 197 , 198, 199).

Другие исследования сообщили о возможных побочных эффектах лечения ресвератролом при раке молочной железы. Лечение ресвератролом вызывало накопление HER2 и преимущественную активацию путей mTOR, тем самым поддерживая рост рака молочной железы HER2 + / ERα + (200). В клетках TNBC воздействие ресвератролом снижало восприимчивость к вызванной паклитакселом гибели клеток из-за опосредованного ресвератролом ингибирования вызванного паклитакселом ареста G2 / M, наряду с повышением уровня циклина B / CDK1 и подавлением вызванного паклитакселом окислительного стресса (201 -203). Сообщалось о зависимых от концентрации двухфазных эффектах ресвератрола в различных клетках человека (204 , 205). Таким образом, ресвератрол должен оказывать дозозависимый двухфазный гормональный эффект в клетках рака молочной железы (206).

В линии клеток рака молочной железы MCF-7 использование ресвератрола индуцировало апоптотический эффект и подавляло рост клеток через путь каспазы-9 Akt (207). Другие исследования показали, что ресвератрол ингибирует NF- κB , регулятор экспрессии Bcl-2, а также активность протеазы кальпаина в опухолевых клетках молочной железы MCF-7 и индуцирует апоптоз, вмешиваясь в путь PI3K, зависимый от рецептора эстрогена (ER α ) (208).

Куркумин

куркума в профилактике рака молочной железы

Куркумин, главный куркуминоид куркумыCurcuma longa ), член семейства имбиря Zingiberaceae , является специей, обычно встречающейся на индийском субконтиненте (209). Его лечебные свойства, как профилактические, так и терапевтические средства от многих заболеваний, хорошо документированы в древних рукописях традиционной индийской медицины Аюрведы (209). Он используется при таких заболеваниях, как кожные заболевания, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, артрит и рак (209, 210).

Куркумин обладает широким медицинским действием, в том числе против рака груди. Чоудху7ри и др. показали, что он может вызывать апоптоз за счет увеличения уровня p53, что, в свою очередь, индуцирует экспрессию Bax в клеточной линии MCF-7 (211). Куркумин дозозависимым образом подавлял пролиферацию клеток MCF-7 и снижал экспрессию активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и активность связывания NF-κB (212).

При раке, включая рак молочной железы, куркумин оказывает свое противоопухолевое действие путем нацеливания на множественные пути (пути Wnt / β-катенин, Notch, NF-κB, PI3K / Akt / mTOR, MAPK и Hh) и модулирует несколько целевых генов и белков (213) , Куркумин подавляет рост, пролиферацию и миграцию клеток; вызывает апоптоз; и ингибирует ангиогенез, метастазирование и инвазию при раке путем модуляции нескольких молекулярных мишеней, которые включают факторы транскрипции (NF-κB, AP1, HIF1, Nrf2, STATs, PPAR-γ и т. д.), факторы роста (VEGF, FGF, HGF, PDGF и т. д.), воспалительные цитокины (интерлейкины, TNF-α, MCP и т. д.), киназы (PKA, PKB, MAPK, FAK, ERK и т. д.), рецепторы (FasR, ER-α, HER2, CXCR4 и т. д.), ферменты ( АТФаза, COX2, LOX-5, теломераза, MMPs и т. Д.) И другие эффекторные молекулы, такие как Bcl2, Bcl-xL, циклин D1, IAPs и p53 (214 , 215). Несмотря на то, что имеется большое количество научной литературы, раскрывающей информацию о противораковом куркумине при различных раковых заболеваниях, мы рассмотрим  исследования, касающиtся использования куркумина в лечении рака молочной железы, в частности TNBC.

В клетках TNA MDA-MB-231 обработка куркумином значительно снижала пролиферацию клеток и индуцировала апоптоз посредством модуляции передачи сигналов EGFR-MAPK, о чем свидетельствует связанное с обработкой куркумином снижение уровней фосфорилированных ERK1 / 2 и EGFR (216). Воздействие куркумина подавляло экспрессию β-катенина, Slug, AXL и виментина и повышало регуляцию E-кадгерина и N-кадгерина, что коррелировало с уменьшенной миграцией и инвазивностью клеток MDA-MB-231 (217). Лечение куркумином ограничивало метастатический потенциал клеток MDA-MB-231 и MDA-MB-468 путем изменения экспрессии молекул клеточной адгезии (218). Куркумин также блокировал активность и экспрессию синтазы жирных кислот; повышенный уровень Bax (проапоптотический); и сниженное фосфорилирование Akt и уровней Bcl2 (антиапоптотический), тем самым опосредуя снижение пролиферации клеток и индукцию апоптоза в клетках MDA-MB-231 (219). Куркумин ингибировал пролиферацию и миграцию клеток и вызывал остановку клеточного цикла G2 / M и индуцировал апоптоз в клетках MDA-MB-231 путем увеличения экспрессии Bax и p21, уменьшения экспрессии p53 и NF-κB p65 и увеличения отношения Bax / Bcl-2 (216). Сообщалось, что различные механизмы, включая модуляцию передачи сигналов Wnt / -катенина, пути MAPK и передачи сигналов NF-κB, объясняют антипролиферативные и вызывающие гибель клеток эффекты куркумина в TNBC (220 -223).

Несколько комбинированных препаратов куркумина показали улучшенную эффективность при лечении TNBC. Связанное с лечением куркумином ингибирование NF-κB было связано с хемосенсибилизацией клеток MDA-MB-231 к 5-фторурацилу (224). Обработка куркумином в клетках TNBC, устойчивых к ретиноевой кислоте, повышает чувствительность этих клеток к подавлению роста, опосредованному ретиноевой кислотой, и снижает включение BrDu (225). Этот эффект куркумина был обусловлен опосредованным лечением куркумином ингибированием транскрипции, регулируемой p65, и последующим подавлением белка, связывающего жирные кислоты 5 (FABP5) (225). Комбинация куркумин / ретиноевая кислота также ингибировала гены-мишени рецептора β / δ (PPARβ / δ), активируемые пролифератором пероксисом (225). Интересно, что комбинация куркумина и антидиабетического препарата метформин нацелена на рак молочной железы у мышей путем индукции p53-независимого апоптоза и ингибирования ангиогенеза (226). Комбинации куркумина и других фитохимических веществ, таких как ресвератрол и кверцетин, были более эффективными, чем использование только одного из этих соединений, благодаря способности комбинаций вызывать синергетические эффекты и ингибировать множественные сигнальные пути в TNBC.

Несмотря на свою эффективность и безопасность в моделях in vitro и in vivo, лечение куркумином менее эффективно у людей с онкологическими заболеваниями, главным образом из-за его пониженной биодоступности и быстрого метаболизма. Аналоги куркумина с улучшенной биодоступностью и задержкой опухоли показали улучшенную эффективность при лечении TNBC (227 , 228). Снижение биодоступности куркумина было преодолено путем облегчения доставки куркумина in vivo через новые загруженные куркумином фосфорилированные мицеллы каликсарена POCA4C6 (229). В клетках TNBC мицеллы эффективно вызывали остановку клеточного цикла G2 / M и ингибировали пролиферацию, инвазию, миграцию и образование опухолевого сфероида с ассоциированной индукцией апоптоза и снижением уровней AR и ядерного β-катенина (229). Нагруженные куркумином мицеллы имели улучшенную задержку опухолевых ксенотрансплантатов TNBC у голых мышей BalB / c и ингибировали рост опухоли без какой-либо системной токсичности (229). Биомиметический нано-препарат, состоящий из самоорганизующегося варианта человеческого апоферритина, загруженного куркумином (CFn), улучшал растворимость, химическую стабильность и биодоступность куркумина (230). CFn был более эффективен в снижении жизнеспособности клеток MDA-MB-468 и MDA-MB-231, чем один куркумин (230). CFn сенсибилизировал клетки TNBC и усилил цитотоксическое действие доксорубицина, влияя на активность переносчиков с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) (230). В то время как CFn вызывал остановку клеточного цикла G0 / G1 в клетках MDA-MB-231, MDA-MB-468 накапливался в фазе G2 / M (230). Механистически CFn действовал посредством ингибирования пути PI3K / Akt, о чем свидетельствует снижение уровня фосфорилированного Akt в клетках TNBC, обработанных CFn (230). Ультрамикросекундный импульсный куркумин, производные куркумина наномицеллы и наночастицы, содержащие куркумин, повышали биодоступность куркумина и были более эффективными, чем обычный куркумин, при лечении TNBC  (231, 232).

 

Капсаицин

Капсаицин (транс-8-метил- N- ваниллил-6-ноненамид) является активным компонентом перца чили, который придает перцу его характерный острый вкус (233). Капсаицин изменяет экспрессию нескольких генов, участвующих в выживании раковых клеток, задержке роста, ангиогенезе и метастазировании, путем нацеливания на множественные сигнальные пути (передача сигналов Wnt / β-catenin, передача сигналов PI3K / Akt / mTOR, передача сигналов Notch, передача сигналов о стрессе эндоплазматического ретикулума, передача сигналов MAPK , и т.д.); онкогенов; и гены-супрессоры опухолей в различных моделях рака (234 ,235]. Тем не менее, исследования предоставляют противоречивые сообщения о том, что капсаицин может действовать как канцероген или как средство профилактики / лечения рака (233 ,236). Капсаицин проявлял ко-канцерогенное действие посредством ERK, p38 MAPK и EGFR-зависимых механизмов в 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат-индуцированном канцерогенезе кожи (237 , 238]. Хотя о побочных эффектах капсаицина при раке молочной железы не сообщалось, использование капсаицина следует осторожно рассматривать как противораковое средство.

В клетках MCF7 и MDA-MB-231 ингибирование роста опухолевых клеток и индукция апоптоза коррелировали с уровнями капсаицина, присутствующего в экстрактах цельного перца (239). Экстракты перца мало влияли на неопухолевые эпителиальные клетки MCF10A молочной железы, что указывает на то, что экстракты перца способны избирательно воздействовать на раковые клетки (239). Воздействие очищенного капсаицина приводило к ингибированию роста клеток в клетках MCF7 и MDA-MB-231, что указывает на то, что капсаицин, присутствующий в экстрактах перца, был ответственен за аналогичные эффекты в клетках рака молочной железы (239). Кроме того, обработка клеток MDA-MB-231 экстрактами острого перца показала ингибирование VEGF в клетках MDA-MB-231, что указывает на способность капсаицина ингибировать метастазирование и улучшать прогноз выживаемости при раке (239). Лечение очищенным капсаицином ингибировало экспрессию VEGF в клетках мыши и человека и подавляло ангиогенез опухоли как in vitro, так и in vivo (239, 240). В клетках BT20 TNBC лечение капсаицином снижало жизнеспособность дозозависимым образом, вызывая апоптоз и вызывая остановку S-фазы клеточного цикла (241). Связанное с лечением капсаицином снижение мембранного потенциала митохондрий и расщепление PARP-1 наблюдали в клетках TNBC, обработанных капсаицином (241). В дополнение к индуцированным капсаицином эффектам, наблюдаемым в клетках BT20, AIF отчетливо высвобождается из митохондрий в клетках MCF-7 (но не в клетках BT 20) (241). В клетках TNC SUM149PT капсаицин действует как агонист каналов потенциального рецепторного V1 (TRPV1), тем самым активируя TRPV1 в этих клетках и приводя к увеличению опосредованных TRPV1 внутриклеточных кальциевых сигналов ()242. Воздействие капсазепина, специфического антагониста TRPV1, уменьшило эти эффекты лечения капсаицином (242). Опосредованная капсаицином активация TRPV1 вызывала значительное ингибирование роста раковых клеток и индуцировал апоптоз и некроз (242). Капсаицин значительно уменьшал миграцию и инвазию клеток MDA-MB-231 и снижал уровни мРНК и белка MMP2 и MMP9 в зависимости от дозы (243). Капсаицин ингибировал рост линий клеток MDBC-MB-231 тройной негативный рак молочной железы , что было связано с остановкой клеточного цикла G0 / G1, повышенным уровнем апоптоза и сниженной экспрессией белка человеческого рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), активной внеклеточно-регулируемой киназы ( ERK) и циклин D1 (244). Капсаицин не оказывал значительного влияния на пролиферацию нетрансформированных эпителиальных клеток молочной железы человека, MCF-10A (244). Напротив, лечение капсаицином увеличивало уровни p27 KIP1 (регулятор клеточного цикла) и увеличивало активность каспазы и расщепление PARP (244). Капсаицин также блокировал миграцию клеток рака молочной железы in vitro и уменьшал размер (на 50%) опухолей рака молочной железы MDA-MB231, выращенных ортопедически у иммунодефицитных мышей без заметных побочных эффектов лекарств (244). Уровни активированных ERK и циклина D1 заметно снижаются, в то время как активность каспазы и расщепление PARP значительно возрастают в опухолях мышей, получавших капсаицин (244).

RPF151, новый аналог, похожий на капсаицин, с улучшенной стабильностью, лучшей растворимостью в воде, повышенной цитотоксичностью и меньшей остротой, чем у капсаицина, пониженная регуляция р21 и циклинов A, D1 и D3 в клетках MDA-MB-231, что приводит к клетке S-фазы остановка цикла и апоптоз (245). Нормальные клетки MCF10A были более устойчивы к обработке RPF151 (245). Хотя RPF151 индуцировал активацию TRPV1 в клетках TNBC MDA-MB-231, его противоопухолевая активность in vivo в опухолях MDA-MB-231 не зависела от активации TRPV1 (245). Капсаицин обладает синергетической противораковой активностью в сочетании с генистеином благодаря модуляции AMPK и COX2 в клетках MCF7, что указывает на то, что использование капсаицина в сочетании с другими фитохимическими или химиотерапевтическими препаратами может повысить эффективность терапевтического вмешательства при TNBCs (246).

 Генистеин

Генистеин, изофлавон, содержащийся в соевых бобах, бобах и кофе, является фитоэстрогеном с антиоксидантными, антиангиогенными и противораковыми свойствами (247 , 248]. При различных видах рака, включая рак молочной железы, генистеин ингибирует пролиферацию и рост клеток, вызывает остановку клеточного цикла, индуцирует апоптоз и модулирует пути NF-κB, PI3K / Akt / mTOR и MAPK (247 , 248 , 249 , 250 , 251 ),

В клетках MDA-MB-231 TNBC обработка генистеином заметно ингибировала рост клеток и индуцировала апоптоз в зависимости от дозы и времени (252). Генистеин вызывал накопление клеток в фазе G2 / M клеточного цикла (252). Механистически, эффекты генистеина в клетках MDA-MB-231 были связаны с ингибированием активности NF-κB через сигнальный путь Notch-1 в зависимости от дозы (252). Кроме того, лечение генистеином вызывало связанное с ингибированием NF-κB подавление экспрессии циклина B1, Bcl-2 и Bcl-xL (252). Количественный фосфорно-протеомный подход показал, что генистеин модулирует клеточный цикл и пути ответа на повреждение ДНК в клетках TNBC (253). Генистеин регулировал 332 сайта фосфорилирования на 226 различных белках, тем самым модулируя ключевые процессы во время клеточного цикла, такие как репликация ДНК, расщепление когезинового комплекса и образование кинетохор (253). Кроме того, генистеин активирует реакцию повреждения ДНК, включая активацию комплекса ATR и BRCA1 в клетках TNBC (253). Связанное с лечением генистеином усиление экспрессии Bax и p21 WAF1 и подавление экспрессии Bcl-2 и p53 были зарегистрированы в клетках MDA-MB-231 (254). Лечение генистеином также опосредовало расщепление PARP и индуцированный апоптоз (254). Воздействие генистеина подавляло рост клеток MDA-MB-231, а также остановку клеточного цикла G2 / M и увеличение количества апоптотических клеток, о чем свидетельствует увеличение числа клеток в фазе sub-G0 / G1 (255). Вестерн-блот-анализ выявил значительное увеличение уровней активного фосфорилированного-p53 (без изменения общего p53) с последующим увеличением уровней p21 (целевого гена p53) и заметное снижение либо Bcl-xL, либо циклина B1 (255). Уровни белка PTEN, циклина D1 и p27 остаются неизменными в обработанных генистеином клетках MDA-MB-231 (255). Тем не менее, аналогичные эффекты были зарегистрированы в нормальных клетках MCF-10A, что указывает на то, что противоопухолевые эффекты генистеина могут быть не селективными для клеток рака молочной железы (255).

Генистеин-опосредованная модуляция пути MAPK обладает потенциальными противораковыми эффектами в TNBC (256). Данные показывают, что обработка генистеином вызывала зависимое от концентрации подавление уровней белка MEK5, общего ERK5 и фосфо-ERK5 и последующее снижение уровней белка NF-κB / p65 и ДНК-связывающей активности NF-κB, что соответствует с ингибированием роста клеток и индукцией апоптоза (256). Генистеин снижал уровни антиапоптотического Bcl-2, увеличивал уровни проапоптотического Bax и приводил к расщеплению и индукции активности каспазы-3 зависимым от концентрации образом (256). Опосредованное введением генистеина ингибирование роста опухоли и инвазии клеток карциномы молочной железы наблюдалось у голых мышей с ксенотрансплантатами MCF-7 и MDA-MB-231, что сопровождалось понижающей регуляцией (ген, участвующий в миграции опухолевых клеток) (257 , 258). Генистеин сенсибилизировал крупноклеточную лимфому к химиотерапевтическим агентам, таким как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (259). Кроме того, совместное введение генистеина с такими лекарственными средствами, как метотрексат, эйкозапентаеновая кислота, топотекан, центроман и другие фитохимические вещества, такие как капсаицин, показало синергетический эффект в клетках TNBC и других раковых заболеваниях, что свидетельствует о лучшей эффективности в отношении нескольких онкогенных путей при использовании комбинаций лекарственных средств по сравнению с к лекарственной монотерапии (258 -263).

Исследования также сообщили о двухфазном гормональном ответе в раковых клетках (включая рак молочной железы) на генистеин. В клетках T47D обработка низкими концентрациями генистеина способствовала росту клеток на 135%, тогда как более высокая концентрация генистеина (25–100 мкМ) вызывала гибель клеток на 20–40% (264). Кроме того, эстрогенное действие генистеина может способствовать его потенциальному про-канцерогенному свойству при раке молочной железы (265).

 

4.6. Зеленый чай

зеленый чай и рак молочной железы

С научной точки зрения зеленый чай известен как Camellia sinensis . Противоопухолевую активность придают полифенольные соединения. Эпигаллокатехин (EGGG), полифенол, присутствует в небольшом количестве в C. sinensis . Исследователи выяснили, что зеленый чай обладает противоопухолевым и антимутагенным действием. Клетки защищены EGGG от повреждений ДНК, вызванных реактивными кислородом видами ( 266 ). Исследования на животных показали, что полифенолы зеленого чая ограничивают деление раковых клеток и стимулируют некроз и апоптоз опухолевых клеток ( 267). Хотя функция иммунной системы стимулируется катехинами чая, они также подавляют метастазы и ангиогенез в опухолевых клетках. Некоторые исследования показали, что зеленый чай защищает от рака толстой кишки и желудка. Чай и их первичные катехины снижают риск возникновения опухолей в некоторых органах тела. Вредное воздействие радиации можно уменьшить с помощью зеленого чая. Все полезные эффекты чая обусловлены его антиоксидантной активностью (268).

EGCG — это самый распространенный катехин, содержащийся в зеленом чае. Было обнаружено, что EGCG (10–50 мкм) подавляет через ER эстрогенную, стимулирующую пролиферацию активность полихлорированного бифенила ПХB 102 в эстроген-чувствительной клеточной линии рака молочной железы MCF-7 / BOS. ПХВ 102 является канцерогеном в окружающей среде и может стимулировать рост чувствительных к эстрогену опухолей, включая опухоли груди. Следовательно, ингибирование его эстрогенной активности может быть полезным при химиопрофилактике рака груди (269).

4.2. Чеснок

 

Чеснок ( Allium sativum ) на протяжении сотен лет использовался для лечения многих болезней. Он включает сотни или более сотни терапевтически полезных вторичных метаболитов, например аллиина, аллииназы и аллицина. Аллиин, аминокислота, присутствует в чесночном масле, которое превращается в аллицин после смятия его корневищ. Создателем соединения, содержащего серу, является аллицин, который отвечает за запах и его терапевтические свойства. Чесночное масло содержит еще одно серосодержащее вещество — аджоен. Аджоен задерживает образование рака, в то время как селен действует как антиоксидант. Биофлавоноиды, цианидин и кверцетин, также обнаружены в чесноке с антиоксидантными свойствами ( 270 , 271). Противораковая активность чеснока обусловлена ​​высоким содержанием органических сульфидов и полисульфидов. Механизм противоопухолевой активности, стимулирующей лимфоциты и макрофаги, заключается в том, что они убивают раковые клетки и препятствуют метаболизму опухолевых клеток (272 ).

Исследования показали, что количество супрессорных Т-клеток увеличивается за счет чеснока и превращает лимфоциты в ту форму, которая цитотоксична для раковых клеток. Метастазы предотвращаются за счет изменения адгезии и прикрепления раковых клеток, циркулирующих в кровеносных сосудах. Вредное воздействие канцерогенов на ДНК предотвращается экстрактом созревшего чеснока; он улучшает иммунную систему организма, увеличивает выведение канцерогенов из организма и усиливает активность детоксицирующего фермента. Исследователи обнаружили, что созревший экстракт чеснока также полезен для защиты от распространения нескольких типов рака, таких как рак толстой кишки, желудка, рак молочной железы, легких и мочевого пузыря. Осложнения химиотерапии и лучевой терапии можно уменьшить с помощью экстракта чеснока.

 

 

Гранат

Гранат и рак молочной железы

 

Плоды граната содержат высокое содержание полифенолов, среди которых преобладают эллагитаннины, и проявляют большую антиоксидантную активность и противовоспалительные свойства (273 , 274). Экстракт граната (PE) ингибировал рост клеток рака молочной железы MCF-7, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G 2 / M и индуцируя апоптоз, а эффекты могут быть связаны с подавлением гомологичной рекомбинации, которая может повышать чувствительность раковых клеток к двухцепочечным разрывам (275). Другое исследование показало, что PE оказывает проапоптотическое и антипролиферативное действие на вызванный DMBA онкогенез молочной железы крыс, возможно, за счет одновременного нарушения путей передачи сигналов ER и Wnt / -catenin (276). Кроме того, гидрофильная фракция масла косточек граната значительно снижает жизнеспособность клеток линий рака молочной железы MCF-7 и MDA-MB-231 и индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G 0 / G 1 (277). Кроме того, гранатовый сок или в сочетании с его компонентами (лютеолин + эллаговая кислота + пуниковая кислота) может блокировать метастатические процессы клеток рака молочной железы, о чем свидетельствует ингибирование роста клеток, увеличение клеточной адгезии и снижение миграции клеток (278). Другое исследование показало, что PE проявляет противоопухолевую активность в отношении клеток рака молочной железы, что частично связано с нацеливанием на микроРНК 155 и 27a (279). Кроме того, экстракт кожуры граната снижает пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз раковых клеток MCF-7 за счет увеличения экспрессии Bax и снижения экспрессии Bcl-2 (280). Другое исследование показало, что экстракт граната, состоящий из ферментированного сока и масла семян, может подавлять инвазию и подвижность рака груди человека, подавляя экспрессию белков RhoC и RhoA. Биоактивные компоненты были идентифицированы как эллагитаннины и фенольные кислоты в водном экстракте и конъюгированные октадекатриеновые кислоты в липидном экстракте семян (281). Кроме того, соединения, производные от эллагитаннина граната, ингибируют активность ароматазы и пролиферацию клеточной линии рака молочной железы, что указывает на потенциал предотвращения эстроген-зависимого рака молочной железы (282). Кроме того, масло цельных косточек граната и полифенолы ферментированного гранатового сока ингибировали образование злокачественных новообразований, вызванное DMBA, в культуре органов молочной железы мышей, что свидетельствует о химиопрофилактических свойствах и адъювантном терапевтическом потенциале граната (283, 284).

Имбирь при раке молочной железы

Имбирь при раке молочной железы

Особый интерес представляет потенциал имбиря для лечения рака молочной железы. Рак молочной железы принимает форму различных фенотипов, которые увеличивают сложность лечения этих типов рака. Рак молочной железы принимает форму различных фенотипов, которые увеличивают сложность лечения этих типов рака. Самые ранние исследования показали, что имбирь в его «сыром» (неэкстрактном) виде, когда имбирь употребляется вместе с чаем или в другой форме носителя, может обладать свойствами против рака молочной железы. Из-за сложной природы определения действия каждого активного имбирного соединения трудно сделать выводы из более ранних исследований. Недавние исследования с использованием клеточных и молекулярных методов начали выяснять механизмы, связанные с действием гингерола, шогаола и зерумбона. Очевидно, что они ингибируют рост опухоли в нескольких линиях раковых клеток, но мало что сделано для понимания их влияния на рак молочной железы. Эти соединения или их производные могут иметь некоторый уровень полезности в терапии рака молочной железы. Более того, как только пути, связанные с патогенезом рака молочной железы, сочетаются с противораковыми свойствами соединений, полученных из имбиря, может быть очевидно, что комбинация соединений даст синергетическое улучшение по сравнению с отдельными соединениями.

 

Ликопин и рак молочной железы

ликопин и рак молочной железы

Исследования in vitro и in vivo показывают, что потребление продуктов, содержащих LYC, может снизить риск рака груди. Assar et al. (285) недавно сообщили, что LYC подавляет рост клеток рака предстательной железы и молочной железы при физиологически значимых концентрациях ≥1,25 мкМ. Подобные концентрации также вызывали 30-40% снижение фосфорилирования IκB (которое регулирует активность NF-κB (286), как определено с помощью вестерн-блоттинга. Однако иммунофлуоресцентное окрашивание клеток, обработанных LYC, показало значительное подавление NF-κB p65 субъединичная ядерная транслокация (≥25%), вызванная TNF. В другом исследовании in vitro, опубликованном Gloria et al. (287), наблюдалось значительное уменьшение количества жизнеспособных клеток рака груди, обработанных LYC и бета-каротин каротиноидами. Каротиноиды способствовали остановке клеточного цикла, а затем снижали жизнеспособность клеток в большинстве клеточных линий через 96 ч от контрольных. Кроме того, когда клетки обрабатывали каротиноидами, в клеточных линиях наблюдалось усиление апоптоза. Cui et al. (288) сообщили, что потребление LYC было обратно пропорционально связано с риском рака груди, положительного по рецепторам эстрогена и прогестерона, у женщин в постменопаузе (п = 84 805), в среднем 7,6 лет (ОР = 0,85 для высокого квартиля потребления по сравнению с самым низким квартилем потребления, P-тренд = 0,064). В исследовании на животных было обнаружено, что заболеваемость раком груди ингибируется LYC (70%), генистеином (60%) и их комбинацией (40%). Вес опухоли уменьшился на 48, 61 и 67% с помощью LYC, генистеина и LYC + генистеина, соответственно, а средний объем опухоли уменьшился на 18, 35 и 65% соответственно. Введение комбинации LYC и генистеина подавляло развитие рака молочной железы и было связано со снижением уровней малонового диальдегида (MDA), 8-изопростана и 8-OHDG и увеличением сывороточных уровней LYC и генистеина. У животных, получавших DMBA, развился рак груди, связанный с повышенной экспрессией Bcl-2 в тканях груди и сниженной экспрессией Bax, каспазы-3 и каспазы-9.(289). Недавно в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании Voskuil et al. (290) обнаружили, что добавление томатного экстракта (30 мг / день LYC) в течение 2 месяцев снижает уровень свободного инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) у женщин в пременопаузе с высоким риском рака груди (п = 36) I) на 7,0%. Аль-Малки и др. (291) продемонстрировали, что комбинированное лечение LYC и токоферолом (LYC-Toco) вызывало снижение уровня MDA и оксида азота (NO) в сыворотке и тканях груди в группе LYC-Toco, чем в группе, принимавшей только LYC. Активность супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы была значительно выше по сравнению с крысами, получавшими только LYC. Аланинтрансаминаза в сыворотке крови, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин и малоновый диальдегид, которые увеличивались в группе крыс, получавших диэтилнитрозамин (DEN), и антиоксидантные ферменты печени (каталаза, супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза) и глутатион-пероксидаза, сниженные в группе глутатиона, что улучшилось у животных, получавших LYC (292). LYC также вызывал реверсирование и снижение NF-κB и циклооксигеназы-2, следовательно, увеличивая экспрессию Nrf2 / HO-1 и подавляя воспалительный каскад, тем самым активируя передачу сигналов антиоксиданта. LYC также снижает увеличение фосфорилированных мишеней млекопитающих для фосфорилированного рапамицина (p-mTOR), фосфорилированной p70 рибосомной протеинкиназы S6, фосфорилированного 4E-связывающего белка 1 и протеинкиназы B.

Эти данные показывают, что преобладающая противораковая активность ликопина в клетках MDA-MB-468 предполагает потенциальную роль ликопина в предотвращении тройного отрицательного рака груди. с последующей активацией проапоптотического Bax без воздействия на антиапоптотический Bcl-xL. Взятые вместе, эти данные показывают, что преобладающая противораковая активность ликопина в клетках MDA-MB-468 предполагает потенциальную роль ликопина в предотвращении тройного отрицательного рака груди. с последующей активацией проапоптотического Bax без воздействия на антиапоптотический Bcl-xL. Взятые вместе, эти данные показывают, что преобладающая противораковая активность ликопина в клетках MDA-MB-468 предполагает потенциальную роль ликопина в предотвращении тройного отрицательного рака груди.(293)

 

Источники

  1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;15:2893–2917. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21351269)
  2. Imran Haruna Abdulkareem»Aetio-pathogenesis of breast cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24665149/)
  3. Dmitri O Levitsky , Valery M Dembitsky «Anti-breast Cancer Agents Derived from Plants»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466288/)
  4. Ashley G Rivenbark, Siobhan M O’Connor, William B Coleman «Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993780/)
  5. Ruoxi Hong, Fei Ma, Binghe Xu, Qing Li, Pin Zhang, Peng Yuan, Jiayu Wang, Ying Fan, Ruigang Cai «Efficacy of platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer patients with metastases confined to the lungs: a single-institute experience»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25153786/)
  6. Ali Mohamed, Kenneth Krajewski, Burcu Cakar, Cynthia X Ma  «Targeted therapy for breast cancer»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23988612/)
  7.  Cornelia Liedtke, Chafika Mazouni, Kenneth R Hess, Fabrice André, Attila Tordai, Jaime A Mejia, W Fraser Symmans, Ana M Gonzalez-Angulo, Bryan Hennessy, Marjorie Green, Massimo Cristofanilli, Gabriel N Hortobagyi, Lajos Pusztai»Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negativebreast cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18250347/)
  8. Khurram Tariq, Fauzia Rana  «TNBC vs. Non-TNBC: A Five-Year Retrospective Review of Differences in Mean Age, Family History, Smoking History and Stage at Diagnosis at an Inner City University Program»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29147364/)
  9. Jonathan D Marotti , Francine B de Abreu , Wendy A Wells , Gregory J Tsongalis  «Triple-Negative Breast Cancer: Next-Generation Sequencing for Target Identification»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734944/)
  10. Brian D Lehmann , Joshua A Bauer, Xi Chen, Melinda E Sanders, A Bapsi Chakravarthy, YuShyr, Jennifer A Pietenpol «Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21633166/)
  11. Cheng-Har Yip , Anthony Rhodes «Estrogen and progesterone receptors in breast cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25471040/)
  12. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty KL, Badve S, Fitzgibbons PL, Francis G, Goldstein NS, Hayes M, Hicks DG, Lester S, Love R, Mangu PB, McShane L, Miller K, Osborne CK, Paik S, Perlmutter J, Rhodes A, Sasano H, Schwartz JN, Sweep FC, Taube S, Torlakovic EE, Valenstein P, Viale G, Visscher D, Wheeler T, Williams RB. et al.American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol. 2010;15:2784–2795. doi: 10.1200/JCO.2009.25.6529.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404251)
  13. Olivotto IA, Truong PT, Speers CH, Bernstein V, Allan SJ, Kelly SJ, Lesperance ML. Time to stop progesterone receptor testing in breast cancer management. J Clin Oncol. 2004;15:1769–1770. doi: 10.1200/JCO.2004.99.251. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15118010)
  14. Colozza M, Larsimont D, Piccart MJ. Progesterone receptor testing: not the right time to be buried. J Clin Oncol. 2005;15:3867–3868. doi: 10.1200/JCO.2005.05.167. author reply 3869–3870.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15923594)
  15. Fuqua SA, Cui Y, Lee AV, Osborne CK, Horwitz KB. Insights into the role of progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol. 2005;15:931–932. doi: 10.1200/JCO.2005.05.152. author reply 932–933.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15681552)
  16. Cynthia X Ma , Ron Bose , Matthew J Ellis «Prognostic and Predictive Biomarkers of Endocrine Responsiveness for Estrogen Receptor Positive Breast Cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26987533/)
  17. Munazza Shareef , Muhammad Aqeel Ashraf , Maliha Sarfraz  «Natural cures for breast cancer treatment»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27275107/)
  18. Sadanori Abe, Kunhua Fan, Chi-Tang Ho, Geetha Ghai, Kan Yang «Chemopreventive effects of orange peel extract (OPE). II: OPE inhibits atypical hyperplastic lesions in rodent mammary gland»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17472462/)
  19. «ntegrative_Bioinformatics_Study_Reveals_Tangeretin_Targets_and_Molecular_Mechanisms_Against_Metastatic_Breast_Cancer» (доступно тут: https://www.researchgate.net/publication/343645011_Integrative_Bioinformatics_Study_Reveals_Tangeretin_Targets_and_Molecular_Mechanisms_Against_Metastatic_Breast_Cancer)
  20. Chen Chen , Misaki Ono, Mikako Takeshima, Shuji Nakano «Antiproliferative and apoptosis-inducing activity of nobiletin against three subtypes
    of human breast cancer cell lines»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24692711/)
  21. Natasha Borah , Shimara Gunawardana , Haydee Torres , Susan McDonnell , Severine Van Slambrouck  «5,6,7,3′,4′,5′-Hexamethoxyflavone inhibits growth of triple-negative breast cancer cells via suppression of MAPK and Akt signaling pathways and arresting cell cycle» (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29039514/)
  22. Vasilis P Androutsopoulos, Ketan Ruparelia, Randolph R J Arroo, Aristidis M Tsatsakis, Demetrios A Spandidos «CYP1-mediated antiproliferative activity of dietary flavonoids in MDA-MB-468 breast cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19666078/)
  23.  Li H.Z., Yang B., Huang J., Xiang T.X., Yin X.D., Wan J.Y., Luo F., Zhang L., Li H.Y., Ren G.S. Naringin inhibits growth potential of human triple-negative breast cancer cells by targeting beta-catenin signaling pathway. Toxicol. Lett. 2013;220:219–228. doi: 10.1016/j.toxlet.2013.05.006. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23694763)
  24. Lee C.J., Wilson L., Jordan M.A., Nguyen V., Tang J., Smiyun G. Hesperidin suppressed proliferations of both human breast cancer and androgen-dependent prostate cancer cells. Phytother. Res. 2010;241:S15–S19. doi: 10.1002/ptr.2856. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19548283)
  25. Fahey J.W. Dietary Phytochemical Delivery: Glucosinolates/Isothiocyanates. Nutr. Today. 2002;37:214–217. doi: 10.1097/00017285-200209000-00010. (Google Scholar(https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nutr.+Today&title=Dietary+Phytochemical+Delivery:+Glucosinolates/Isothiocyanates&author=J.W.+Fahey&volume=37&publication_year=2002&pages=214-217&doi=10.1097/00017285-200209000-00010&)
  26. Wattenberg L.W. Chemoprophylaxis of Carcinogenesis: A Review. Cancer Res. 1966;26:1520–1526. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5330111)
  27. Sporn M., Dunlop N., Newton D., Smith J. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids) Fed. Proc. 1976;35:1332–1338. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/770206)
  28.  Bonovas S., Tsantes A., Drosos T., Sitaras N.M. Cancer chemoprevention: A summary of the current evidence. Anticancer Res. 2008;28:1857–1866.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18630472)
  29. Wattenberg L.W. Chemoprevention of cancer. Cancer Res. 1985;45:1–8. doi: 10.1006/pmed.1996.0015.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3880665)
  30.  Joseph M.A., Moysich K.B., Freudenheim J.L., Shields P.G., Bowman E.D., Zhang Y., Marshall J.M., Ambrosone C.B. Cruciferous vegetables, genetic polymorphisms in glutathione S-transferases M1 and T1, and prostate cancer risk. Nutr. Cancer. 2004;50:206–213. doi: 10.1207/s15327914nc5002_11.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15623468)
  31. Giudice A, Barbieri A, Bimonte S, Cascella M, Cuomo A, Crispo A, D’Arena G, Galdiero M, Della Pepa ME, Botti G, Caraglia M, Capunzo M, Arra C, Montella M. Dissecting the prevention of estrogen-dependent breast carcinogenesis through Nrf2-dependent and independent mechanisms. Onco Targets Ther. 2019;12:4937–4953. doi: 10.2147/OTT.S183192. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31388303)
  32.  Licznerska B, Baer-Dubowska W. Estrogen inracrinology: therapy and chemoprevention of breast cancer. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2010;64:220–230.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498499)
  33.  McNamara KM, Sasano H. The intracrinology of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:172–178. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24751707)
  34.  Zolfaroli I., Tarín J.J., Cano A. The action of estrogens and progestogens in the young female breast. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018;230:204–207. doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.03.057.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29627127)
  35. Cummings S.R., Eckert S., Krueger K.A., Grady D., Powles T.J., Cauley J.A., Norton L., Nickelsen T., Bjarnason N.H., Morrow M., et al. The Effect of Raloxifene on Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women. J. Am. Med. Assoc. 1999;281:2189–2197. doi: 10.1001/jama.281.23.2189. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10376571)
  36. European Medicines Agency. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: (https://www.ema.europa.eu.)
  37. Pinsky P.F., Miller E., Heckman-stoddard B., Minasian L. Use of Raloxifene and Tamoxifen by Breast Cancer Risk Level in a Medicare-1 eligible Cohort. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018;218:606.e1–606.e9. doi: 10.1016/j.ajog.2018.03.031. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29630889)
  38. Deyati A., Sanam R.D., Guggilla S.R., Pidugu V.R., Novac N. Molecular biomarkers in clinical development: What could we learn from the clinical trial registry? Per. Med. 2014;11:381–393. doi: 10.2217/pme.14.27. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29783479)
  39. ClinicalTrials.gov: Anastrozole in Preventing Breast Cancer in Postmenopausal Women at Increased Risk of Breast Cancer (IBIS II) [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00078832.
  40. ClinicalTrials.gov: Alternative Dosing of Exemestane Before Surgery in Treating Postmenopausal Patients with Stage 0-II Estrogen Positive Breast Cancer. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02598557?term=chemoprevention&recrs=abdf&cond=Breast+Cancer&draw=2.
  41. LaCroix A.Z., Powles T., Osborne C.K., Wolter K., Thompson J.R., Thompson D.D., Allred D.C., Armstrong R., Cummings S.R., Eastell R., et al. Breast cancer incidence in the randomized PEARL trial of lasofoxifene in postmenopausal osteoporotic women. J. Natl. Cancer Inst. 2010;102:1706–1715. doi: 10.1093/jnci/djq415. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21051656)
  42. Singh B., Smith J.A., Axelrod D.M., Ameri P., Levitt H., Danoff A., Lesser M., de Angelis C., Illa-Bochaca I., Lubitz S., et al. Insulin-like growth factor-I inhibition with pasireotide decreases cell proliferation and increases apoptosis in pre-malignant lesions of the breast: A phase 1 proof of principle trial. Breast Cancer Res. 2014;16:463. doi: 10.1186/s13058-014-0463-1.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25385439)
  43. Powles T.J., Diem S.J., Fabian C.J., Neven P., Wickerham D.L., Cox D.A., Muram D., Agnusdei D., Dowsett S.A., Amewou-Atisso M., et al. Breast cancer incidence in postmenopausal women with osteoporosis or low bone mass using arzoxifene. Breast Cancer Res. Treat. 2012;134:299–306. doi: 10.1007/s10549-012-2041-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22484799)
  44. Vinayak S., Schwartz E.J., Jensen K., Lipson J., Alli E., McPherson L., Fernandez A.M., Sharma V.B., Staton A., Mills M.A., et al. A clinical trial of lovastatin for modification of biomarkers associated with breast cancer risk. Breast Cancer Res. Treat. 2013;142:389–398. doi: 10.1007/s10549-013-2739-z. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24166281)
  45. ClinicalTrials.gov: Pilot Study of Bisphosphonates for Breast Cancer. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02781805?term=chemoprevention&recrs=abdf&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=
  46.  ClinicalTrials.gov: Study of Breast Cancer Prevention by Letrozole in High Risk Women. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00579826.
  47. ClinicalTrials.gov: Deslorelin Combined With Low-Dose Add-Back Estradiol and Testosterone in Preventing Breast Cancer in Premenopausal Women Who Are at High Risk for This Disease. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00080756?term=chemoprevention&recrs=abdf&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=7.
  48.  ClinicalTrials.gov: NSAID Effects on Clinical and Imaging Breast Biomarkers. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01761877?term=chemoprevention&recrs=abdf&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=10.
  49. ClinicalTrials.gov: Metformin Hydrochloride in Preventing Breast Cancer in Patients with Atypical Hyperplasia or In Situ Breast Cancer. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01905046?term=chemoprevention&recrs=abdf&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=6
  50. Cuzick J., Sestak I., Forbes J.F., Dowsett M., Knox J., Cawthorn S., Saunders C., Roche N., Mansel R.E., Von Minckwitz G., et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): An international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2014;383:1041–1048. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62292-8.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24333009)
  51. ClinicalTrials.gov: Chemoprevention Trial—Anastrozole in Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) in Postmenopausal Women. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00256217?term=chemoprevention%2C+Anastrozole&cond=Breast+Cancer&draw=2&rank=2.
  52. Mocellin S., Pilati P., Briarava M., Nitti D. Breast Cancer Chemoprevention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Natl. Cancer Inst. 2016;108 doi: 10.1093/jnci/djv318. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26582062)
  53.  Cuzick J., Sestak I., Forbes J.F., Dowsett M., Cawthorn S., Mansel R.E., Loibl S., Bonanni B., Evans D.G., Howell A. Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): Long-term results of a randomised controlled trial. Lancet. 2020;395:117–122. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32955-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31839281)
  54. U.S. Food and Drug Administration. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://www.fda.gov/
  55. ClinicalTrials.gov: Breast Cancer Chemoprevention by SOM230, an IGF-I Action Inhibitor. [(accessed on 26 March 2020)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01372618.
  56. Wu A.H., Spicer D., Garcia A., Tseng C.-C., Hovanessian-Larsen L., Sheth P., Martin S.E., Hawes D., Russell C., MacDonald H., et al. Double-blind randomized 12-month soy intervention had no effects on breast MRI fibroglandular tissue density or mammographic density. Cancer Prev. Res. 2015;8:942–951. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0125. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26276750)
  57. Somasundaram S., Edmund N.A., Moore D.T., Small G.W., Shi Y.Y., Orlowski R.Z. Dietary curcumin inhibits chemotherapy-induced apoptosis in models of human breast cancer. Cancer Res. 2002;62:3868–3875. [(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12097302)
  58. Choudhuri T., Pal S., Agwarwal M.L., Das T., Sa G. Curcumin induces apoptosis in human breast cancer cells through p53-dependent Bax induction. FEBS Lett. 2002;512:334–340. doi: 10.1016/S0014-5793(02)02292-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11852106)
  59.  Li Y., Upadhyay S., Bhuiyan M., Sarkar F.H. Induction of apoptosis in breast cancer cells MDA-MB-231 by genistein. Oncogene. 1999;18:3166–3172. doi: 10.1038/sj.onc.1202650. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10340389)
  60. Pozo-Guisado E., Merino J.M., Mulero-Navarro S., Lorenzo-Benayas M.J., Centeno F., Alvarez-Barrientos A., Fernandez Salguero P.M. Resveratrol-induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells involves a caspase-independent mechanism with downregulation of Bcl-2 and NF-κB. Int. J. Cancer. 2005;115:74–84. doi: 10.1002/ijc.20856. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15688415)
  61. Baker K.M., Bauer A.C. Green Tea Catechin, EGCG, Suppresses PCB 102-Induced Proliferation in Estrogen-Sensitive Breast Cancer Cells. Int. J. Breast Cancer. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/163591.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26783468)
  62. Rasika Hudlikar , Lujing Wang , Renyi Wu , Shanyi Li , Rebecca Peter , Ahmad Shannar , Pochung Jordan Chou , Xia Liu , Zhigang Liu , Hsiao-Chen D Kuo , Ah-Ng Kong «Epigenetics/epigenomics and prevention of early stages of cancer by isothiocyanates»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33055265/)
  63.  Steinmetz KA, Potter JD. Vegetables, fruit, and cancer prevention: a reviewJ Am DietAssoc 1996; 96:1027–39; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8841165)
  64.  Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, Adami HO, Beeson WL, van den Brandt PA, Folsom AR, Fraser GE, Freudenheim JL, Goldbohm RA, et al. . Intake of fruits and vegetables and risk of breast cancer: a pooled analysis of cohort studiesJAMA:JAm MedAssoc 2001; 285:769–76;(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11176915)
  65.  Liu X, Lv K. Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breast cancer: a meta-analysisBreast 2013; 22:309–13;(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877795)
  66. Sehrawat A., et al. (2011). Benzyl isothiocyanate inhibits epithelial-mesenchymal transition in cultured and xenografted human breast cancer cells. Cancer Prev. Res. 4 1107–1117(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21464039)
  67. Thiery J.P. (2002). Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat. Rev. Cancer 2 442–454 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12189386)
  68. Chen S.C, et al. (2012). Hepatoma-derived growth factor regulates breast cancer cell invasion by modulating epithelial mesenchymal transition J. Pathol. Doi: 10.1002/path.3988 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22247069)
  69. Kennel K.A., et al. (2009)Adverse effects of bisphosphonates: implications for osteoporosis managementMayo Clin. Proc., 84, 632–7; quiz 638.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19567717)
  70. Manzaneque A., et al. (2017)Use and safety of denosumab in cancer patientsInt. J. Clin. Pharm., 39, 522–526.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28382583)
  71.  Stresing V., et al. (2007)Bisphosphonates in cancer therapyCancer Lett., 257, 16–35. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17697748)
  72.  Gnant M., et al. ; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (2015)Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trialLancet386, 433–443.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26040499)
  73. Subrata K Pore, Eun-Ryeong Hahm, Joseph D Latoche, Carolyn J Anderson, Yongli Shuai, and Shivendra V Singh»Prevention of breast cancer-induced osteolytic bone resorption by benzyl isothiocyanate»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5862255/)
  74. Anuradha Sehrawat , Claudette St Croix , Catherine J Baty , Simon Watkins , Dhanir
    Tailor , Rana P Singh , Shivendra V Singh  «Inhibition of mitochondrial fusion is an early and critical event in breast cancer cell apoptosis by dietary chemopreventative benzyl isothiocyanate»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27374852/)
  75. Ruchi Roy , Eun-Ryeong Hahm , Alexander G White , Carolyn J Anderson, Shivendra V Singh «AKT-dependent sugar addiction by benzyl isothiocyanate in breast cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30720225/)
  76. Smith TJ. «Mechanisms of carcinogenesis inhibition by isothiocyanatesExpert Opin Investig Drugs 2001;10:216774.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11772312/)
  77. W H Mennicke , K Görler, G Krumbiegel, D Lorenz, N Rittmann»»Studies on the metabolism and excretion of benzyl isothiocyanate in man(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3400269/)
  78. Dong Xiao 1, Victor Vogel, Shivendra V Singh «Benzyl isothiocyanate-induced apoptosis in human breast cancer cells is initiated by reactive oxygen species and regulated by Bax and Bak»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121941/)
  79. «Dietary indoles and isothiocyanates that are generated from cruciferous vegetables can both stimulate apoptosis and confer protection against DNA damage in human colon cell lines»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27374852/)
  80. «Mitochondria are the primary target in isothiocyanate-induced apoptosis in human bladder cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16093441/)
  81. Eun Ji Kim , Ji Eun Hong, Soon Ju Eom, Jae-Yong Lee, Jung Han Yoon Park «Oral administration of benzyl-isothiocyanate inhibits solid tumor growth and lung metastasis of 4T1 murine mammary carcinoma cells in BALB/c mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21170677/)
  82. Dong Xiao , Victor Vogel, Shivendra V Singh «Benzyl isothiocyanate-induced apoptosis in human breast cancer cells is initiated by
    reactive oxygen species and regulated by Bax and Bak»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121941/)
  83. A Bryan Hanley, Rachel Burch»The role of STAT-3 in the induction of apoptosis in pancreatic cancer cells by benzyl
    isothiocyanate»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19509359/)
  84. Parul Gupta , Stephen E Wright , Sanjay K Srivastava  «PEITC treatment suppresses myeloid derived tumor suppressor cells to inhibit breast
    tumor growth»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25949878/)
  85. Parul Gupta , Sanjay K Srivastava»Antitumor activity of phenethyl isothiocyanate in HER2-positive breast cancer models»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22824293/)
  86. Taolan Zhang , Weijuan Zhang , Meng Hao  «Phenethyl isothiocyanate reduces breast cancer stem cell-like properties by epigenetic
    reactivation of CDH1″(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33416137/)
  87. Yen Thi-Kim Nguyen , Jeong Yong Moon , Meran Keshawa Ediriweera , Somi Kim Cho «Phenethyl Isothiocyanate Suppresses Stemness in the Chemo- and Radio-Resistant Triple-Negative Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231/IR Via Downregulation of Metadherin»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31979093/)
  88. Marilyn E Morris , Rutwij A Dave»Pharmacokinetics and pharmacodynamics of phenethyl isothiocyanate: implications in
    breast cancer prevention»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24821055/)
  89. Parul Gupta 1, Chris Adkins, Paul Lockman, Sanjay K Srivastava»Metastasis of Breast Tumor Cells to Brain Is Suppressed by Phenethyl Isothiocyanate in
    a Novel In Vivo Metastasis Model»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23826254/)
  90. Ruma Sarkars , Sutapa Mukherjee, Madhumita Roy «Targeting heat shock proteins by phenethyl isothiocyanate results in cell-cycle arrest
    and apoptosis of human breast cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23530648/)
  91. Joseph A Caruso , Rody Campana, Caimiao Wei, Chun-Hui Su, Amanda M Hanks, William G  Bornmann, Khandan Keyomarsi»Indole-3-carbinol and its N-alkoxy derivatives preferentially target ERα-positive breast cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25486199/)
  92. Bradlow HL, Michnovicz J, Telang NT, Osborne MP. Effects of dietary indole-3-carbinol on estradiol metabolism and spontaneous mammary tumors in miceCarcinogenesis 1991; 12:1571–4; PMID: 1893517; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1893517)
  93. Grubbs CJ, Steele VE, Casebolt T, Juliana MM, Eto I, Whitaker LM, Dragnev KH, Kelloff GJ, Lubet RL. Chemoprevention of chemically-induced mammary carcinogenesis by indole-3-carbinolAnticancerRes 1995; 15:709–16; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7645947)
  94. Katdare M, Osborne MP, Telang NT. Inhibition of aberrant proliferation and induction of apoptosis in pre-neoplastic human mammary epithelial cells by natural phytochemicalsOncoloRep 1998; 5:311–5;(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9468547)
  95. Cover CM, Hsieh SJ, Tran SH, Hallden G, Kim GS, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indole-3-carbinol inhibits the expression of cyclin-dependent kinase-6 and induces a G1 cell cycle arrest of human breast cancer cells independent of estrogen receptor signalingJ BiolChem 1998; 273:3838–47; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9461564)
  96. Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivativesCellCycle 2005; 4:1201–15; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16082211)
  97.  Hong C, Firestone GL, Bjeldanes LF. Bcl-2 family-mediated apoptotic effects of 3,3′-diindolylmethane (DIM) in human breast cancer cellsBiochem Pharmacol 2002; 63:1085–97; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931841)
  98.  Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA, Hurwitz A. Single-dose and multiple-dose administration of indole-3-carbinol to women: pharmacokinetics based on 3,3′-diindolylmethaneCancer Epidemiology , Biomarkers and Prevention : a Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of PreventiveOncology 2006; 15:2477–81;(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17164373)
  99.  Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfield CA. Aromatic hydrocarbon responsiveness-receptor agonists generated from indole-3-carbinol in vitro and in vivo: comparisons with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinProc Natl Acad Sci U SA 1991; 88:9543–7; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1658785)
  100. Michnovicz JJ, Bradlow HL. Altered estrogen metabolism and excretion in humans following consumption of indole-3-carbinolNutrCancer 1991; 16:59–66;(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1656396)
  101. Laidlaw M, Cockerline CA, Sepkovic DW. Effects of a breast-health herbal formula supplement on estrogen metabolism in pre- and post-menopausal women not taking hormonal contraceptives or supplements: a randomized controlled trialBreast C ancer: Basic and C linRes 2010; 4:85–95; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21234288)
  102. Reed GA, Peterson KS, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA, Hurwitz A. A phase I study of indole-3-carbinol in women: tolerability and effectsCancer Epidemiology , Biomarkers and Prevention : A Publication of the American Association for Cancer Research, C osponsored by the American Society of PreventiveOncology 2005; (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16103443)
  103. Guobing Li , Jing Zhou , Amit Budhraja , Xiaoye Hu , Yibiao Chen , Qi Cheng , Lei Liu ,Ting Zhou , Ping Li , Ehu Liu , Ning Gao «Mitochondrial translocation and interaction of cofilin and Drp1 are required for erucin-induced mitochondrial fission and apoptosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25595902/)
  104. Monika Prełowska , Angelika Kaczyńska , Anna Herman-Antosiewicz  «4-(Methylthio)butyl isothiocyanate inhibits the proliferation of breast cancer cells with different receptor status»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28958489/)
  105. Licznerska B, Szaefer H, Matuszak I, Murias M, Baer-Dubowska W. Modulating potential of L-sulforaphane in the expression of cytochrome p450 to identify potential targets for breast cancer chemoprevention and therapy using breast cell lines. Phytother Res. 2005;29(1):93–99.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25234182)
  106. Skupinska K, Misiewicz-Krzeminska I, Stypulkowski R, Lubelska K, Kasprzycka-Guttman T. Sulforaphane and its analogues inhibit CYP1A1 and CYP1A2 activity induced by benzo[a]pyrene. J Biochem Mol Toxicol. 2009;23(1):18–28. doi: 10.1002/jbt.20259. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19202560)
  107. Abdull Razis AF, Bagatta M, De Nicola GR, Iori R, Ioannides C. Intact glucosinolates modulate hepatic cytochrome P450 and phase II conjugation activities and may contribute directly to the chemopreventive activity of cruciferous vegetables. Toxicology. 2010;277:74–85. doi: 10.1016/j.tox.2010.08.080. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20833222)
  108. Abdull Razis AF, Iori R, Ioannides C. The natural chemopreventive phytochemical R-sulforaphane is a far more potent inducer of the carcinogen-detoxifying enzyme systems in rat liver and lung than the S-isomer. Int J Cancer. 2011;128:2775–2782. doi: 10.1002/ijc.25620. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20726001)
  109.  Lewinska A., Adamczyk-Grochala J., Deregowska A., Wnuk M. Sulforaphane-induced cell cycle arrest and senescence are accompanied by DNA hypomethylation and changes in microRNA profile in breast cancer cells. Theranostics. 2017;7:3461–3477. doi: 10.7150/thno.20657. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28912888)
  110. Azarenko O., Okouneva T., Singletary K.W., Jordan M.A., Wilson L. Suppression of microtubule dynamic instability and turnover in MCF7 breast cancer cells by sulforaphane. Carcinogenesis. 2008;29:2360–2368. doi: 10.1093/carcin/bgn241. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18952594)
  111. Yang F., Wang F., Liu Y., Wang S., Li X., Huang Y., Xia Y., Cao C. Sulforaphane induces autophagy by inhibition of HDAC6-mediated PTEN activation in triple negative breast cancer cells. Life Sci. 2018 doi: 10.1016/j.lfs.2018.10.034. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30352240)
  112. Dominika Kuran , Anna Pogorzelska , Katarzyna Wiktorska «Breast Cancer Prevention-Is there a Future for Sulforaphane and Its Analogs?»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32471217/)
  113. Burnett J.P., Lim G., Li Y., Shah R.B., Lim R., Paholak H.J., McDermott S.P., Sun L., Tsume Y., Bai S., et al. Sulforaphane enhances the anticancer activity of taxanes against triple negative breast cancer by killing cancer stem cells. Cancer Lett. 2017;394:52–64. doi: 10.1016/j.canlet.2017.02.023. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28254410)
  114. Louie SM, Grossman EA, Crawford LA, Ding L, Camarda R, Huffman TR, Miyamoto DK, Goga A, Weerapana E, Nomura DK. GSTP1 is a driver of triple-negative breast cancer cell metabolism and pathogenicity. Cell Chem Biol. 2016;23(5):567–578. doi: 10.1016/j.chembiol.2016.03.017. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27185638)
  115. Parl FF, Dawling S, Roodi N, Crooke PS. Estrogen metabolism and breast cancer: a risk model. Ann N Y Acad Sci. 2009;1155:68–75. doi: 10.1111/j.1749-6632.2008.03676.x.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19250193)
  116. Lin Y., Shi R., Wang X., Shen H.-M. Luteolin, a flavonoid with potentials for cancer prevention and therapy. Curr. Cancer Drug Targets. 2008;8:634–646. doi: 10.2174/156800908786241050. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18991571)
  117.  Kamali M., Khosroyar S., Kamali H., Ahmadzadeh Sani T., Mohammadi A. Phytochemical screening and evaluation of antioxidant activities of dracocephalum kotschyi and determination of its luteolin content. Avicenna J. Phytomed. 2016;6:425–433. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27516983)
  118. Chen D., Bi A., Dong X., Jiang Y., Rui B., Liu J., Yin Z., Luo L. Luteolin exhibits anti-inflammatory effects by blocking the activity of heat shock protein 90 in macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014;443:326–332. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.11.122. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24321097)
  119.  Seelinger G., Merfort I., Wölfle U., Schempp C.M. Anti-carcinogenic effects of the flavonoid luteolin. Molecules. 2008;13:2628–2651. doi: 10.3390/molecules13102628.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18946424)
  120.  Kim Y.S., Kim S.H., Shin J., Harikishore A., Lim J.K., Jung Y., Lyu H.N., Baek N.I., Choi K.Y., Yoon H.S., et al. Luteolin suppresses cancer cell proliferation by targeting vaccinia-related kinase 1. PLoS ONE. 2014;9:e109655. doi: 10.1371/journal.pone.0109655. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25310002)
  121.  Cook M.T., Liang Y., Besch-Williford C., Hyder S.M. Luteolin inhibits lung metastasis, cell migration, and viability of triple-negative breast cancer cells. Breast Cancer Targets Ther. 2017;9:9–19. doi: 10.2147/BCTT.S124860. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28096694)
  122. Lin Y., Shi R., Wang X., Shen H.-M. Luteolin, a flavonoid with potentials for cancer prevention and therapy. Curr. Cancer Drug Targets. 2008;8:634–646. doi: 10.2174/156800908786241050. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18991571)
  123. Lin D., Kuang G., Wan J., Zhang X., Li H., Gong X., Li H. Luteolin suppresses the metastasis of triple-negative breast cancer by reversing epithelial-to-mesenchymal transition via downregulation of beta-catenin expression. Oncol. Rep. 2017;37:895–902. doi: 10.3892/or.2016.5311.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27959422)
  124. Reipas K.M., Law J.H., Couto N., Islam S., Li Y., Li H., Cherkasov A., Jung K., Cheema A.S., Jones S.J., et al. Luteolin is a novel p90 ribosomal s6 kinase (rsk) inhibitor that suppresses Notch4 signaling by blocking the activation of y-box binding protein-1 (yb-1) Oncotarget. 2013;4:329–345. doi: 10.18632/oncotarget.834. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23593654)
  125. Sun D.W., Zhang H.D., Mao L., Mao C.F., Chen W., Cui M., Ma R., Cao H.X., Jing C.W., Wang Z., et al. Luteolin inhibits breast cancer development and progression in vitro and in vivo by suppressing Notch signaling and regulating mirnas. Cell. Physiol. Biochem. 2015;37:1693–1711. doi: 10.1159/000438535. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26545287)
  126.  Esmaeili M.A. Synergistic inhibition of drug resistant breast cancer cells growth by the combination of luteolin and tamoxifen involves nrf2 downregulation. J. Chem. Pharm. Res. 2015;7:291–296. (доступно тут: https://www.jocpr.com/articles/synergistic-inhibition-of-drug-resistant-breast-cancer-cells-growth-by-the-combination-of-luteolin-and-tamoxifen-involve.pdf)
  127.  Amin A.R., Wang D., Zhang H., Peng S., Shin H.J., Brandes J.C., Tighiouart M., Khuri F.R., Chen Z.G., Shin D.M. Enhanced anti-tumor activity by the combination of the natural compounds (−)-epigallocatechin-3-gallate and luteolin: Potential role of p53. J. Biol. Chem. 2010;285:34557–34565. doi: 10.1074/jbc.M110.141135.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20826787)
  128.  Shih Y.L., Liu H.C., Chen C.S., Hsu C.H., Pan M.H., Chang H.W., Chang C.H., Chen F.C., Ho C.T., Yang Y.Y., et al. Combination treatment with luteolin and quercetin enhances antiproliferative effects in nicotine-treated MDA-MB-231 cells by down-regulating nicotinic acetylcholine receptors. J. Agric. Food Chem. 2010;58:235–241. doi: 10.1021/jf9031684.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19921817)
  129. Reddy L., Odhav B., Bhoola K.D. Natural products for cancer prevention: A global perspective. Pharmacol. Ther. 2003;99:1–13. doi: 10.1016/S0163-7258(03)00042-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12804695)
  130. Miean K.H., Mohamed S. Flavonoid (myricetin, quercetin, kaempferol, luteolin, and apigenin) content of edible tropical plants. J. Agric. Food Chem. 2001;49:3106–3112. doi: 10.1021/jf000892m. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11410016)
  131. Nguyen L.T., Lee Y.-H., Sharma A.R., Park J.-B., Jagga S., Sharma G., Lee S.-S., Nam J.-S. Quercetin induces apoptosis and cell cycle arrest in triple-negative breast cancer cells through modulation of foxo3a activity. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2017;21:205–213. doi: 10.4196/kjpp.2017.21.2.205. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28280414)
  132.  Duo J., Ying G.G., Wang G.W., Zhang L. Quercetin inhibits human breast cancer cell proliferation and induces apoptosis via bcl-2 and bax regulation. Mol. Med. Rep. 2012;5:1453–1456. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22447039)
  133. Deng X.H., Song H.Y., Zhou Y.F., Yuan G.Y., Zheng F.J. Effects of quercetin on the proliferation of breast cancer cells and expression of survivin in vitro. Exp. Ther. Med. 2013;6:1155–1158. doi: 10.3892/etm.2013.1285.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24223637)
  134. He L., Hou X., Fan F., Wu H. Quercetin stimulates mitochondrial apoptosis dependent on activation of endoplasmic reticulum stress in hepatic stellate cells. Pharm. Biol. 2016;54:3237–3243. doi: 10.1080/13880209.2016.1223143. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27572285)
  135. Chien S.Y., Wu Y.C., Chung J.G., Yang J.S., Lu H.F., Tsou M.F., Wood W.G., Kuo S.J., Chen D.R. Quercetin-induced apoptosis acts through mitochondrial- and caspase-3-dependent pathways in human breast cancer MDA-MB-231 cells. Hum. Exp. Toxicol. 2009;28:493–503. doi: 10.1177/0960327109107002. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19755441)
  136. Choi E.J., Bae S.M., Ahn W.S. Antiproliferative effects of quercetin through cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer mda-mb-453 cells. Arch. Pharm. Res. 2008;31:1281–1285. doi: 10.1007/s12272-001-2107-0. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18958418)
  137. Steiner J.L., Davis J.M., McClellan J.L., Enos R.T., Carson J.A., Fayad R., Nagarkatti M., Nagarkatti P.S., Altomare D., Creek K.E., et al. Dose-dependent benefits of quercetin on tumorigenesis in the c3(1)/sv40tag transgenic mouse model of breast cancer. Cancer Boil. Ther. 2014;15:1456–1467. doi: 10.4161/15384047.2014.955444. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25482952)
  138. Sultan A.S., Khalil M.I.M., Sami B.M., Alkhuriji A.F., Sadek O. Quercetin induces apoptosis in triple-negative breast cancer cells via inhibiting fatty acid synthase and β-catenin. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2017;10:156–172. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28280414/)
  139. Srinivasan A., Thangavel C., Liu Y., Shoyele S., Den R.B., Selvakumar P., Lakshmikuttyamma A. Quercetin regulates beta-catenin signaling and reduces the migration of triple negative breast cancer. Mol. Carcinog. 2016;55:743–756. doi: 10.1002/mc.22318. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25968914)
  140. Manouchehri J.M., Turner K.A., Kalafatis M. Trail-induced apoptosis in trail-resistant breast carcinoma through quercetin cotreatment. Breast Cancer. 2018;12 doi: 10.1177/1178223417749855. [(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29434473)
  141. Hu K., Miao L., Goodwin T.J., Li J., Liu Q., Huang L. Quercetin remodels the tumor microenvironment to improve the permeation, retention, and antitumor effects of nanoparticles. ACS Nano. 2017;11:4916–4925. doi: 10.1021/acsnano.7b01522.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28414916)
  142. Murugan C., Rayappan K., Thangam R., Bhanumathi R., Shanthi K., Vivek R., Thirumurugan R., Bhattacharyya A., Sivasubramanian S., Gunasekaran P., et al. Combinatorial nanocarrier based drug delivery approach for amalgamation of anti-tumor agents in bresat cancer cells: An improved nanomedicine strategies. Sci. Rep. 2016;6:34053. doi: 10.1038/srep34053. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27725731)
  143.  Demiroglu-Zergeroglu A., Basara-Cigerim B., Kilic E., Yanikkaya-Demirel G. The investigation of effects of quercetin and its combination with cisplatin on malignant mesothelioma cells in vitro. J. Biomed. Biotechnol. 2010;2010:851589. doi: 10.1155/2010/851589. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20508819)
  144.  Demiroglu-Zergeroglu A., Ergene E., Ayvali N., Kuete V., Sivas H. Quercetin and cisplatin combined treatment altered cell cycle and mitogen activated protein kinase expressions in malignant mesotelioma cells. BMC Complement. Altern. Med. 2016;16:281. doi: 10.1186/s12906-016-1267-x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27514524)
  145. Jin W., Han H., Ma L., Zhou H., Zhao C. The chemosensitization effect of quercetin on cisplatin induces the apoptosis of human colon cancer ht-29 cell line. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016;9:2285–2292. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20508819/)
  146.  Shindikar A., Singh A., Nobre M., Kirolikar S. Curcumin and resveratrol as promising natural remedies with nanomedicine approach for the effective treatment of triple negative breast cancer. J. Oncol. 2016;2016:9750785. doi: 10.1155/2016/9750785. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27242900)
  147.  Kuhar M., Imran S., Singh N. Curcumin and quercetin combined with cisplatin to induce apoptosis in human laryngeal carcinoma hep-2 cells through the mitochondrial pathway. J. Cancer Mol. 2007;3:121–128.(доступно тут: http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.580.6849&rep=rep1&type=pdf)
  148.  Choi JA, Kim JY, Lee JY, Kang CM, Kwon HJ, Yoo YD, Kim TW, Lee YS, Lee SJ. Int. J.»Induction of cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cells by quercetin» Oncol. 2001;19:837–844. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11562764)
  149.  Jeong J, An JY, Kwon YT, Rhee JG, Lee YJ. J.»Effects of low dose quercetin: cancer cell-specific inhibition of cell cycleprogression» Cell. Biochem. 2009;106:73–82. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19009557)
  150. Anand P., Kunnumakkara A.B., Sundaram C., Harikumar K.B., Tharakan S.T., Lai O.S., Sung B., Aggarwal B.B. Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes. Pharm. Res. 2008;25:2097–2116. doi: 10.1007/s11095-008-9661-9.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18626751)
  151. Leeming E.R., Johnson A.J., Spector T.D., Le Roy C.I. Effect of Diet on the Gut Microbiota: Rethinking Intervention Duration. Nutrients. 2019;11:2862. doi: 10.3390/nu11122862. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31766592)
  152. Klement R.J., Pazienza V. Impact of Different Types of Diet on Gut Microbiota Profiles and Cancer Prevention and Treatment. Medicina. 2019;55:84. doi: 10.3390/medicina55040084. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30934960)
  153. Ostan R., Lanzarini C., Pini E., Scurti M., Vianello D., Bertarelli C., Fabbri C., Izzi M., Palmas G., Biondi F., et al. Inflammaging and Cancer: A challenge for the mediterranean diet. Nutrients. 2015;7:2589–2621. doi: 10.3390/nu7042589.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25859884)
  154. Shively C.A., Register T.C., Appt S.E., Clarkson T.B., Uberseder B., Clear K.Y.J., Wilson A.S., Chiba A., Tooze J.A., Cook K.L. Consumption of Mediterranean versus Western Diet Leads to Distinct Mammary Gland Microbiome Populations. Cell Rep. 2018;25:47–56. doi: 10.1016/j.celrep.2018.08.078.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30282037)
  155.  Doucette C.D., Hilchie A.L., Liwski R., Hoskin D.W. Piperine, a dietary phytochemical, inhibits angiogenesis. J. Nutr. Biochem. 2013;24:231–239. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.05.009. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22902327)
  156. Kumar S., Singhal V., Roshan R., Sharma A., Rembhotkar G.W., Ghosh B. Piperine inhibits TNF-alpha induced adhesion of neutrophils to endothelial monolayer through suppression of NF-κB and IκB kinase activation. Eur. J. Pharmacol. 2007;575:177–186. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.07.056.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17764673)
  157. Rather R.A., Bhagat M. Cancer chemoprevention and piperine: Molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Front. Cell Dev. Boil. 2018;6:10. doi: 10.3389/fcell.2018.00010. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29497610)
  158.  Manayi A., Nabavi S.M., Setzer W.N., Jafari S. Piperine as a potential anti-cancer agent: A review on preclinical studies. Curr. Med. Chem. 2017 doi: 10.2174/0929867324666170523120656. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28545378)
  159. Syed S.B., Arya H., Fu I.H., Yeh T.K., Periyasamy L., Hsieh H.P., Coumar M.S. Targeting p-glycoprotein: Investigation of piperine analogs for overcoming drug resistance in cancer. Sci. Rep. 2017;7:7972. doi: 10.1038/s41598-017-08062-2.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28801675)
  160. Rather R.A., Bhagat M. Cancer chemoprevention and piperine: Molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Front. Cell Dev. Boil. 2018;6:10. doi: 10.3389/fcell.2018.00010. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29497610)
  161. Greenshields A.L., Doucette C.D., Sutton K.M., Madera L., Annan H., Yaffe P.B., Knickle A.F., Dong Z., Hoskin D.W. Piperine inhibits the growth and motility of triple-negative breast cancer cells. Cancer Lett. 2015;357:129–140. doi: 10.1016/j.canlet.2014.11.017. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25444919)
  162. Abdelhamed S., Yokoyama S., Refaat A., Ogura K., Yagita H., Awale S., Saiki I. Piperine enhances the efficacy of trail-based therapy for triple-negative breast cancer cells. Anticancer. Res. 2014;34:1893–1899. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24692724)
  163. Sattarinezhad E., Bordbar A.K., Fani N. Piperine derivatives as potential inhibitors of survivin: An in silico molecular docking. Comput. Biol. Med. 2015;63:219–227. doi: 10.1016/j.compbiomed.2015.05.016. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26093789)
  164. Hou, D. X. , Fukuda, M. , Johnson, J. A. , Miyamori, K. , Ushikai, M. , & Fujii, M. (2001). «Fisetin induces transcription of NADPH: Quinone oxidoreductase gene through an antioxidant responsive element‐involved activation»International Journal of Oncology18(6), 1175–1179. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11351248)
  165. Li, R. , Liang, H. Y. , Li, M. Y. , Lin, C. Y. , Shi, M. J. , & Zhang, X. J. (2014). «Interference of fisetin with targets of the nuclear factor‐κB signal transduction pathway activated by Epstein‐Barr virus encoded latent membrane protein 1″Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP15(22), 9835–9839. 10.7314/APJCP.2014.15.22.9835 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25520114)
  166. Wu, M. S. , Lien, G. S. , Shen, S. C. , Yang, L. Y. , & Chen, Y. C. (2013). «HSP90 inhibitors, geldanamycin and radicicol, enhance fisetin‐induced cytotoxicity via induction of apoptosis in human colonic cancer cellsEvidence‐Based Complementary and Alternative Medicine2013, 1–11. 10.1155/2013/987612 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23840275)
  167. Tabasum, S. , & Singh, R. P. (2019). Fisetin suppresses migration, invasion and stem‐cell‐like phenotype of human non‐small cell lung carcinoma cells via attenuation of epithelial to mesenchymal transitionChemico‐biological Interactions303, 14–21.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30802432)
  168. Ren, Q. , Guo, F. , Tao, S. , Huang, R. , Ma, L. , & Fu, P. (2020). «Flavonoid fisetin alleviates kidney inflammation and apoptosis via inhibiting Src‐mediated NF‐κB p65 and MAPK signaling pathways in septic AKI mice»Biomedicine & Pharmacotherapy122, 109772 10.1016/j.biopha.2019.109772 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31918290)
  169. Yan, W. , Chen, S. , Zhao, Y. , & Ye, X. (2018). «Fisetin inhibits the proliferation of gastric cancer cells and induces apoptosis through suppression of ERK 1/2 activation»Oncology Letters15(6), 8442–8446. 10.3892/ol.2018.8388 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29805580)
  170. Suh, Y. , Afaq, F. , Khan, N. , Johnson, J. J. , Khusro, F. H. , & Mukhtar, H. (2010). «Fisetin induces autophagic cell death through suppression of mTOR signaling pathway in prostate cancer cellsCarcinogenesis31(8), 1424–1433. 10.1093/carcin/bgq115(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20530556)
  171. Pal, H. C. , Sharma, S. , Strickland, L. R. , Katiyar, S. K. , Ballestas, M. E. , Athar, M. , … Afaq, F. (2014). «Fisetin inhibits human melanoma cell invasion through promotion of mesenchymal to epithelial transition and by targeting MAPK and NFκB signaling pathways»PLoS One9(1), e86338 10.1371/journal.pone.0086338(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24466036)
  172. Zhang, L. , Huang, Y. , Zhuo, W. , Zhu, Y. , Zhu, B. , & Chen, Z. (2016). Fisetin, a dietary phytochemical, overcomes Erlotinib‐resistance of lung adenocarcinoma cells through inhibition of MAPK and AKT pathwaysAmerican Journal of Translational Research8(11), 4857. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27904686)
  173. Berman A.Y., Motechin R.A., Wiesenfeld M.Y., Holz M.K. The therapeutic potential of resveratrol: A review of clinical trials. NPJ Precis. Oncol. 2017;1:35. doi: 10.1038/s41698-017-0038-6.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28989978)
  174. Kulkarni S.S., Canto C. The molecular targets of resveratrol. Biochim. Biophys. Acta. 2015;1852:1114–1123. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.10.005.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25315298)
  175. Kim C.W., Hwang K.A., Choi K.C. Anti-metastatic potential of resveratrol and its metabolites by the inhibition of epithelial-mesenchymal transition, migration, and invasion of malignant cancer cells. Phytomedicine. 2016;23:1787–1796. doi: 10.1016/j.phymed.2016.10.016. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27912881)
  176. Bishayee A. Cancer prevention and treatment with resveratrol: From rodent studies to clinical trials. Cancer Prev. Res. 2009;2:409–418. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0160. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19401532)
  177.  Singh C.K., Ndiaye M.A., Ahmad N. Resveratrol and cancer: Challenges for clinical translation. Biochim. Biophys. Acta. 2015;1852:1178–1185. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.11.004.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25446990)
  178.  Jiang Z., Chen K., Cheng L., Yan B., Qian W., Cao J., Li J., Wu E., Ma Q., Yang W. Resveratrol and cancer treatment: Updates. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2017;1403:59–69. doi: 10.1111/nyas.13466.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28945938)
  179.  Tome-Carneiro J., Larrosa M., Gonzalez-Sarrias A., Tomas-Barberan F.A., Garcia-Conesa M.T., Espin J.C. Resveratrol and clinical trials: The crossroad from in vitro studies to human evidence. Curr. Pharm. Des. 2013;19:6064–6093. doi:10.2174/13816128113199990407. [ (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23448440)
  180.  Varoni E.M., Lo Faro A.F., Sharifi-Rad J., Iriti M. Anticancer molecular mechanisms of resveratrol. Front. Nutr. 2016;3:8. doi: 10.3389/fnut.2016.00008. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27148534)
  181. Sinha D., Sarkar N., Biswas J., Bishayee A. Resveratrol for breast cancer prevention and therapy: Preclinical evidence and molecular mechanisms. Semin. Cancer Biol. 2016;40–41:209–232. doi: 10.1016/j.semcancer.2015.11.001. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26774195)
  182.  Vinod B.S., Nair H.H., Vijayakurup V., Shabna A., Shah S., Krishna A., Pillai K.S., Thankachan S., Anto R.J. Resveratrol chemosensitizes her-2-overexpressing breast cancer cells to docetaxel chemoresistance by inhibiting docetaxel-mediated activation of her-2-Akt axis. Cell Death Discov. 2015;1:15061. doi: 10.1038/cddiscovery.2015.61. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27551486)
  183. Alkhalaf M. Resveratrol-induced growth inhibition in MDA-MB-231 breast cancer cells is associated with mitogen-activated protein kinase signaling and protein translation. Eur. J. Cancer Prev. 2007;16:334–341. doi: 10.1097/01.cej.0000228413.06471.4c. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17554206)
  184. Garvin S., Ollinger K., Dabrosin C. Resveratrol induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human breast cancer xenografts in vivo. Cancer Lett. 2006;231:113–122. doi: 10.1016/j.canlet.2005.01.031. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16356836)
  185. Alayev A., Berger S.M., Kramer M.Y., Schwartz N.S., Holz M.K. The combination of rapamycin and resveratrol blocks autophagy and induces apoptosis in breast cancer cells. J. Cell. Biochem. 2015;116:450–457. doi: 10.1002/jcb.24997. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25336146)
  186. Sprouse A.A., Herbert B.S. Resveratrol augments paclitaxel treatment in MDA-MB-231 and paclitaxel-resistant MDA-MB-231 breast cancer cells. Anticancer Res. 2014;34:5363–5374. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25275030)
  187.  Kotha A., Sekharam M., Cilenti L., Siddiquee K., Khaled A., Zervos A.S., Carter B., Turkson J., Jove R. Resveratrol inhibits SRC and STAT3 signaling and induces the apoptosis of malignant cells containing activated STAT3 protein. Mol. Cancer Ther. 2006;5:621–629. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0268. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16546976)
  188.  Laux M.T., Aregullin M., Berry J.P., Flanders J.A., Rodriguez E. Identification of a p53-dependent pathway in the induction of apoptosis of human breast cancer cells by the natural product, resveratrol. J. Altern. Complement. Med. 2004;10:235–239. doi: 10.1089/107555304323062211. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15165403)
  189. Tang H.Y., Shih A., Cao H.J., Davis F.B., Davis P.J., Lin H.Y. Resveratrol-induced cyclooxygenase-2 facilitates p53-dependent apoptosis in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. 2006;5:2034–2042. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0216. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16928824)
  190. Nguyen T.H., Mustafa F.B., Pervaiz S., Ng F.S., Lim L.H. ERK1/2 activation is required for resveratrol-induced apoptosis in MDA-MB-231 cells. Int. J. Oncol. 2008;33:81–92. doi: 10.3892/ijo.33.1.81. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18575753)
  191.  Kim T.H., Shin Y.J., Won A.J., Lee B.M., Choi W.S., Jung J.H., Chung H.Y., Kim H.S. Resveratrol enhances chemosensitivity of doxorubicin in multidrug-resistant human breast cancer cells via increased cellular influx of doxorubicin. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1840:615–625. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.10.023. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24161697)
  192. Bove K., Lincoln D.W., Tsan M.F. Effect of resveratrol on growth of 4t1 breast cancer cells in vitro and in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;291:1001–1005. doi: 10.1006/bbrc.2002.6554. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11866465)
  193.  Lee M.F., Pan M.H., Chiou Y.S., Cheng A.C., Huang H. Resveratrol modulates med28 (magicin/eg-1) expression and inhibits epidermal growth factor (EGF)-induced migration in MDA-MB-231 human breast cancer cells. J. Agric. Food Chem. 2011;59:11853–11861. doi: 10.1021/jf202426k. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21942447)
  194. Kala R., Shah H.N., Martin S.L., Tollefsbol T.O. Epigenetic-based combinatorial resveratrol and pterostilbene alters DNA damage response by affecting SIRT1 and DNMT enzyme expression, including sirt1-dependent gamma-H2AX and telomerase regulation in triple-negative breast cancer. BMC Cancer. 2015;15:672. doi: 10.1186/s12885-015-1693-z. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26459286)
  195. Kala R., Tollefsbol T.O. A novel combinatorial epigenetic therapy using resveratrol and pterostilbene for restoring estrogen receptor-alpha (ERα) expression in ERalpha-negative breast cancer cells. PLoS ONE. 2016;11:e0155057. doi: 10.1371/journal.pone.0155057.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159275)
  196. Schlachterman A., Valle F., Wall K.M., Azios N.G., Castillo L., Morell L., Washington A.V., Cubano L.A., Dharmawardhane S.F. Combined resveratrol, quercetin, and catechin treatment reduces breast tumor growth in a nude mouse model. Transl. Oncol. 2008;1:19–27. doi: 10.1593/tlo.07100. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18607509)
  197. He X., Wang Y., Zhu J., Orloff M., Eng C. Resveratrol enhances the anti-tumor activity of the mTOR inhibitor rapamycin in multiple breast cancer cell lines mainly by suppressing rapamycin-induced Akt signaling. Cancer Lett. 2011;301:168–176. doi: 10.1016/j.canlet.2010.11.012. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21168265)
  198. Huang F., Wu X.N., Chen J., Wang W.X., Lu Z.F. Resveratrol reverses multidrug resistance in human breast cancer doxorubicin-resistant cells. Exp. Ther. Med. 2014;7:1611–1616. doi: 10.3892/etm.2014.1662. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24926353)
  199. Andreani C., Bartolacci C., Wijnant K., Crinelli R., Bianchi M., Magnani M., Hysi A., Iezzi M., Amici A., Marchini C. Resveratrol fuels HER2 and ERα-positive breast cancer behaving as proteasome inhibitor. Aging. 2017;9:508–523.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28238967)
  200.  Fukui M., Yamabe N., Kang K.S., Zhu B.T. Growth-stimulatory effect of resveratrol in human cancer cells. Mol. Carcinog. 2010;49:750–759. doi: 10.1002/mc.20650. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20572158)
  201. Fukui M., Choi H.J., Zhu B.T. Mechanism for the protective effect of resveratrol against oxidative stress-induced neuronal death. Free Radic. Biol. Med. 2010;49:800–813. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.002. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20542495)
  202. Fukui M., Yamabe N., Zhu B.T. Resveratrol attenuates the anticancer efficacy of paclitaxel in human breast cancer cells in vitro and in vivo. Eur. J. Cancer. 2010;46:1882–1891. doi: 10.1016/j.ejca.2010.02.004. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20223651)
  203. Li Q., Huyan T., Ye L.J., Li J., Shi J.L., Huang Q.S. Concentration-dependent biphasic effects of resveratrol on human natural killer cells in vitro. J. Agric. Food Chem. 2014;62:10928–10935. doi: 10.1021/jf502950u. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25360711)
  204.  Szende B., Tyihak E., Kiraly-Veghely Z. Dose-dependent effect of resveratrol on proliferation and apoptosis in endothelial and tumor cell cultures. Exp. Mol. Med. 2000;32:88–92. doi: 10.1038/emm.2000.16. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10926121)
  205. Calabrese E.J., Mattson M.P., Calabrese V. Resveratrol commonly displays hormesis: Occurrence and biomedical significance. Hum. Exp. Toxicol. 2010;29:980–1015. doi: 10.1177/0960327110383625.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21115559)
  206. Li Y., Liu J., Liu X., Xing K., Wang Y., Li F., Yao L. Resveratrol-induced cell inhibition of growth and apoptosis in MCF7 human breast cancer cells are associated with modulation of phosphorylated Akt and caspase-9. Appl. Biochem. Biotechnol. 2006;135:181–192. doi: 10.1385/ABAB:135:3:181. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17299206)
  207. Pozo-Guisado E., Merino J.M., Mulero-Navarro S., Lorenzo-Benayas M.J., Centeno F., Alvarez-Barrientos A., Fernandez Salguero P.M. Resveratrol-induced apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells involves a caspase-independent mechanism with downregulation of Bcl-2 and NF-κB. Int. J. Cancer. 2005;115:74–84. doi: 10.1002/ijc.20856. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15688415)
  208.  Prasad S., Aggarwal B.B. Turmeric, the golden spice: From traditional medicine to modern medicine. In: Benzie I.F.F., Wachtel-Galor S., editors. Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects. 2nd ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2011. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22593922/)
  209. Kunnumakkara A.B., Bordoloi D., Padmavathi G., Monisha J., Roy N.K., Prasad S., Aggarwal B.B. Curcumin, the golden nutraceutical: Multitargeting for multiple chronic diseases. Br. J. Pharmacol. 2017;174:1325–1348. doi: 10.1111/bph.13621. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638428)
  210.  Choudhuri T., Pal S., Agwarwal M.L., Das T., Sa G. Curcumin induces apoptosis in human breast cancer cells through p53-dependent Bax induction. FEBS Lett. 2002;512:334–340. doi: 10.1016/S0014-5793(02)02292-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11852106)
  211. Zong H., Wang F., Fan Q.X., Wang L.X. Curcumin inhibits metastatic progression of breast cancer cell through suppression of urokinase-type plasminogen activator by NF-kappa B signaling pathways. Mol. Biol. Rep. 2012;39:4803–4808. doi: 10.1007/s11033-011-1273-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21947854)
  212.  Kunnumakkara A.B., Bordoloi D., Harsha C., Banik K., Gupta S.C., Aggarwal B.B. Curcumin mediates anticancer effects by modulating multiple cell signaling pathways. Clin. Sci. 2017;131:1781–1799. doi: 10.1042/CS20160935. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28679846)
  213.  Shanmugam M.K., Rane G., Kanchi M.M., Arfuso F., Chinnathambi A., Zayed M.E., Alharbi S.A., Tan B.K., Kumar A.P., Sethi G. The multifaceted role of curcumin in cancer prevention and treatment. Molecules. 2015;20:2728–2769. doi: 10.3390/molecules20022728. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25665066)
  214. Rahmani A.H., Al Zohairy M.A., Aly S.M., Khan M.A. Curcumin: A potential candidate in prevention of cancer via modulation of molecular pathways. BioMed Res. Int. 2014;2014 doi: 10.1155/2014/761608. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25295272)
  215.  Chiu T.L., Su C.C. Curcumin inhibits proliferation and migration by increasing the bax to bcl-2 ratio and decreasing NF-κBp65 expression in breast cancer MDA-MB-231 cells. Int. J. Mol. Med. 2009;23:469–475. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19288022)
  216. Gallardo M., Calaf G.M. Curcumin inhibits invasive capabilities through epithelial mesenchymal transition in breast cancer cell lines. Int. J. Oncol. 2016;49:1019–1027. doi: 10.3892/ijo.2016.3598. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27573203)
  217. Palange A.L., Di Mascolo D., Singh J., De Franceschi M.S., Carallo C., Gnasso A., Decuzzi P. Modulating the vascular behavior of metastatic breast cancer cells by curcumin treatment. Front. Oncol. 2012;2:161. doi: 10.3389/fonc.2012.00161. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23162792)
  218.  Fan H., Liang Y., Jiang B., Li X., Xun H., Sun J., He W., Lau H.T., Ma X. Curcumin inhibits intracellular fatty acid synthase and induces apoptosis in human breast cancer MDA-MB-231 cells. Oncol. Rep. 2016;35:2651–2656. doi: 10.3892/or.2016.4682.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26985864)
  219. Prasad C.P., Rath G., Mathur S., Bhatnagar D., Ralhan R. Potent growth suppressive activity of curcumin in human breast cancer cells: Modulation of Wnt/beta-catenin signaling. Chem. Biol. Interact. 2009;181:263–271. doi: 10.1016/j.cbi.2009.06.012. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19573523)
  220.  Hua W.F., Fu Y.S., Liao Y.J., Xia W.J., Chen Y.C., Zeng Y.X., Kung H.F., Xie D. Curcumin induces down-regulation of ezh2 expression through the MAPK pathway in mda-mb-435 human breast cancer cells. Eur. J. Pharmacol. 2010;637:16–21. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.03.051.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20385124)
  221. Sun S.H., Huang H.C., Huang C., Lin J.K. Cycle arrest and apoptosis in MDA-MB-231/her2 cells induced by curcumin. Eur. J. Pharmacol. 2012;690:22–30. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.05.036. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22705896)
  222. Liu Q., Loo W.T., Sze S.C., Tong Y. Curcumin inhibits cell proliferation of MDA-MB-231 and bt-483 breast cancer cells mediated by down-regulation of NF-κB, cyclind and mmp-1 transcription. Phytomedicine. 2009;16:916–922. doi: 10.1016/j.phymed.2009.04.008. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19524420)
  223. Vinod B.S., Antony J., Nair H.H., Puliyappadamba V.T., Saikia M., Narayanan S.S., Bevin A., Anto R.J. Mechanistic evaluation of the signaling events regulating curcumin-mediated chemosensitization of breast cancer cells to 5-fluorouracil. Cell Death Dis. 2013;4:e505. doi: 10.1038/cddis.2013.26. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23429291)
  224.  Thulasiraman P., McAndrews D.J., Mohiudddin I.Q. Curcumin restores sensitivity to retinoic acid in triple negative breast cancer cells. BMC Cancer. 2014;14:724. doi: 10.1186/1471-2407-14-724. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25260874)
  225. Falah R.R., Talib W.H., Shbailat S.J. Combination of metformin and curcumin targets breast cancer in mice by angiogenesis inhibition, immune system modulation and induction of p53 independent apoptosis. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017;9:235–252. doi: 10.1177/1758834016687482. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28491145)
  226. Cridge B.J., Larsen L., Rosengren R.J. Curcumin and its derivatives in breast cancer: Current developments and potential for the treatment of drug-resistant cancers. Oncol. Discov. 2013;1:6. doi: 10.7243/2052-6199-1-6. (https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Oncol.+Discov.&title=Curcumin+and+its+derivatives+in+breast+cancer:+Current+developments+and+potential+for+the+treatment+of+drug-resistant+cancers&author=B.J.+Cridge&author=L.+Larsen&author=R.J.+Rosengren&volume=1&publication_year=2013&pages=6&doi=10.7243/2052-6199-1-6&)
  227.  Lin L., Hutzen B., Ball S., Foust E., Sobo M., Deangelis S., Pandit B., Friedman L., Li C., Li P.K., et al. New curcumin analogues exhibit enhanced growth-suppressive activity and inhibit akt and signal transducer and activator of transcription 3 phosphorylation in breast and prostate cancer cells. Cancer Sci. 2009;100:1719–1727. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01220.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19558577)
  228. Chen W., Li L., Zhang X., Liang Y., Pu Z., Wang L., Mo J. Curcumin: A calixarene derivative micelle potentiates anti-breast cancer stem cells effects in xenografted, triple-negative breast cancer mouse models. Drug Deliv. 2017;24:1470–1481. doi: 10.1080/10717544.2017.1381198. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28956452)
  229. Pandolfi L., Bellini M., Vanna R., Morasso C., Zago A., Carcano S., Avvakumova S., Bertolini J.A., Rizzuto M.A., Colombo M., et al. H-ferritin enriches the curcumin uptake and improves the therapeutic efficacy in triple negative breast cancer cells. Biomacromolecules. 2017;18:3318–3330. doi: 10.1021/acs.biomac.7b00974. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28886247)
  230. Mittal L., Raman V., Camarillo I.G., Sundararajan R. Ultra-microsecond pulsed curcumin for effective treatment of triple negative breast cancers. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017;491:1015–1020. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.08.002.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780353)
  231. Taurin S., Nehoff H., Diong J., Larsen L., Rosengren R.J., Greish K. Curcumin-derivative nanomicelles for the treatment of triple negative breast cancer. J. Drug Target. 2013;21:675–683. doi: 10.3109/1061186X.2013.796955. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23679865)
  232. Bode A.M., Dong Z. The two faces of capsaicin. Cancer Res. 2011;71:2809–2814. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3756. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21487045)
  233.  Clark R., Lee S.H. Anticancer properties of capsaicin against human cancer. Anticancer Res. 2016;36:837–843. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26976969)
  234.  Pramanik K.C., Srivastava S.K. Role of capsaicin in cancer prevention. In: Srivastava S.K., editor. Role of Capsaicin in Oxidative Stress and Cancer: Diet and Cancer. Volume 1. Springer Science & Business Media; Heidelberg, Germany: New York, NY, USA: London, UK: 2013. pp. 1–18.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27472308/)
  235.  Bley K., Boorman G., Mohammad B., McKenzie D., Babbar S. A comprehensive review of the carcinogenic and anticarcinogenic potential of capsaicin. Toxicol. Pathol. 2012;40:847–873. doi: 10.1177/0192623312444471.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22563012)
  236. Liu Z., Zhu P., Tao Y., Shen C., Wang S., Zhao L., Wu H., Fan F., Lin C., Chen C., et al. Cancer-promoting effect of capsaicin on DMBA/TPA-induced skin tumorigenesis by modulating inflammation, ERK and p38 in mice. Food Chem. Toxicol. 2015;81:1–8. doi: 10.1016/j.fct.2015.04.002. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25846502)
  237.  Hwang M.K., Bode A.M., Byun S., Song N.R., Lee H.J., Lee K.W., Dong Z. Cocarcinogenic effect of capsaicin involves activation of EGFR signaling but not TRPV1. Cancer Res. 2010;70:6859–6869. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4393. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20660715)
  238. Dou D., Ahmad A., Yang H., Sarkar F.H. Tumor cell growth inhibition is correlated with levels of capsaicin present in hot peppers. Nutr. Cancer. 2011;63:272–281. doi: 10.1080/01635581.2011.523497.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21240831)
  239. Min J.K., Han K.Y., Kim E.C., Kim Y.M., Lee S.W., Kim O.H., Kim K.W., Gho Y.S., Kwon Y.G. Capsaicin inhibits in vitro and in vivo angiogenesis. Cancer Res. 2004;64:644–651. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3250.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14744780)
  240. Chang H.C., Chen S.T., Chien S.Y., Kuo S.J., Tsai H.T., Chen D.R. Capsaicin may induce breast cancer cell death through apoptosis-inducing factor involving mitochondrial dysfunction. Hum. Exp. Toxicol. 2011;30:1657–1665. doi: 10.1177/0960327110396530.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300690)
  241. Weber L.V., Al-Refae K., Wolk G., Bonatz G., Altmuller J., Becker C., Gisselmann G., Hatt H. Expression and functionality of TRPV1 in breast cancer cells. Breast Cancer. 2016;8:243–252. doi: 10.2147/BCTT.S121610. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28008282)
  242. Inhibitory effects of capsaicin on migration and invasion of breast cancer MDA-MB-231 cells and its mechanism. Sheng Li Xue Bao. 2017;69:183–188.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28435977)
  243. Thoennissen N.H., O’Kelly J., Lu D., Iwanski G.B., La D.T., Abbassi S., Leiter A., Karlan B., Mehta R., Koeffler H.P. Capsaicin causes cell-cycle arrest and apoptosis in ER-positive and -negative breast cancer cells by modulating the egfr/her-2 pathway. Oncogene. 2010;29:285–296. doi: 10.1038/onc.2009.335.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19855437)
  244. Ferreira A.K., Tavares M.T., Pasqualoto K.F., de Azevedo R.A., Teixeira S.F., Ferreira-Junior W.A., Bertin A.M., de-Sa-Junior P.L., Barbuto J.A., Figueiredo C.R., et al. Rpf151, a novel capsaicin-like analogue: In vitro studies and in vivo preclinical antitumor evaluation in a breast cancer model. Tumor Biol. 2015;36:7251–7267. doi: 10.1007/s13277-015-3441-z. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25894379)
  245.  Hwang J.T., Lee Y.K., Shin J.I., Park O.J. Anti-inflammatory and anticarcinogenic effect of genistein alone or in combination with capsaicin in TPA-treated rat mammary glands or mammary cancer cell line. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009;1171:415–420. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04696.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19723084)
  246. Banerjee S., Li Y., Wang Z., Sarkar F.H. Multi-targeted therapy of cancer by genistein. Cancer Lett. 2008;269:226–242. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.052. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18492603)
  247. Uifalean A., Schneider S., Ionescu C., Lalk M., Iuga C.A. Soy isoflavones and breast cancer cell lines: Molecular mechanisms and future perspectives. Molecules. 2016;21:13. doi: 10.3390/molecules21010013. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26703550)
  248.  Gwin J., Drews N., Ali S., Stamschror J., Sorenson M., Rajah T.T. Effect of genistein on P90RSK phosphorylation and cell proliferation in T47D breast cancer cells. Anticancer Res. 2011;31:209–214. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21273600)
  249. Sotoca A.M., Ratman D., van der Saag P., Strom A., Gustafsson J.A., Vervoort J., Rietjens I.M., Murk A.J. Phytoestrogen-mediated inhibition of proliferation of the human t47d breast cancer cells depends on the ERalpha/ERbeta ratio. J. Steroid Biochem. Mol. Boil. 2008;112:171–178. doi: 10.1016/j.jsbmb.2008.10.002. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955141)
  250.  Chen W.F., Huang M.H., Tzang C.H., Yang M., Wong M.S. Inhibitory actions of genistein in human breast cancer (MCF-7) cells. Biochim. Biophys Acta. 2003;1638:187–196. doi: 10.1016/S0925-4439(03)00082-6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853125)
  251. Pan H., Zhou W., He W., Liu X., Ding Q., Ling L., Zha X., Wang S. Genistein inhibits MDA-MB-231 triple-negative breast cancer cell growth by inhibiting NF-κB activity via the Notch-1 pathway. Int. J. Mol. Med. 2012;30:337–343. doi: 10.3892/ijmm.2012.990. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22580499)
  252.  Fang Y., Zhang Q., Wang X., Yang X., Wang X., Huang Z., Jiao Y., Wang J. Quantitative phosphoproteomics reveals genistein as a modulator of cell cycle and DNA damage response pathways in triple-negative breast cancer cells. Int. J. Oncol. 2016;48:1016–1028. doi: 10.3892/ijo.2016.3327. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26783066)
  253.  Li Y., Upadhyay S., Bhuiyan M., Sarkar F.H. Induction of apoptosis in breast cancer cells MDA-MB-231 by genistein. Oncogene. 1999;18:3166–3172. doi: 10.1038/sj.onc.1202650.  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10340389)
  254.  Seo H.S., Ju J.H., Jang K., Shin I. Induction of apoptotic cell death by phytoestrogens by up-regulating the levels of phospho-p53 and p21 in normal and malignant estrogen receptor alpha-negative breast cells. Nutr. Res. 2011;31:139–146. doi: 10.1016/j.nutres.2011.01.011. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21419318)
  255.  Li Z., Li J., Mo B., Hu C., Liu H., Qi H., Wang X., Xu J. Genistein induces cell apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells via the mitogen-activated protein kinase pathway. Toxicol. In Vitro. 2008;22:1749–1753. doi: 10.1016/j.tiv.2008.08.001. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18761399)
  256. Shao Z.M., Wu J., Shen Z.Z., Barsky S.H. Genistein exerts multiple suppressive effects on human breast carcinoma cells. Cancer Res. 1998;58:4851–4857. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9809990)
  257. Ziaei S., Halaby R. Dietary isoflavones and breast cancer risk. Medicine. 2017;4:18. doi: 10.3390/medicines4020018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28930233)
  258. Mohammad R.M., Al-Katib A., Aboukameel A., Doerge D.R., Sarkar F., Kucuk O. Genistein sensitizes diffuse large cell lymphoma to chop (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) chemotherapy. Mol. Cancer Ther. 2003;2:1361–1368.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14707277)
  259. Kaushik S., Shyam H., Sharma R., Balapure A.K. Genistein synergizes centchroman action in human breast cancer cells. Indian J. Pharmacol. 2016;48:637–642. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28066099)
  260. Hormann V., Kumi-Diaka J., Durity M., Rathinavelu A. Anticancer activities of genistein-topotecan combination in prostate cancer cells. J. Cell. Mol. Med. 2012;16:2631–2636. doi: 10.1111/j.1582-4934.2012.01576.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22452992)
  261. Nakagawa H., Yamamoto D., Kiyozuka Y., Tsuta K., Uemura Y., Hioki K., Tsutsui Y., Tsubura A. Effects of genistein and synergistic action in combination with eicosapentaenoic acid on the growth of breast cancer cell lines. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000;126:448–454. doi: 10.1007/s004320050012.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10961387)
  262. Maginnes A., Apenten R.O. Methotrexate combination effects with genistein and daidzein on MDA-MB-231 breast cancer cell viability. J. Appl. Life Sci. Int. 2017;13:1–9. doi: 10.9734/JALSI/2017/35206. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28066099/)
  263. Rajah T.T., Du N., Drews N., Cohn R. Genistein in the presence of 17beta-estradiol inhibits proliferation of ERbeta breast cancer cells. Pharmacology. 2009;84:68–73. doi: 10.1159/000226123. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19556829)
  264. Bouker K.B., Hilakivi-Clarke L. Genistein: Does it prevent or promote breast cancer? Environ. Health Perspect. 2000;108:701–708. doi: 10.1289/ehp.00108701. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10964789)
  265. Lambert J.D., Yang C.S. Mechanisms of cancer prevention by tea constituents. J. Nutr. 2003;133:3262S–3267S. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14519824)
  266. Zaveri N.T. Green tea and its polyphenolic catechins: medicinal uses in cancer and noncancerous applications. Life Sci. 2006;78:2073–2080. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16445946)
  267. Keum Y.S., Park K.K., Lee J.M., Chun K.S., Park J.H. Antioxidant and anti-tumor promoting activities of the methanol extract of heat-processed. Cancer Lett. 2000;150:41–48. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10755385)
  268.  Baker K.M., Bauer A.C. Green Tea Catechin, EGCG, Suppresses PCB 102-Induced Proliferation in Estrogen-Sensitive Breast Cancer Cells. Int. J. Breast Cancer. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/163591. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26783468)
  269. Galeone C., Pelucchi C., Levi F., Negri E., Franceschi S., Talamini R., Giacosa A., La Vecchia C. Onion and garlic use and human cancer. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84:1027–1032.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17093154)
  270. Yang C.S., Chhabra S.K., Hong J.Y., Smith T.J. Mechanisms of inhibition of chemical toxicity and carcinogenesis by diallyl sulfide (DAS) and related compounds from garlic. J. Nutr. 2001;131:1041S–1045S.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11238812)
  271. Winston J.C. Health-promoting properties of common herbs. Am. J. Clin. Nutr. 1999;70:491–499. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10479221)
  272. Adams L.S., Zhang Y., Navindra P., Seeram N.P., Heber D, Chen S. Pomegranate juice, total pomegranate ellagitannins, and punicalagin suppress inflammatory cell signaling in colon cancer cells. J. Agric. Food Chem. 2006;54:980–985. doi: 10.1021/jf052005r.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16448212)
  273. Legua P., Forner-Giner M.A., Nuncio-Jauregui N., Hernandez F. Polyphenolic compounds, anthocyanins and antioxidant activity of nineteen pomegranate fruits: A rich source of bioactive compounds. J. Funct. Foods. 2016;23:628–636. doi: 10.1016/j.jff.2016.01.043. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24818149/)
  274.  Shirode A.B., Kovvuru P., Chittur S.V., Henning S.M., Heber D., Reliene R. Antiproliferative effects of pomegranate extract in MCF-7 breast cancer cells are associated with reduced DNA repair gene expression and induction of double strand breaks. Mol. Carcinog. 2014;53:458–470. doi: 10.1002/mc.21995. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23359482)
  275. Mandal A., Bishayee A. Mechanism of breast cancer preventive action of pomegranate: Disruption of estrogen receptor and Wnt/beta-catenin signaling pathways. Molecules. 2015;20:22315–22328. doi: 10.3390/molecules201219853.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26703530)
  276. Costantini S., Rusolo F., De Vito V., Moccia S., Picariello G., Capone F., Guerriero E., Castello G., Volpe M.G. Potential anti-inflammatory effects of the hydrophilic fraction of pomegranate (Punica granatum L.) seed oil on breast cancer cell lines. Molecules. 2014;19:8644–8660. doi: 10.3390/molecules19068644. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24962397)
  277. Rocha A., Wang L., Penichet M., Martins-Green M. Pomegranate juice and specific components inhibit cell and molecular processes critical for metastasis of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2012;136:647–658. doi: 10.1007/s10549-012-2264-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23065001)
  278. Banerjee N., Talcott S., Safe S., Mertens-Talcott S.U. Cytotoxicity of pomegranate polyphenolics in breast cancer cells in vitro and vivo: Potential role of miRNA-27a and miRNA-155 in cell survival and inflammation. Breast Cancer Res. Treat. 2012;136:21–34. doi: 10.1007/s10549-012-2224-0.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22941571)
  279.  Dikmen M., Ozturk N., Ozturk Y. The antioxidant potency of Punica granatum L. fruit peel reduces cell proliferation and induces apoptosis on breast cancer. J. Med. Food. 2011;14:1638–1646. doi: 10.1089/jmf.2011.0062. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21861726)
  280. Khan G.N., Gorin M.A., Rosenthal D., Pan Q.T., Bao L.W., Wu Z.F., Newman R.A., Pawlus A.D., Yang P.Y., Lansky E.P. Pomegranate fruit extract impairs invasion and motility in human breast cancer. Integr. Cancer Ther. 2009;8:242–253. doi: 10.1177/1534735409341405. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19815594)
  281. Adams L.S., Zhang Y.J., Seeram N.P., Heber D., Chen S.A. Pomegranate ellagitannin-derived compounds exhibit antiproliferative and antiaromatase activity in breast cancer cells in vitro. Cancer Prev. Res. 2010;3:108–113. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0225. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20051378)
  282.  Mehta R., Lansky E.P. Breast cancer chemopreventive properties of pomegranate (Punica granatum) fruit extracts in a mouse mammary organ culture. Eur. J. Cancer Prev. 2004;13:345–348. doi: 10.1097/01.cej.0000136571.70998.5a. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15554563)
  283. Kim N.D., Mehta R., Yu W.P., Neeman I., Livney T., Amichay A., Poirier D., Nicholls P., Kirby A., Jiang W.G. Chemopreventive and adjuvant therapeutic potential of pomegranate (Punica granatum) for human breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2002;71:203–217. doi: 10.1023/A:1014405730585.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12002340)
  284. Assar EA, Vidalle MC, Chopra M, Hafizi S. Lycopene acts through inhibition of IκB kinase to suppress NF-κB signaling in human prostate and breast cancer cells. Tumour Biology. 2016;37(7):9375-9385. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26779636/)
  285. Ali S, Mann DA. Signal transduction via the NF-κB pathway: a targeted treatment modality for infection, inflammation and repair (Review). CellBiochemistry andFunction. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15027095/)
  286. Gloria NF, Soares N, Brand C, Oliveira FL, Borojevic R, Teodoro AJ. Lycopene and beta-carotene induce cell-cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cell lines. Anticancer Research.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24596385/)
  287. Cui Y, Shikany JM, Liu S, Shagufta Y, Rohan TE. Selected antioxidants and risk of hormone receptor-defined invasive breast cancers among postmenopausal women in the Women’s Health Initiative Observational Study. The American Journal of Clinical
    Nutrition. 2008;87(4):(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18400726/)
  288. Sahin K, Tuzcu M, Sahin N, Akdemir F, Ozercan I, Bayraktar S, Kucuk O. Inhibitory effects of combination of lycopene and genistein on 7,12-dimethyl benz(a)anthraceneinduced breast cancer in rats. Nutrition and Cancer.(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21958026/)
    01635581.2011.606955
  289. Voskuil DW, Vrieling A, Korse CM, Beijnen JH, Bonfrer JM, van Doorn J, Kaas R, Oldenburg HS, Russell NS, Rutgers EJ, Verhoef S, van Leeuwen FE, van’t Veer LJ, Rookus MA. Effects of lycopene on the insulin-like growth factor (IGF) system in premenopausal breast cancer survivors and women at high familial breast cancer risk. Nutrition and Cancer. 2008;(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18444168/)
  290. Al-Malki AL, Moselhy SS, Refai MY. Synergistic effect of lycopene and tocopherol against oxidative stress and mammary tumorigenesis induced by 7,12-dimethyl[a] benzanthracene in female rats. Toxicology and Industrial Health. 2012;(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22033431/)
  291. Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, Sahin N, Ali S, Bahcecioglu IH, Guler O, Ozercan I, Ilhan N, Kucuk O. Orally administered lycopene attenuates diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in rats by modulating Nrf-2/HO-1 and Akt/mTOR pathways. Nutrition
    and Cancer. 2014;66(4)(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24660901/)
  292. Mikako Takeshima , Misaki Ono, Takako Higuchi, Chen Chen, Takayuki Hara, Shuji Nakano «Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypesof human breast cancer cell lines»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/)
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector