Ангиогенез

Ангиогенез — это образование новых кровеносных сосудов. Этот процесс включает миграцию, рост и дифференцировку эндотелиальных клеток, которые выстилают внутреннюю стенку кровеносных сосудов.

 

Ангиогенез - это образование новых кровеносных сосудов

Два основных процесса формирования кровеносных сосудов вовлечены в развитие сосудистой системы: васкулогенез и ангиогенез. Васкулогенез преобладает у эмбрионов и относится к формированию кровеносных сосудов de novo путем дифференцировки in situ мезодермальных ангиобластов и эндотелиальных предшественников. Ангиогенез — это образование новых капилляров из уже существующих сосудов и циркулирующих эндотелиальных предшественников (Polverini,  ; Chung et al .,  ; Ribatti and Djonov,  ). Ангиогенез — это строго контролируемый динамический процесс, который может происходить физиологически в тех тканях, которые подвергаются активному ремоделированию в ответ на стресс и гипоксию (Carmeliet, ; Фолькман,  ). Тем не менее, он может быть ненормально активирован при многих патологических состояниях, таких как рак, диабетическая ретинопатия, а также при многочисленных ишемических, воспалительных, инфекционных и иммунных расстройствах (Carmeliet,  ; Ali and El-Remessy,  ; Willis et al .,  ). Хотя концепция предложения ингибиторов ангиогенеза в качестве противоопухолевых препаратов получила значительный скептицизм, когда впервые была представлена ​​доктором Фолкманом в начале 1970-х годов (Folkman,  ), активные исследования в этой области и последующие клинические испытания в конечном итоге привели к Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). одобрение бевацизумаба при колоректальном раке в 2004 году (Cohen et al ., ). С тех пор было выявлено несколько ангиогенных ингибиторов.

Процесс ангиогенеза контролируется химическими сигналами в организме. Некоторые из этих сигналов, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), связываются с рецепторами на поверхности нормальных эндотелиальных клеток. Когда VEGF и другие эндотелиальные факторы роста связываются с их рецепторами на эндотелиальных клетках, инициируются сигналы внутри этих клеток, которые способствуют росту и выживанию новых кровеносных сосудов. Другие химические сигналы, называемые ингибиторами ангиогенеза, препятствуют образованию кровеносных сосудов.

Обычно стимулирующие и ингибирующие ангиогенез эффекты этих химических сигналов сбалансированы так, что кровеносные сосуды образуются только тогда и там, где они необходимы, например, во время роста и заживления. Но по причинам, которые не совсем ясны, иногда эти сигналы могут стать несбалансированными, вызывая увеличение роста кровеносных сосудов, что может привести к ненормальным условиям или заболеваниям. Например, ангиогенез является причиной возрастной мокрой макулярной дегенерации.

Почему ангиогенез важен при раке?

Образование сосудов как в состоянии здоровья, так и при заболевании происходит посредством васкулогенеза — т.е. рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга с образованием новых сосудов, ангиогенеза — то есть прорастания и роста новых сосудов из существующей сосудистой системы или инвагинации — то есть деления или расщепления кровеносных сосудов в два или более новых сосудов [22197620]. Наиболее распространенным путем роста новообразований при злокачественных новообразованиях является ангиогенез.(22190240)

В 1971 году Джуда Фолкман впервые выдвинул гипотезу о том, что рост опухоли зависит от ангиогенеза [4938153]. Согласно этой гипотезе, эндотелиальные клетки могут переключаться из состояния покоя в фазу быстрого роста посредством диффузионного химического сигнала, исходящего от опухолевых клеток. Переключение зависит от увеличения продукции одного или нескольких положительных регуляторов ангиогенеза, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), интерлейкин-8 (IL-8), фактор роста плаценты (PlGF), трансформирующий фактор роста — бета (TGFbeta), фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF), ангиопоэтины (Angs) и другие.

Ангиогенез играет критическую роль в росте рака, потому что солидным опухолям требуется кровоснабжение, если их размер превышает несколько миллиметров. Опухоли могут фактически вызвать формирование этого кровоснабжения, испуская химические сигналы, которые стимулируют ангиогенез. Опухоли могут также стимулировать соседние нормальные клетки, чтобы продуцировать сигнальные молекулы ангиогенеза.

Получающиеся в результате новые кровеносные сосуды «питают» растущие опухоли кислородом и питательными веществами, позволяя опухоли расширяться и раковым клеткам проникать в близлежащие ткани, перемещаться по всему телу и образовывать новые колонии раковых клеток, называемые метастазами.

Поскольку опухоли не могут расти выше определенного размера или распространяться без кровоснабжения, ученые разработали препараты, называемые ингибиторами ангиогенеза, которые блокируют ангиогенез опухоли. Цель этих лекарств, также называемых антиангиогенными агентами, состоит в том, чтобы предотвратить или замедлить рост рака, лишив его необходимого кровоснабжения.

Ингибирование опухолевого ангиогенеза является современным и популярным подходом к борьбе с опухолевой прогрессией [18463380 , 16355214]. Терапевтические вмешательства, направленные на снижение роста опухоли путем ингибирования ангиогенеза, быстро находят свое применение в клинической практике [16355214]. Источником этого подхода является то, что ингибиторы ангиогенеза нацеливают клетки, которые поддерживают рост опухоли, то есть эндотелиальные клетки, вместо непосредственного нацеливания на опухолевые клетки. Эндотелиальные клетки генетически более стабильны, чем опухолевые клетки, и, следовательно, менее склонны к развитию лекарственной устойчивости. Кроме того, эндотелиальные клетки напрямую доступны из кровотока, что позволяет наноносителям с высокой полезной нагрузкой ангиостатических препаратов эффективно достигать своего целевого сайта. Есть несколько классов ангиостатических препаратов, например, фактор роста блокаторов [7683111], ингибиторов фактора роста сигнализации, внеклеточные матричные модуляторы [11948139], а также эндотелиальные пролиферации и миграция клеток ингибиторов [ 9008168 , 15050911, 11171099]. В 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило первый ангиостатический препарат (Авастин) для применения человеком [ 15563312].

Иингибиторы ангиогенеза

Как работают ингибиторы ангиогенеза?

Ингибиторы ангиогенеза являются уникальными борющимися с раком агентами, потому что они блокируют рост кровеносных сосудов, которые поддерживают рост опухоли, а не блокируют рост самих опухолевых клеток.

Ингибиторы ангиогенеза по-разному влияют на различные стадии роста кровеносных сосудов. Некоторые из них являются моноклональными антителами, которые специфически распознают и связываются с VEGF. Когда VEGF присоединен к этим лекарствам, он не может активировать рецептор VEGF. Другие ингибиторы ангиогенеза связываются с VEGF и / или его рецептором, а также с другими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток или с другими белками в нижестоящих сигнальных путях, блокируя их активность. Некоторые ингибиторы ангиогенеза являются иммуномодулирующими препаратами — агентами, которые стимулируют или подавляют иммунную систему — которые также обладают антиангиогенными свойствами.

При некоторых видах рака ингибиторы ангиогенеза оказываются наиболее эффективными в сочетании с дополнительной терапией. Поскольку ингибиторы ангиогенеза работают, замедляя или останавливая рост опухоли, не убивая раковые клетки, их дают в течение длительного периода.

Какие ингибиторы ангиогенеза используются для лечения рака у людей?

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ряд ингибиторов ангиогенеза для лечения рака. Большинство из них являются таргетной терапией, которая была разработана специально для нацеливания на VEGF, его рецептор или другие специфические молекулы, участвующие в ангиогенезе. Утвержденные препараты ингибиторы ангиогенеза включают в себя:

  • Акситиниб (Инлита);
  • Бевацизумаб (Авастин);
  • Кабозантиниб (Cometriq);
  • Эверолимус (Афинитор);
  • Леналидомид (Revlimid);
  • Ленватиниб мезилат (Ленвима);
  • Пазопаниб (Вотриент);
  • Рамучирумаб (Cyramza);
  • Регорафениб (Стиварга);
  • Сорафениб (Нексавар);
  • Сунитиниб (Sutent);
  • Талидомид (Синовир, Таломид);
  • Вандетаниб (Caprelsa);
  • Зив-афлиберцепт (Zaltrap).

Есть ли у ингибиторов ангиогенеза побочные эффекты?

ингибиторы ангиогенеза

Побочные эффекты лечения ингибиторами ангиогенеза, нацеленными на VEGF, могут включать кровоизлияние, образование сгустков в артериях (с результирующим инсультом или инфарктом), гипертонию, нарушение заживления ран, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (расстройство головного мозга) и белок в моче. Желудочно-кишечная перфорация и свищи также являются редкими побочными эффектами некоторых ингибиторов ангиогенеза.

Антиангиогенезные агенты, которые нацелены на рецептор VEGF, имеют дополнительные побочные эффекты, включая усталость, диарею, биохимический гипотиреоз, синдром кисть-стоп, сердечную недостаточность и изменения волос.

Ангиогенез необходим для роста опухоли и метастатического потенциала и по этой причине считается важной мишенью для лечения опухоли.(20390447)

Продукты содержащие  ингибиторы ангиогенеза

В течение последних десятилетий фитохимические препараты получили значительное признание за их потенциальное терапевтическое применение при раке.Обширные исследования выявили огромный потенциал и захватывающие фармакологические свойства растительных лекарственных соединений и продемонстрировали синергетический эффект в сочетании с другими агентами для ингибирования ангиогенеза опухоли.Некоторые фитохимические вещества, используемые в терапии рака, демонстрируют относительно низкие побочные эффекты, а некоторые даже ограничивают побочные эффекты химиотерапевтических или антиангиогенных препаратов. (25600295)

Сульфорафан  и ангиогенез

Сульфорафан оказывает антиангиогенезное действие против гепатоцеллюлярной карциномы путем ингибирования передачи сигналов   STAT3 / HIF-1α / VEGF (28978924)

Эти новые антиангиогенные активности сульфорафана могут способствовать его химиопрофилактическому и терапевтическому потенциалу. мы показали, что сульфорафан вмешивается во все существенные стадии неоваскуляризации от проангиогенной передачи сигналов и целостности базальной мембраны до пролиферации, миграции и формирования трубок эндотелиальных клеток. Эти новые антиангиогенные активности сульфорафана могут способствовать его химиопрофилактическому и терапевтическому потенциалу.(16546971)

Фенетилизотиоцианат и ангиогенез

 

Уменьшение ангиогенеза фенетилизотиоцианатом зафиксировано вэтом исследовании (22266918) на клетках рака предстательной железы LNCaP

Зеленый чай и ангиогенез

Эпигаллокатехин-3-галлат ингибирует ангиогенез опухоли: участие передачи сигналов эндоглина / Smad1 в клетках эндотелия (31586903)

Эпигаллокатехин-3-галлат-индуцированная васкулогенезная нормализация сосудов у голых мышей, несущих ксенотрансплантат A549: терапевтическая эффективность в сочетании с химиотерапией.(30988640)

Куркумин и ангиогенез

Куркумин продемонстрировал антиангиогенный эффект in vivo на ксенотрансплантатных моделях различных опухолей, включая глиобластому, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы и яичников.(18226269) (20087857) (18395899) (17545551)

Куркумин подавляет инвазию кишечных микрососудистых эндотелиальных клеток и ангиогенез, вызванный активированными тромбоцитами.(31316605)

10 мкМ куркумина значительно ингибировал VEGF-индуцированную миграцию HUVEC в большей степени (52%), чем та же концентрация синтетического антиангиогенного агента — селективного ролипрама ингибитора PDE4 (41%) , Кроме того, доза-ответ ЕС50 обычно ниже для антиангиогенных эффектов по сравнению с цитотоксическими эффектами на раковые клетки как для синтетических, так и для натуральных продуктов.(25230992)

Куркумин обладает прямой антиангиогенной активностью in vitro и in vivo. Активность куркумина в ингибировании канцерогенеза в различных органах, таких как кожа и толстая кишка, может быть частично опосредована ингибированием ангиогенеза.(10780880)

Ресвератрол и ангиогенез

Влияние резвератрола на экспрессию генов VEGF и HIF 1 в клетках гранулезы на пути ангиогенеза синдрома поликистозных яичников(31327131) (15297429).

Ресвератрол индуцирует апоптоз и ингибирует ангиогенез у ксенотрансплантатов рака молочной железы человека in vivo (16356836)

(19401532)

(11481234)

каротиноиды, ликопин и ангиогенез

Потребление ликопина с пищей было связано со снижением риска летального рака простаты и с меньшей степенью ангиогенеза в опухоли. Поскольку ангиогенез является сильным фактором прогрессирования, конечная точка летального рака простаты может быть более релевантной, чем конечная точка индолентного рака предстательной железы для ликопина в эпоху скрининга простат-специфических антигенов.(24463248)

Кроме того, каротиноиды обладают противораковой активностью на животных моделях рака молочной железы. Каротиноидная группа включает альфа-каротин, бета-каротин, ликопин, лютеин, астаксантин, криптоксантин и зеаксантин [9772131 , 16309738] . Антиоксидантное действие является одним из предполагаемых механизмов антиангиогенного действия каротиноидов.

Пиперин из черного молотого перца  и ангиогенез

Взятые вместе, эти данные подтверждают дальнейшее исследование пиперина в качестве ингибитора ангиогенеза для применения при лечении рака.(22902327)

Лечение ингибиторами ангиогенеза

Ингибиторы ангиогенеза используются в качестве монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Монотерапия с использованием антиангиогенных агентов в основном предназначена для профилактики рака у восприимчивых людей или для задержки прогрессирования заболевания у пациентов с раком, которые ранее проходили лечение схемами первой линии / второй линии. В комбинированной терапии антиангиогенные лекарственные средства могут быть добавлены к схемам лечения для повышения их эффективности или для снижения развивающейся лекарственной устойчивости.

Монотерапия ингибиторами ангиогенеза

Пациенты с раком, которых лечили схемами первой или второй линии, могут продолжать поддерживающую терапию с использованием одного антиангиогенного препарата для продления выживаемости без прогрессирования (Giuliani et al .,  ; Ledermann et al .,  ; Фаби и др .,  ). Кроме того, антиангиогенная монотерапия может быть полезной у пациентов с высоким риском развития рака через вмешательство в ангиогенное переключение (O’Reilly et al .,  ; Bergers and Benjamin, ). Стратегия такого рода поддерживается сравнительной безопасностью антиангиогенных препаратов, позволяющих принимать препараты в течение длительных периодов времени (Ma and Waxman,  ).

Комбинированная терапия
Перекрестное взаимодействие между ангиогенными и онкогенными сигнальными путями обеспечивает сильное обоснование для сочетания ингибиторов ангиогенеза с химиотерапевтическими и целевыми противораковыми агентами. Последующий общий терапевтический ответ зависит от правильного составления схем комбинированного лечения (Ma и Waxman, 2008). Схема комбинации ингибиторов ангиогенеза может быть неоадъювантной (до химиотерапевтического препарата), одновременной или адъювантной (после химиотерапевтического препарата) в зависимости от типа опухоли, антиангиогенного препарата и самого химиотерапевтического агента (Li et al., 2002; Ma и Waxman 2009). Во многих доклинических и клинических исследованиях доказано, что использование такого комбинаторного обоснования более эффективно, чем индивидуальное лечение. Например, было показано, что бортезомиб, ингибитор протеасом, усиливает ингибирующее действие IFN-α на опухоли UM-UC-3 мочевого пузыря человека вследствие подавления VEGF с конечным снижением плотности микрососудов (Papageorgiou et al. , 2006). В другом исследовании комбинированное лечение с использованием ваталаниба, VEGF TKI и дациностата, ингибитора гистондеацетилазы, было более эффективным, чем отдельные агенты, в ингибировании VEGF-индуцированного ангиогенеза in vitro и in vivo с синергетическим ингибирующим эффектом роста на мышиной модели подкожного введения. простаты и ортотопические опухоли молочной железы (Qian et al., 2004). Значительное терапевтическое улучшение также было достигнуто, когда циклофосфамид был включен в комбинированную терапию с акситинибом, другим VEGF TKI, в ксенотрансплантатах PC-3 рака простаты (Ma and Waxman, 2009). Клинически, добавление бевацизумаба к комбинированной химиотерапии на основе фторурацила приводит к повышению выживаемости у пациентов с метастазированием.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector