Ангиогенез это

Ангиогенез — это образование новых кровеносных сосудов. Этот процесс включает миграцию, рост и дифференцировку эндотелиальных клеток, которые выстилают внутреннюю стенку кровеносных сосудов. Важно отметить, что ангиогенез необходим для прогрессирования опухоли, поскольку опухоли не могут расти до диаметра более 1–2 мм до того, как их потребности в кислороде и питательных веществах, а также удаление продуктов жизнедеятельности, больше не могут быть удовлетворены только путем диффузии (1). Недостаток кислорода и питательных веществ в микроокружении опухоли заставляет опухолевые клетки экспрессировать стимулирующие ангиогенез медиаторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

 

 

Нарушение регуляции ангиогенеза — рост новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой сети — является основной движущей силой многих тяжелых заболеваний человека, включая рак. Таким образом, опухолевый ангиогенез важен для доставки кислорода и питательных веществ к растущим опухолям и, следовательно, считается важным патологическим признаком рака, а также играет ключевую роль в обеспечении других аспектов патологии опухоли, таких как метаболическая дерегуляция и распространение / метастазирование опухоли.

Два основных процесса формирования кровеносных сосудов вовлечены в развитие сосудистой системы: васкулогенез и ангиогенез. Васкулогенез преобладает у эмбрионов и относится к формированию кровеносных сосудов de novo путем дифференцировки in situ мезодермальных ангиобластов и эндотелиальных предшественников. Ангиогенез — это образование новых капилляров из уже существующих сосудов и циркулирующих эндотелиальных предшественников (2 , 3, 4). Ангиогенез — это строго контролируемый динамический процесс, который может происходить физиологически в тех тканях, которые подвергаются активному ремоделированию в ответ на стресс и гипоксию (5, 6). Тем не менее, он может быть ненормально активирован при многих патологических состояниях, таких как рак, диабетическая ретинопатия, а также при многочисленных ишемических, воспалительных, инфекционных и иммунных расстройствах (7, 8 , 9 ). Хотя концепция предложения ингибиторов ангиогенеза в качестве противоопухолевых препаратов получила значительный скептицизм, когда впервые была представлена ​​доктором Фолкманом в начале 1970-х годов (10 ), активные исследования в этой области и последующие клинические испытания в конечном итоге привели к Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). одобрение бевацизумаба при колоректальном раке в 2004 году (11). С тех пор было выявлено несколько ангиогенных ингибиторов.

Процесс ангиогенеза контролируется химическими сигналами в организме. Некоторые из этих сигналов, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), связываются с рецепторами на поверхности нормальных эндотелиальных клеток. Когда VEGF и другие эндотелиальные факторы роста связываются с их рецепторами на эндотелиальных клетках, инициируются сигналы внутри этих клеток, которые способствуют росту и выживанию новых кровеносных сосудов. Другие химические сигналы, называемые ингибиторами ангиогенеза, препятствуют образованию кровеносных сосудов.

Обычно стимулирующие и ингибирующие ангиогенез эффекты этих химических сигналов сбалансированы так, что кровеносные сосуды образуются только тогда и там, где они необходимы, например, во время роста и заживления. Но по причинам, которые не совсем ясны, иногда эти сигналы могут стать несбалансированными, вызывая увеличение роста кровеносных сосудов, что может привести к ненормальным условиям или заболеваниям. Например, ангиогенез является причиной возрастной мокрой макулярной дегенерации.

Почему ангиогенез важен при раке?

Образование сосудов как в состоянии здоровья, так и при заболевании происходит посредством васкулогенеза — т.е. рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга с образованием новых сосудов, ангиогенеза — то есть прорастания и роста новых сосудов из существующей сосудистой системы или инвагинации — то есть деления или расщепления кровеносных сосудов в два или более новых сосудов (12). Наиболее распространенным путем роста новообразований при злокачественных новообразованиях является ангиогенез.(13)

В 1971 году Джуда Фолкман впервые выдвинул гипотезу о том, что рост опухоли зависит от ангиогенеза (10). Согласно этой гипотезе, эндотелиальные клетки могут переключаться из состояния покоя в фазу быстрого роста посредством диффузионного химического сигнала, исходящего от опухолевых клеток. Переключение зависит от увеличения продукции одного или нескольких положительных регуляторов ангиогенеза, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), интерлейкин-8 (IL-8), фактор роста плаценты (PlGF), трансформирующий фактор роста — бета (TGFbeta), фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF), ангиопоэтины (Angs) и другие.

Ангиогенез играет критическую роль в росте рака, потому что солидным опухолям требуется кровоснабжение, если их размер превышает несколько миллиметров. Опухоли могут фактически вызвать формирование этого кровоснабжения, испуская химические сигналы, которые стимулируют ангиогенез. Опухоли могут также стимулировать соседние нормальные клетки, чтобы продуцировать сигнальные молекулы ангиогенеза.

Получающиеся в результате новые кровеносные сосуды «питают» растущие опухоли кислородом и питательными веществами, позволяя опухоли расширяться и раковым клеткам проникать в близлежащие ткани, перемещаться по всему телу и образовывать новые колонии раковых клеток, называемые метастазами.

Поскольку опухоли не могут расти выше определенного размера или распространяться без кровоснабжения, ученые разработали препараты, называемые ингибиторами ангиогенеза, которые блокируют ангиогенез опухоли. Цель этих лекарств, также называемых антиангиогенными агентами, состоит в том, чтобы предотвратить или замедлить рост рака, лишив его необходимого кровоснабжения.

 

Ингибирование опухолевого ангиогенеза является современным и популярным подходом к борьбе с опухолевой прогрессией (14, 15). Терапевтические вмешательства, направленные на снижение роста опухоли путем ингибирования ангиогенеза, быстро находят свое применение в клинической практике (15). Источником этого подхода является то, что ингибиторы ангиогенеза нацеливают клетки, которые поддерживают рост опухоли, то есть эндотелиальные клетки, вместо непосредственного нацеливания на опухолевые клетки. Эндотелиальные клетки генетически более стабильны, чем опухолевые клетки, и, следовательно, менее склонны к развитию лекарственной устойчивости. Кроме того, эндотелиальные клетки напрямую доступны из кровотока, что позволяет наноносителям с высокой полезной нагрузкой ангиостатических препаратов эффективно достигать своего целевого сайта. Есть несколько классов ангиостатических препаратов, например, фактор роста блокаторов (16), ингибиторов фактора роста сигнализации, внеклеточные матричные модуляторы (17), а также эндотелиальные пролиферации и миграция клеток ингибиторов [18 , 19, 20). В 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило первый ангиостатический препарат (Авастин) для применения человеком (21).

Иингибиторы ангиогенеза

Как работают ингибиторы ангиогенеза?

Ингибиторы ангиогенеза являются уникальными борющимися с раком агентами, потому что они блокируют рост кровеносных сосудов, которые поддерживают рост опухоли, а не блокируют рост самих опухолевых клеток.

Ингибиторы ангиогенеза по-разному влияют на различные стадии роста кровеносных сосудов. Некоторые из них являются моноклональными антителами, которые специфически распознают и связываются с VEGF. Когда VEGF присоединен к этим лекарствам, он не может активировать рецептор VEGF. Другие ингибиторы ангиогенеза связываются с VEGF и / или его рецептором, а также с другими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток или с другими белками в нижестоящих сигнальных путях, блокируя их активность. Некоторые ингибиторы ангиогенеза являются иммуномодулирующими препаратами — агентами, которые стимулируют или подавляют иммунную систему — которые также обладают антиангиогенными свойствами.

При некоторых видах рака ингибиторы ангиогенеза оказываются наиболее эффективными в сочетании с дополнительной терапией. Поскольку ингибиторы ангиогенеза работают, замедляя или останавливая рост опухоли, не убивая раковые клетки, их дают в течение длительного периода.

Какие ингибиторы ангиогенеза используются для лечения рака у людей?

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ряд ингибиторов ангиогенеза для лечения рака. Большинство из них являются таргетной терапией, которая была разработана специально для нацеливания на VEGF, его рецептор или другие специфические молекулы, участвующие в ангиогенезе. Утвержденные препараты ингибиторы ангиогенеза включают в себя:

• Акситиниб (Инлита);
• Бевацизумаб (Авастин);
• Кабозантиниб (Cometriq);
• Эверолимус (Афинитор);
• Леналидомид (Revlimid);
• Ленватиниб мезилат (Ленвима);
• Пазопаниб (Вотриент);
• Рамучирумаб (Cyramza);
• Регорафениб (Стиварга);
• Сорафениб (Нексавар);
• Сунитиниб (Sutent);
• Талидомид (Синовир, Таломид);
• Вандетаниб (Caprelsa);
• Зив-афлиберцепт (Zaltrap).

Есть ли у ингибиторов ангиогенеза побочные эффекты?

 

Побочные эффекты лечения ингибиторами ангиогенеза, нацеленными на VEGF, могут включать кровоизлияние, образование сгустков в артериях (с результирующим инсультом или инфарктом), гипертонию, нарушение заживления ран, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (расстройство головного мозга) и белок в моче. Желудочно-кишечная перфорация и свищи также являются редкими побочными эффектами некоторых ингибиторов ангиогенеза.

Антиангиогенезные агенты, которые нацелены на рецептор VEGF, имеют дополнительные побочные эффекты, включая усталость, диарею, биохимический гипотиреоз, синдром кисть-стоп, сердечную недостаточность и изменения волос.

Ангиогенез необходим для роста опухоли и метастатического потенциала и по этой причине считается важной мишенью для лечения опухоли.(20390447)

Применение ингибиторов ангиогенеза является частью  неоадъювантной химиотерапии,  используется с целью  попытаться уменьшить рак, так чтобы хирургическая процедура не должна быть такой обширной. Читайть подробнее про химиотерапию.

Продукты содержащие  ингибиторы ангиогенеза

В течение последних десятилетий фитохимические препараты получили значительное признание за их потенциальное терапевтическое применение при раке.Обширные исследования выявили огромный потенциал и захватывающие фармакологические свойства растительных лекарственных соединений и продемонстрировали синергетический эффект в сочетании с другими агентами для ингибирования ангиогенеза опухоли.Некоторые фитохимические вещества, используемые в терапии рака, демонстрируют относительно низкие побочные эффекты, а некоторые даже ограничивают побочные эффекты химиотерапевтических или антиангиогенных препаратов. (22)

Сульфорафан  и ангиогенез

Сульфорафан оказывает антиангиогенезное действие против гепатоцеллюлярной карциномы путем ингибирования передачи сигналов   STAT3 / HIF-1α / VEGF (23)

Rлеток рака толстой кишки человека HCT116, где SFN значительно снижал уровень экспрессии VEGF и HIF-1α в дополнение к миграционному потенциалу клеток HCT116 (24).

Эти новые антиангиогенные активности сульфорафана могут способствовать его химиопрофилактическому и терапевтическому потенциалу. мы показали, что сульфорафан вмешивается во все существенные стадии неоваскуляризации от проангиогенной передачи сигналов и целостности базальной мембраны до пролиферации, миграции и формирования трубок эндотелиальных клеток. Эти новые антиангиогенные активности сульфорафана могут способствовать его химиопрофилактическому и терапевтическому потенциалу.(25)

Фенетилизотиоцианат и ангиогенез

Фенетилизотиоцианат ингибирует индуцированное гипоксией накопление экспрессии HIF-1α и VEGF в клетках глиомы человека.(26)

Уменьшение ангиогенеза фенетилизотиоцианатом зафиксировано вэтом исследовании (27) на клетках рака предстательной железы LNCaP.

Ингибирование ангиогенеза является одним из недавно опубликованных механизмов профилактики рака молочной железы с помощью PEITC.(28)

Имбирь и ангиогенез

Zerumbone ингибирует ангиогенез опухоли через NF-κB при раке желудка .(29)

Имбирь подавляет рост клеток и модулирует ангиогенные факторы в раковых клетках
яичников.(30)

Зеленый чай и ангиогенез

Эпигаллокатехин-3-галлат ингибирует ангиогенез опухоли: участие передачи сигналов эндоглина / Smad1 в клетках эндотелия (31)

Эпигаллокатехин-3-галлат-индуцированная васкулогенезная нормализация сосудов у голых мышей, несущих ксенотрансплантат A549: терапевтическая эффективность в сочетании с химиотерапией.(32)

Куркумин и ангиогенез

Куркумин продемонстрировал антиангиогенный эффект in vivo на ксенотрансплантатных моделях различных опухолей, включая глиобластому, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы и яичников.(33) (34) (35) (36)

Куркумин подавляет инвазию кишечных микрососудистых эндотелиальных клеток и ангиогенез, вызванный активированными тромбоцитами.(37)

10 мкМ куркумина значительно ингибировал VEGF-индуцированную миграцию HUVEC в большей степени (52%), чем та же концентрация синтетического антиангиогенного агента — селективного ролипрама ингибитора PDE4 (41%) (38), Кроме того, доза-ответ ЕС50 обычно ниже для антиангиогенных эффектов по сравнению с цитотоксическими эффектами на раковые клетки как для синтетических, так и для натуральных продуктов.(39)

Куркумин обладает прямой антиангиогенной активностью in vitro и in vivo. Активность куркумина в ингибировании канцерогенеза в различных органах, таких как кожа и толстая кишка, может быть частично опосредована ингибированием ангиогенеза.(40)

Как и нормальная клетка, опухоль также требует питательных веществ, а также кислорода и выделяет избыточное количество углекислого газа для поддержания неконтролируемого роста. Генерируемый опухолью процесс ангиогенеза, выполнить все эти основные потребности. Ангиогенные факторы, такие как VEGF и ангиопоэтин, индуцируют и управляют общим процессом неоангиогенеза. Куркумин ограничивает избыточную экспрессию VEGF и ангиопоэтина и предотвращает процесс ангиогенеза путем прекращения снабжения раковых клеток пищей и кислородом (41). Куркумин также ингибирует экспрессию рецептора VEGF (VEGFR1 и VEGFR2), тем самым блокируя VEGF / VEGFR-опосредованный сигнальный путь для ограничения ангиогенеза (42).

Куркумин оказался мощным ангионингибирующим соединением, о чем свидетельствует ингибирование ангиогенеза в двух системах анализа ангиогенеза in vivo, а именно. перитонеальный ангиогенез и анализ хориоаллантоисной мембраны.(43)

Эти данные предполагают, что куркумин может подавлять рост опухоли при раке простаты, подавляя апоптоз, метастазирование и ангиогенез.(44)

Ресвератрол и ангиогенез

Влияние резвератрола на экспрессию генов VEGF и HIF 1 в клетках гранулезы на пути ангиогенеза синдрома поликистозных яичников(45) (46).

Ресвератрол индуцирует апоптоз и ингибирует ангиогенез у ксенотрансплантатов рака молочной железы человека in vivo (47, 48, 49)

каротиноиды, ликопин и ангиогенез

Потребление ликопина с пищей было связано со снижением риска летального рака простаты и с меньшей степенью ангиогенеза в опухоли. Поскольку ангиогенез является сильным фактором прогрессирования, конечная точка летального рака простаты может быть более релевантной, чем конечная точка индолентного рака предстательной железы для ликопина в эпоху скрининга простат-специфических антигенов.(50)

Кроме того, каротиноиды обладают противораковой активностью на животных моделях рака молочной железы. Каротиноидная группа включает альфа-каротин, бета-каротин, ликопин, лютеин, астаксантин, криптоксантин и зеаксантин (51 , 52) . Антиоксидантное действие является одним из предполагаемых механизмов антиангиогенного действия каротиноидов.

Пиперин из черного молотого перца  и ангиогенез

Взятые вместе, эти данные подтверждают дальнейшее исследование пиперина в качестве ингибитора ангиогенеза для применения при лечении рака.(53)

Острый перец и ангиогенез

Капсаицин исключительно нацелен на ангиогенез посредством подавления VEGF в немелкоклеточных клетках карциномы легкого (54)

Лечение ингибиторами ангиогенеза

Ингибиторы ангиогенеза используются в качестве монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Монотерапия с использованием антиангиогенных агентов в основном предназначена для профилактики рака у восприимчивых людей или для задержки прогрессирования заболевания у пациентов с раком, которые ранее проходили лечение схемами первой линии / второй линии. В комбинированной терапии антиангиогенные лекарственные средства могут быть добавлены к схемам лечения для повышения их эффективности или для снижения развивающейся лекарственной устойчивости.

Монотерапия ингибиторами ангиогенеза

Пациенты с раком, которых лечили схемами первой или второй линии, могут продолжать поддерживающую терапию с использованием одного антиангиогенного препарата для продления выживаемости без прогрессирования (55; 56 ; 57 ). Кроме того, антиангиогенная монотерапия может быть полезной у пациентов с высоким риском развития рака через вмешательство в ангиогенное переключение (18, 58). Стратегия такого рода поддерживается сравнительной безопасностью антиангиогенных препаратов, позволяющих принимать препараты в течение длительных периодов времени (59 ).

Комбинированная терапия
Перекрестное взаимодействие между ангиогенными и онкогенными сигнальными путями обеспечивает сильное обоснование для сочетания ингибиторов ангиогенеза с химиотерапевтическими и целевыми противораковыми агентами. Последующий общий терапевтический ответ зависит от правильного составления схем комбинированного лечения (62). Схема комбинации ингибиторов ангиогенеза может быть неоадъювантной (до химиотерапевтического препарата), одновременной или адъювантной (после химиотерапевтического препарата) в зависимости от типа опухоли, антиангиогенного препарата и самого химиотерапевтического агента (60, 61). Во многих доклинических и клинических исследованиях доказано, что использование такого комбинаторного обоснования более эффективно, чем индивидуальное лечение. Например, было показано, что бортезомиб, ингибитор протеасом, усиливает ингибирующее действие IFN-α на опухоли UM-UC-3 мочевого пузыря человека вследствие подавления VEGF с конечным снижением плотности микрососудов (63). В другом исследовании комбинированное лечение с использованием ваталаниба, VEGF TKI и дациностата, ингибитора гистондеацетилазы, было более эффективным, чем отдельные агенты, в ингибировании VEGF-индуцированного ангиогенеза in vitro и in vivo с синергетическим ингибирующим эффектом роста на мышиной модели подкожного введения. простаты и ортотопические опухоли молочной железы (64). Значительное терапевтическое улучшение также было достигнуто, когда циклофосфамид был включен в комбинированную терапию с акситинибом, другим VEGF TKI, в ксенотрансплантатах PC-3 рака простаты (Ma and Waxman, 2009). Клинически, добавление бевацизумаба к комбинированной химиотерапии на основе фторурацила приводит к повышению выживаемости у пациентов с метастазированием.

 

1. J Folkman «What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1688381/)
2. Peter J Polverini  «Angiogenesis in health and disease: insights into basic mechanisms and therapeutic
   opportunities»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12214844/)
3. Alicia S Chung , John Lee, Napoleone Ferrara «Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20574450/)
4. Domenico Ribatti , Valentin Djonov «Intussusceptive microvascular growth in tumors»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22197620/)
5. Peter Carmeliet  «Angiogenesis in health and disease»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12778163/)
6. Judah Folkman  «Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17396134/)
7. Carmeliet P. «Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003;9:653–660.»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16355210)
8. Ali TK, El-Remessy AB.» Diabetic retinopathy: current management and experimental therapeutic targets. Pharmacotherapy. 2009;29:182–192″. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3799588/#b4)
9. Willis LM, El-Remessy AB, Somanath PR, Deremer DL, Fagan SC. «Angiotensin receptor blockers and angiogenesis: clinical and experimental evidence. Clin Sci. 2011;120:307–319″. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21488224)
10. J Folkman «Tumor angiogenesis: therapeutic implications»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4938153/)
11. Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. «FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist. 2007;12:356–361.» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17405901)
12. Domenico Ribatti , Valentin Djonov «Intussusceptive microvascular growth in tumors»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22197620/)
13. Yihai Cao , Jack Arbiser, Robert J D’Amato, Patricia A D’Amore, Donald E Ingber, Robert Kerbel, Michael Klagsbrun, Sharon Lim, Marsha A Moses, Bruce Zetter, Harold Dvorak, Robert Langer «Forty-year journey of angiogenesis translational research»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22190240/)
14. Roobert S Kerbel  «Tumor angiogenesis»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4938153)
15. Napoleone Ferrara , Robert S Kerbel «Angiogenesis as a therapeutic target»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16355214/)
16. K J Kim , B Li, J Winer, M Armanini, N Gillett, H S Phillips, N Ferrara «Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour
    growth in vivo»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7683111/)
17. Richard Béliveau , Denis Gingras, Erwin A Kruger, Sylvie Lamy, Pierre Sirois, Bryan Simard, Martin G Sirois, Leone Tranqui, Fabienne Baffert, Edith Beaulieu, Violetta Dimitriadou, Marie-Claude Pépin, Frank Courjal, Isabelle Ricard, Patrick Poyet, Pierre Falardeau, William D Figg, Eric Dupont«The antiangiogenic agent neovastat (AE-941) inhibits vascular endothelial growth factor-mediated biological effects»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11948139/)
18. M S O’Reilly , T Boehm, Y Shing, N Fukai, G Vasios, W S Lane, E Flynn, J R Birkhead, B R Olsen, J Folkman «Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9008168/)
19. Robert Benezra , Shahin Rafii «Endostatin’s endpoints-Deciphering the endostatin antiangiogenic pathway»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15050911/)
20. A W Griffioen , D W van der Schaft, A F Barendsz-Janson, A Cox, H A Struijker Boudier, H F Hillen, K H Mayo «Anginex, a designed peptide that inhibits angiogenesis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11171099/)
21. Judah Folkman «Endogenous angiogenesis inhibitors»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15563312/)
22. Zongwei Wang, Charlotta Dabrosin , Xin Yin , Mark M Fuster , Alexandra Arreola , W Kimryn Rathmell, Daniele Generali, Ganji P Nagaraju, Bassel El-Rayes , Domenico Ribatti , Yi Charlie Chen, Kanya Honoki, Hiromasa Fujii , Alexandros G Georgakilas , Somaira Nowsheen , Amedeo Amedei , Elena Niccolai , Amr Amin , S Salman Ashraf , Bill Helferich , Xujuan Yang , Gunjan Guha , Dipita Bhakta , Maria Rosa Ciriolo , Katia Aquilano , Sophie Chen , Dorota Halicka , Sulma I Mohammed , Asfar S Azmi , Alan Bilsland , W Nicol Keith , Lasse D Jensen  «Broad targeting of angiogenesis for cancer prevention and therapy»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25600295)
23. Peng Liu , Samuel J Atkinson , Sophia E Akbareian , Zhigang Zhou , Andrea Munsterberg , Stephen D Robinson , Yongping Bao  «Sulforaphane exerts anti-angiogenesis effects against hepatocellular carcinoma through inhibition of STAT3/HIF-1α/VEGF signalling»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978924/)
24. Dong Hwan Kim , Bokyung Sung , Yong Jung Kang , Seong Yeon Hwang , Min Jeong Kim , Jeong-Hyun Yoon , Eunok Im , Nam Deuk Kim  «Sulforaphane inhibits hypoxia-induced HIF-1α and VEGF expression and migration of human colon cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26498863/)
25. Elisabeth Bertl , Helmut Bartsch, Clarissa Gerhäuser «Inhibition of angiogenesis and endothelial cell functions are novel sulforaphane-
    mediated mechanisms in chemoprevention»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16546971/)
26. Brinda Gupta , Linda Chiang, KyungMin Chae, Dae-Hee Lee «Phenethyl isothiocyanate inhibits hypoxia-induced accumulation of HIF-1α and VEGF
    expression in human glioma cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23870899/)
27. Tamaro S Hudson , Susan N Perkins, Stephen D Hursting, Heather A Young, Young S Kim, Tien-Chung Wang, Thomas T Y Wang «Inhibition of androgen-responsive LNCaP prostate cancer cell tumor xenograft growth by dietary phenethyl isothiocyanate correlates with decreased angiogenesis and inhibition of cell attachment»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22266918/)
28. Urvi Aras , Yash A Gandhi, Patricia A Masso-Welch, Marilyn E Morris «Chemopreventive and anti-angiogenic effects of dietary phenethyl isothiocyanate in an N-methyl nitrosourea-induced breast cancer animal model»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23138465/)
29. Ken Tsuboi , Yoichi Matsuo, Tomoya Shamoto, Takahiro Shibata, Shuji Koide, Mamoru Morimoto, Sushovan Guha, Bokyung Sung, Bharat B Aggarwal, Hiroki Takahashi, Hiromitsu Takeyama «Zerumbone inhibits tumor angiogenesis via NF-κB in gastric cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24220661/)
30. Jennifer Rhode , Sarah Fogoros, Suzanna Zick, Heather Wahl, Kent A Griffith, Jennifer Huang, J Rebecca Liu «Ginger inhibits cell growth and modulates angiogenic factors in ovarian cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18096028/)
31. Chiao-Yun Chen , Yu-Jung Lin , Charles C N Wang , Yu-Hsuan Lan , Shou-Jen Lan , Ming-Jyh Sheu «Epigallocatechin-3-gallate inhibits tumor angiogenesis: involvement of endoglin/Smad1 signaling in human umbilical vein endothelium cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586903/)
32. Pengbo Deng , Chengping Hu , Zeng Xiong , Yuanyuan Li , Juan Jiang , Huaping Yang , Yongjun Tang , Liming Cao , Rongli Lu  «Epigallocatechin-3-gallate-induced vascular normalization in A549-cell xenograft-bearing nude mice: therapeutic efficacy in combination with chemotherapy»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30988640/)
33. Sharmila Shankar , Suthakar Ganapathy, Qinghe Chen, Rakesh K Srivastava «Curcumin sensitizes TRAIL-resistant xenografts: molecular mechanisms of apoptosis, metastasis and angiogenesis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18226269/)
34. Marie-Claude Perry ¹, Michel Demeule, Anthony Régina, Robert Moumdjian, Richard Béliveau«Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in glioblastoma xenografts»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20087857/)
35. Pornprom Yoysungnoen , Ponthip Wirachwong, Chatchawan Changtam, Apichart Suksamrarn, Suthiluk Patumraj «Anti-cancer and anti-angiogenic effects of curcumin and tetrahydrocurcumin on implanted
    hepatocellular carcinoma in nude mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18395899/)
36. Ивонн Дж. Лин ,  Аджайкумар Б. Куннумаккара ,  Аша Наир ,  Уильям М. Мерритт ,  Лиз И Хан ,  Гильермо Н. Армаис-Пена ,  Апарна А Камат ,  Уитни А. Спаннут ,  Дэвид М. Гершенсон ,  Сьюзан К. Лутгендорф ,  Бхарат Б. Аггарвал ,  Анил К. Суд «Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in ovarian carcinoma by targeting the nuclear factor-kappaB pathway»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17545551/)
37. Su Xu , Zhao-Xiu Xu , Shuai Yan , Jin Le , Hao Chen , Lan Ming , Shu-Guang Xu , Tao Lin «Curcumin suppresses intestinal microvascular endothelial cells invasion and angiogenesis induced by activated platelets»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31316605/)
38. Abusnina A., Keravis T., Zhou Q., Justiniano H., Lobstein A., Lugnier C. Tumour growth inhibition and anti-angiogenic effects using curcumin correspond to combined PDE2 and PDE4 inhibition. Thromb Haemost. 2015;113:319–328. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25230992)
39. Abdurazzag Abusnina, Thérèse Keravis, Qingwei Zhou, Hélène Justiniano, Annelise Lobstein, Claire Lugnier  «Tumour growth inhibition and anti-angiogenic effects using curcumin correspond to combined PDE2 and PDE4 inhibition»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230992/)
40. J L Arbiser , N Klauber, R Rohan, R van Leeuwen, M T Huang, C Fisher, E Flynn, H R Byers «Curcumin is an in vivo inhibitor of angiogenesis»()
41. Sulochana S Bhandarkar , Jack L Arbiser «Curcumin as an inhibitor of angiogenesis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569211/)
42. Ajaikumar B Kunnumakkara , Preetha Anand, Bharat B Aggarwal «Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interaction with multiple cell signaling proteins»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18479807/)
43. Anupama E Gururaj , Madesh Belakavadi, Deepak A Venkatesh, Dieter Marmé, Bharathi P Salimath «Curcumin is an in vivo inhibitor of angiogenesis Molecular mechanisms of anti-angiogenic effect of curcumin»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12359244/)
44. Sharmila Shankar , Suthakar Ganapathy, Qinghe Chen, Rakesh K Srivastava «Curcumin sensitizes TRAIL-resistant xenografts: molecular mechanisms of apoptosis, metastasis and angiogenesis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18226269/)
45. Mojdeh Bahramrezaie , Fardin Amidi , Ashraf Aleyasin , AboTaleb Saremi , Marzieh Aghahoseini , Samaneh Brenjian , Mahshad Khodarahmian , Arash Pooladi  «Effects of resveratrol on VEGF & HIF1 genes expression in granulosa cells in the
    angiogenesis pathway and laboratory parameters of polycystic ovary syndrome: a triple-blind randomized clinical trial»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31327131/)
46. Zongxian Cao , Jing Fang, Chang Xia, Xianglin Shi, Bing-Hua Jiang «trans-3,4,5′-Trihydroxystibene inhibits hypoxia-inducible factor 1alpha and vascular
    endothelial growth factor expression in human ovarian cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15297429/)
47. Stina Garvin , Karin Ollinger, Charlotta Dabrosin «Resveratrol induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human breast cancer
    xenografts in vivo»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16356836/)
48. Anupam Bishayee «Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19401532/)
49. E Bråkenhielm , R Cao, Y Cao «Suppression of angiogenesis, tumor growth, and wound healing by resveratrol, a natural
    compound in red wine and grapes»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11481234/)
50. Ke Zu , Lorelei Mucci, Bernard A Rosner, Steven K Clinton, Massimo Loda, Meir J Stampfer, Edward Giovannucci «Dietary lycopene, angiogenesis, and prostate cancer: a prospective study in the
    prostate-specific antigen era»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24463248/)
51. J S Park , B P Chew, T S Wong «Dietary lutein from marigold extract inhibits mammary tumor development in BALB/c mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9772131/)
52. Norman I Krinsky , Elizabeth J Johnson «Carotenoid actions and their relation to health and disease»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16309738/)
53. Carolyn D Doucette , Ashley L Hilchie, Robert Liwski, David W Hoskin «Piperine, a dietary phytochemical, inhibits angiogenesis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902327/)
54. Samik Chakraborty , Arghya Adhikary , Minakshi Mazumdar , Shravanti Mukherjee , Pushpak Bhattacharjee , Deblina Guha , Tathagata Choudhuri , Samit Chattopadhyay , Gaurisankar Sa , Aparna Sen , Tanya Das  «Capsaicin-induced activation of p53-SMAR1 auto-regulatory loop down-regulates VEGF in non-small cell lung cancer to restrain angiogenesis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24926985/)
55. F Giuliani , F De Vita, G Colucci, S Pisconti «Maintenance therapy in colon cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21129609/)
56. onathan A Ledermann ¹, Allan Hackshaw, Stan Kaye, Gordon Jayson, Hani Gabra, Iain McNeish, Helena Earl, Tim Perren, Martin Gore, Mojca Persic, Malcolm Adams, Lindsay James, Graham Temple, Michael Merger, Gordon Rustin«Randomized phase II placebo-controlled trial of maintenance therapy using the oral triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 after chemotherapy for relapsed ovarian cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21859991/)
57. Alessandra Fabi ¹, Michelangelo Russillo, Gianluigi Ferretti, Giulio Metro, Cecilia Nisticò, Paola Papaldo, Ferdinando De Vita, Giuliana D’Auria, Antonello Vidiri, Diana Giannarelli, Francesco Cognetti «Maintenance bevacizumab beyond first-line paclitaxel plus bevacizumab in patients with Her2-negative hormone receptor-positive metastatic breast cancer: efficacy in combination with hormonal therapy»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083011/)
58. Gabriele Bergers , Laura E Benjamin «Tumorigenesis and the angiogenic switch»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12778130/)
59. Jie Ma , David J Waxman «Combination of antiangiogenesis with chemotherapy for more effective cancer treatment»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074844/)
60. Dan Li , Jon I Williams, Richard J Pietras «Squalamine and cisplatin block angiogenesis and growth of human ovarian cancer cells with or without HER-2 gene overexpression»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11973639/)
61. Jie Ma , David J Waxman «Dominant effect of antiangiogenesis in combination therapy involving cyclophosphamide and axitinib»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19147763/)
62. Jie Ma , David J Waxman«Combination of antiangiogenesis with chemotherapy for more effective cancer treatment»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074844/)
63. Angela Papageorgiou , Ashish Kamat, William F Benedict, Colin Dinney, David J McConkey «Combination therapy with IFN-alpha plus bortezomib induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human bladder cancer cells»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17172406/)
64. David Z Qian , Xiaofei Wang, Sushant K Kachhap, Yukihiko Kato, Yongfeng Wei, Lu Zhang, Peter Atadja, Roberto Pili «The histone deacetylase inhibitor NVP-LAQ824 inhibits angiogenesis and has a greater
    antitumor effect in combination with the vascular endothelial growth factor receptor
    tyrosine kinase inhibitor PTK787/ZK222584″(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15374977/)