Рак кожи

Содержание

Фотоканцерогенез - это трехэтапный процессКак полный канцероген, УФ-излучение способно вызывать каждый этап канцерогенеза

Что такое меланома?

Меланома — один из самых серьезных видов рака кожи. Это начинается, когда здоровые клетки, производящие цвет, называются меланоциты изменяются и выходят из-под контроля, в конечном итоге образуя массу, называемую опухолью. Иногда меланома развивается из обычной родинки, которая уже есть у человека кожа. Меланома может возникнуть на любом участке тела.

Меланома продолжает оставаться кожным заболеванием, вызывающим самую высокую смертность из-за своей склонности к метастазированию. Фактически, он является причиной более 75% смертей от рака кожи. Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость меланомой увеличивается быстрее, чем заболеваемость любым другим раком во всем мире (1 , 2 ).

Множественная миелома (ММ) — это злокачественное новообразование терминально дифференцированных В-клеток, составляющее ~ 10% всех гематологических злокачественных новообразований и ежегодно поражающее более 20 000 пациентов в Соединенных Штатах ( 1 )

Какова функция кожи:

Кожа защищает от инфекций и травм,  помогает регулировать температура тела, накапливает воду и жир и производитвитамин D. Кожа состоит из эпидермиса (внешнего слоя), дерма (внутренний слой) и гиподерма (глубокий слой жира). Самый глубокий слой эпидермиса содержит меланоциты.

Что значит стадия?

Стадия — это способ описания того, где находится рак кожи, распространился ли он, или где он, а также влияет ли он на другие части тела. Есть 5 стадий меланомы: стадия 0 (нулевая) и стадии с I по IV (с 1 по 4).

Как лечится меланома?

Лечение меланомы зависит от ее толщины, от того, распространился ли рак, стадии, есть ли определенные генетические изменения в клетки меланомы, скорость роста меланомы и общее состояние здоровья человека. Специфические генетические изменения или мутации меланомы могут включать: гены BRAF, NRAS, NF-1 или KIT. Мутации BRAF обнаруживаются примерно в 50% меланом. Если меланома не распространилась на другие части тела, хирургия является основным лечением. Большинство людей с меланомой на ранней
стадии излечиваются с помощью первой операции. После операции II и III стадия меланому можно лечить лучевой терапией или иммунотерапией, если есть высокий риск рецидива рака.
Меланома III стадии, которую нельзя удалить хирургическим путем, называется«неоперабельной». Меланома стадии IV — это когда рак распространился на другие части тела. Рак на этих стадиях обычно лечится с помощью лекарств, которые могут
повлиять на все тело. Варианты лечения включают: иммунотерапия, таргетная терапия, терапия внутри очага поражения, химиотерапия, лучевая
терапия, хирургия и инфузионная терапия изолированной конечности, которая когда химиотерапия изолирована в конкретной руке или ноге.

 

 

Фотоканцерогенез — это трехэтапный процесс, включающий начало, продвижение и прогрессирование. Как полный канцероген, УФ-излучение способно вызывать каждый этап канцерогенеза ( 3, 4 ). Во время инициации УФ-излучение вызывает повреждение ДНК в виде CPD, фотопродуктов 6-4 пиримидона, разрывов цепей ДНК и поперечных сшивок. Мутации ДНК, если их не исправить, будут реплицироваться и приводить к сигнатурным мутациям в различных генах, таких как гены-супрессоры опухолей или протоонкогены в базальных клетках эпидермиса. В результате эти клетки становятся «инициированными» ( 5). Поскольку инициация опухоли является необратимой стадией и может произойти в любое время в жизни человека, ее сложно нацелить с помощью химиопрофилактических стратегий (6). Промотирование происходит, когда мутировавшие клетки, инициированные опухолью, многократно подвергаются воздействию ультрафиолета, в результате чего клетки размножаются и разрастаются в доброкачественную опухоль. УФ-облучение активирует различные пути передачи сигнала, что приводит к клональной экспансии инициированных клеток ( 7). Распространение опухоли происходит в течение более длительного времени, может включать многократное воздействие канцерогена и является обратимым процессом ( 5). Следовательно, подходы к химиопрофилактике более перспективны, когда нацелено на распространение опухоли. Прогрессирование происходит, когда доброкачественная опухоль трансформируется в злокачественное новообразование, способное распространяться и метастазировать. Процесс прогрессирования может быть вызван модификациями и отбором генов, а также нестабильностью генов ( 8 , 9). Поскольку опухоль прогрессирует медленно и ограничивает скорость, эта стадия также может быть многообещающей целью для химиопрофилактики ( 10 ).

Химиопрофилактические агенты, которые были протестированы для предотвращения меланом

Статины  и меланомный рак кожи

Результаты недавних доклинический, а также фаза-I и клинические испытания Фазы-II и непредвиденные вторичные клинические наблюдения от сердечно — сосудистых заболеваний испытаний привели к энтузиазму по поводу использования статинов для профилактики меланомы ( 11- 14). Статины — это антипролиферативные, проапоптотические, ангиостатические, противоинвазивные и иммуномодулирующие соединения, которые, как известно, ингибируют белки Ras ( 13). Статины механически ингибируют ключевые этапы мевалонатного пути, снижая пренилирование белков ( 13, 15). Отсутствие этой посттрансляционной модификации Ras и многих других белков препятствует функции, что приводит к предотвращению пролиферации и онкогенности клеток меланомы ( 13 , 15). Недавнее исследование показало ингибирование геранилгеранилирования RhoC и других малых G-белков атровастатином, что вернуло метастатический фенотип в меланомах человека, экспрессирующих этот белок ( 16 ) Хотя доклинические данные подтверждают химиопрофилактическую способность статинов для профилактики меланомы, эпидемиологические данные еще не подтверждают это наблюдение ( 17, 13, 18 , 19). Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований статинов при сердечно-сосудистых заболеваниях не выявил статистически значимых различий между группами статинов и наблюдений в отношении заболеваемости меланомой ( 12, 20). Несмотря на эти наблюдения, использование статинов для химиопрофилактики меланомы продолжается, поскольку профиль безопасности этих соединений очень хороший ( 13 , 21). Более того, в некоторые из опубликованных отчетов метаанализа не были включены результаты последних клинических испытаний, которые показали положительную связь между применением статинов и профилактикой меланомы ( 12 , 22 ). Следовательно, использование статинов для профилактики меланомы требует дальнейшей оценки в крупных многоцентровых исследованиях. Юго-западная онкологическая группа (SWOG) предложила исследование фазы IIB химиопрофилактики статинов по сравнению с плацебо в популяции пациентов, получавших лечение по поводу меланомы на ранней стадии или с наличием клинически атипичных невусов (23 ). В этом исследовании фазы IIB будут участвовать дерматологи, медицинские и хирургические онкологи, которые проведут проспективную оценку биологических маркеров как в крови, так и в невусах, взятых после биопсии (23). Ожидается, что результаты этого клинического испытания дадут достаточно данных, чтобы определить, играют ли статины роль в профилактике меланомы, или опубликованные наблюдения — это просто случайность.

Куркумин

Куркумин, химически 1,7-бис- [4-гидрокси-3-метоксифенил] -1,6-гептадиен-3,5-дион; также известная как диферулоилметан, это широко используемая специя, полученная из Curcuma longa (куркума) ( 24 , 25). Несмотря на то , клиническую эффективность этого желтого пигмента до сих пор не подтверждена, в пробирке наблюдениях с использованием культивируемых клеток и в естественных условиях исследования в ксенографтах и канцероген индуцированных моделей животных предполагают , что это может выполнить химиопрофилактическую роль в меланомах ( 26 — 30 ). Куркумин и его производные действуют, ингибируя ключевые ферменты, участвующие в развитии опухоли меланомы ( 30 , 31). Например, куркумин ингибирует ферменты ксантиноксидазу, тирозинкиназу, циклооксигеназу (COX) и липооксигеназу (LOX), тем самым оказывая антиоксидантное действие ( 24 , 25). Куркумин также подавлял выживаемость клеток, воздействуя на NF-kB и XIAP только в клетках меланомы, но не в меланоцитах ( 24, 25, 32 , 33). Местное применение куркумина ингибировало УФ-В-индуцированную активацию NF-kB в культивируемых кератиноцитах и ​​индуцированное ТРА образование опухолей у мышей ( 34, 35). Кроме того, лечение куркумином уменьшало метастазирование клеток меланомы B16F-10 в легких в экспериментальных моделях метастазов и увеличивало продолжительность жизни животных (36 , 37). Механически обработка куркумином подавляла матриксные металлопротеиназы, уменьшая инвазию и метастазирование клеток меланомы ( 38).

Куркумин защищает от повреждений кожи, вызванных УФ-А и УФ-В, запуская механизмы восстановления ДНК ( 39 ). Хотя УФВ в первую очередь отвечает за возникновение и прогрессирование рака кожи, недавние исследования также обнаружили участие УФА в развитии меланомы и немеланомного рака кожи ( 40 ). Несмотря на его противораковую активность, а также профили безопасности и переносимости, было проведено не так много клинических испытаний для изучения эффективности куркумина в подавлении меланомы ( 41 , 42 ). Некоторые практические проблемы, связанные с использованием куркумина для профилактики меланомы, включают: (а) его способность окрашивать кожу; (б) плохое всасывание; и (c) быстрый метаболизм, ограничивающий его доступность ( 42). Однако были разработаны различные полусинтетические производные и нано-составы, которые могут преодолеть эти ограничения ( 43). Недавнее исследование также продемонстрировало усиление противоопухолевых свойств куркумина в сочетании с антителом, специфичным для раковых клеток ( 44 ). В этом исследовании оценивалась эффективность куркумина, связанного с поверхностным антигеном меланомы, распознающим антитело Muc18, через расщепляемую руку для предотвращения роста опухоли меланомы B16F-10 у мышей ( 44 ). Комплекс антител куркумин-Muc18 оказался примерно в 230 раз более эффективным в ингибировании метастазирования клеток меланомы у мышей, чем неконъюгированный контроль ( 44). Хотя эти доклинические испытания обнадеживают, данные клинических испытаний еще не доступны, следовательно, требуются дальнейшие исследования для определения безопасности, эффективности и осуществимости перевода этих доклинических исследований на мышах в эффективность для людей.

Ресвератрол

Ресвератрол, химически известный как 3,5,4′-тригидрокси-транс-стильбен, представляет собой полифенольный фитоалексин, выделенный из винограда, шелковицы и арахиса ( 45). Ресвератрол — хороший антиоксидант ( 46 ). Благодаря своим противовоспалительным и антипролиферативным свойствам ресвератрол эффективно подавляет начало, прогрессирование и метастазирование нескольких видов рака, включая рак груди, простаты и кожи ( 46 ). Например, было продемонстрировано, что местный ресвератрол защищает кожу от индуцированного УФ-излучением роста опухоли, ингибируя COX-2, а также компонент rictor mTORC2 и образование перекиси водорода ( 47, 48 ). Ресвератрол также может защищать клетки, предотвращая радиационное повреждение ДНК ( 49 , 50 ). Исследования показали, что этот натуральный продукт улавливает свободные радикалы и ингибирует активацию канцерогенов полигидроксиароматических углеводородов (50 — 52). Многие исследования in vitro и in vivo с использованием моделей на животных показывают, что ресвератрол (а) задерживает клетки в фазе G0 / G1 клеточного цикла; (b) ингибирует передачу сигналов Pi3K-Akt; (c) подавляет активацию NF-kB путем блокирования IKK; и (г) активирует Egr-1, известный ингибитор Cdk2 ( 46, 51 ). Кроме того, ресвератрол также может ингибировать сурвивин, передачу сигналов TGF-бета и повышать чувствительность клеток к TRAIL ( 49 , 53 ). В совокупности эти комбинированные эффекты, опосредованные ресвератролом, запускают апоптоз и ингибируют пролиферацию клеток в различных типах опухолей.

Помимо своего плюрипотентного противоракового действия, ресвератрол имеет хороший фармакокинетический профиль у животных, что приводит к высокой абсорбции в кишечнике ( 54 , 55). Кроме того, его растворимость делает его подходящим кандидатом для клинических испытаний ( 55 ). Метаболиты ресвератрола также сохраняют исходную химиопрофилактическую активность, ключевой фактор, который следует учитывать при использовании этого агента в исследованиях химиопрофилактики (56). В интервенционном открытом исследовании фазы 1 по профилактике изучались побочные эффекты перорального приема ресвератрола в течение 4 недель, чтобы установить механизм, с помощью которого он предотвращает рак http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00098969. В этом исследовании измерялось содержание ферментов, метаболизирующих лекарства и канцерогены, в первую очередь цитрохрома P450, в крови и моче участников исследования, принимавших ресвератрол.

Хотя исследования in vitro с использованием ресвератрола показывают сильную антимеланомную активность, исследование in vivo показало, что ресвератрол быстро метаболизируется у бестимусных голых мышей и не подавляет рост ксенотрансплантата меланомы человека ( 57). Введение 110 или 263 мкМ ресвератрола с диетой перед подкожной инъекцией опухолевых клеток не имело эффекта ингибирования опухоли, вместо этого у мышей, получавших самую высокую концентрацию ресвератрола, были большие опухоли по сравнению с животными, получавшими контрольную диету ( 57). Авторы этого исследования предположили, что быстрый клиренс, а также трансформация ресвератрола с пищей могут быть ответственны за этот эффект, способствующий развитию опухоли ( 57). Дальнейшие эксперименты, направленные на то, чтобы избежать быстрого выведения ресвератрола при пероральном введении через желудочный зонд или с пищей, также не смогли подавить рост опухоли, что указывает на то, что ресвератрол сам по себе не является эффективным химиопрофилактическим средством для подавления развития меланомы ( 57 ).

Производные ресвератрола с большей стабильностью и эффективностью были созданы путем химических модификаций и протестированы in vitro, а также на моделях на мышах. Результаты этих исследований показали, что гидроксилированные аналоги ресвератрола могут быть более эффективными, чем ресвератрол ( 58 , 59 ). Например, гексагидроксистильбен (М8) эффективно ингибировал активность ЦОГ-2, подавляя рост различных линий опухолевых клеток при очень низких концентрациях ( 59 , 60). In vivo, внутрибрюшинное введение M8 в дозе 2,5 мг / кг или 5 мг / кг / день только в течение 4 недель, а также в комбинации с 80 мг / кг DTIC (на 4 и 6 дни) подавляло рост пальпируемых опухолей меланомы в ксенотрансплантатах. модели мышей ( 58 , 60). Кроме того, M8 может также ингибировать метастазирование опухоли меланомы, о чем свидетельствует снижение развития опухоли в лимфатических узлах ( 58 , 60 ). Хотя эти предварительные результаты обнадеживают, необходимы дальнейшие исследования по оценке M8 в испытаниях фазы I и фазы II на людях. Также неизвестно, можно ли комбинировать M8 с одобренным FDA ингибитором B-Raf V600E вемурафенибом и ингибитором Akt MK-2206 для совместного или синергетического ингибирования развития меланомы. Поэтому в будущих исследованиях следует попробовать эти комбинации для предотвращения меланомы.

Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)

EGCG, основной компонент зеленого чая, был показан , для защиты от УФ-индуцированных раковых заболеваний кожи путем ингибирования повреждения ДНК и окислительный стресса ( 61 — 63). Экспериментально местное применение EGCG ингибировало восстановление антиоксидантов, таких как глутатионпероксидаза и каталаза, в эпидермисе, тем самым защищая клетки от окислительного стресса ( 61 , 63 , 64). Исследования показали, что местное применение или пероральное введение EGCG уменьшает кожный отек и эритему, а также снижает частоту возникновения, множественность и размер опухолей ( 63 , 65). В культивируемых клетках обработка метастатических клеток меланомы A375M и Hs-294T с помощью EGCG ингибировала онкогенный BCL2 и повышала экспрессию Bax, а также каспазы-3, 7 и 9 дозозависимым образом ( 64). Кроме того, EGCG также снижает экспрессию регулятора пролиферации циклина-D1 и индуцирует ингибиторы клеточного цикла p16, p21 и p27 ( 64 ). Кроме того, в мышиных моделях меланомы EGCG уменьшал миграцию клеток, индуцировал апоптоз и запускал остановку клеточного цикла, тем самым подавляя рост опухоли меланомы и метастатический потенциал клеток ( 66 ). Дополнительные исследования показали эффективные антиангиогенные свойства EGCG, поскольку это соединение снижает выработку VEGF ( 67 , 68). Поскольку EGCG дешевле и имеет незначительную токсичность, он является привлекательным кандидатом на химиопрофилактику, однако данных о клинических испытаниях с использованием EGCG не поступало, что требует дальнейшего изучения.

 

Селенсодержащие средства для профилактики меланомы

Было высказано предположение, что противораковая активность селена предотвращает рак простаты, груди и легких ( 69). Во многих исследованиях in vitro и in vivo также тестировались различные селенсодержащие соединения для ингибирования пролиферации и индукции апоптоза, а также для запуска остановки клеточного цикла ( 70 , 71 ). Однако многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 1312 пациентов (средний возраст 63 года) с историей BCC или SCC и средним периодом наблюдения 6,4 года показало, что 200 мкг селена в форме Таблетки пивных дрожжей не оказывали статистически значимого влияния на развитие BCC или SCC ( 72). Но результаты вторичного анализа конечных точек показали, что дополнительный селен может снизить заболеваемость (77 случаев рака в группе селеном и 119 в контрольной группе) и уровень смертности от карцином (29 случаев смерти в группе лечения селеном и 57 случаев смерти в контрольной группе) ( 72 ). Однако авторы этого исследования заявили, что эти результаты нуждаются в дальнейшей оценке, прежде чем рассматривать их для тестирования в клинических испытаниях.

Недавно селенометионин тестировали на его эффективность в большом многоцентровые химиопрофилактики испытания, известном как SELECT (селен и витамин Е профилактика рака пробной) пробы, для предотвращения рака предстательной железы ( 73 — 75) . Результаты исследования SELECT вызвали дополнительные опасения относительно клинической применимости селена для химиопрофилактики ( 73 — 75 ). ВЫБРАТЬ является крупнейшим клиническим исследованием постоянно проводится для профилактики рака простаты ( 73 — 75). Исследование, спонсируемое NCI (114 миллионов долларов) и NCCAM (4,5 миллиона долларов) в 1999–2008 гг., Было инициировано на основании результатов исследования NPC, показавшего на 52-60% меньше новых случаев рака простаты после лечения селенизированными дрожжами по сравнению с плацебо ( 72 , 76). SELECT было двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась роль пищевых добавок селенометионина и / или витамина Е в предотвращении рака простаты ( 73). Основываясь на мнении экспертов и доступных убедительных доказательствах эффективности селенсодержащих дрожжей в доклинических данных, исследовательская группа SELECT решила использовать 200 мкг селенометионина для исследования. Мужчины-участники в возрасте от 50 до 55 лет, не болеющие раком простаты и имеющие хорошее здоровье, принимали таблетки, представляющие одну из четырех возможных комбинаций: два плацебо; 200 мкг селенометионина и плацебо; витамин E и плацебо или селенометионин и витамин E ежедневно в течение 7–12 лет с последующими посещениями каждые 6 месяцев в течение 7–12 лет. Было предсказано снижение рака простаты на ≥25% ( 73 ). В то время как селенизированные дрожжи снижали заболеваемость раком простаты в исследовании NPC, такая же тенденция не наблюдалась в SELECT с использованием селенометионина. С сентября 15 — гоВ 2008 году комитет по мониторингу данных и безопасности объявил, что все участники SELECT должны прекратить прием добавок, потому что, хотя это статистически незначимо, больше случаев рака простаты произошло у мужчин, принимавших только витамин Е, а в группах, принимавших селен, было замечено увеличение диабета.

Несмотря на эти отрицательные результаты ингибирования базальноклеточного рака (BCC) и плоскоклеточного рака (SCC) с помощью селенизированных дрожжей, использование селена для предотвращения рака кожи человека продолжает изучаться. Возможные причины рассмотрения селена для профилактики меланомы включают: (а) очень низкие уровни селена, наблюдаемые в сыворотке пациентов с меланомой; (б) обратная корреляция между концентрацией селена и заболеваемостью меланомой в популяционных исследованиях; (c) поощрение исследований in vitro, а также in vivo, демонстрирующих эффективность селена для предотвращения меланом; (d) возможность замены серы селеном для повышения эффективности различных химиопрофилактических агентов; и (e) доступность широкого спектра селенсодержащих соединений для лучшего выбора агентов ( 77 ,78 ). Фактически, несколько селенсодержащих агентов были приготовлены и протестированы in vitro, а также in vivo на безопасность и эффективность ( 79 , 80).

Изолированные соевые белки, полученные из соевых бобов с высоким и низким содержанием Se, были протестированы на эффективность подавления метастазирования в легкие клеток меланомы мыши ( 81 ). Анализ экспериментальных данных выявил обратную корреляцию между содержанием селена в мышах и развитием метастазов ( 81 ). Экспериментально ISP, различающиеся по содержанию селена, вводили мышам за две недели до и после введения клеток меланомы мыши B16BL6 и количественно оценивали развитие метастазов в легких ( 81 ). Результаты показали значительное уменьшение количества опухолей и размера опухоли в диете ISP с 10% высоким содержанием Se, которая содержала 3,6 мкг / г Se, по сравнению с диетой ISP с 10% низким содержанием Se, содержащей 0,13 мкг / г Se (81). Кроме того, добавление селенометионина к диете ISP с 10% низким содержанием Se до уровней, эквивалентных диете ISP с 10% высоким содержанием Se, ингибировало развитие метастазов, подобно диете ISP с 10% высоким содержанием Se, что указывает на то, что активный ингредиент, ответственный за ингибирование развития метастазов в высоких дозах. -Se ISP может быть селенометионин ( 81 ).

Несколько других исследований также показали способность селенометионина подавлять развитие метастазов на животных моделях(82).  Например, было показано, что диета, содержащая селенометионин, один из основных компонентов селенизированных дрожжей, подавляет легочные метастазы на модели мышей ( 82 ). Экспериментально мышам давали диету, содержащую 2,5 или 5 частей на миллион селена в виде селенометионина (экспериментальная группа) или селенита (контрольная группа) за две недели до и после внутривенной инъекции клеток меланомы мыши B16BL-6 и влияние на их количество, а также измеряли размер опухолей, развивающихся в легких ( 82 ). Авторы этого исследования обнаружили, что селен в форме селенометионина или селенита может уменьшить метастазирование в легкие, следовательно, селенометионин является активной формой селена ( 82 ).

 Гвоздика Эвгенол

Эвгенол (4-аллил-2-метоксифенол) — фенольный компонент гвоздики; В рационе человека он содержится в ароматных специях, таких как мускатный орех, корица, лавровый лист и базилик. Как местное применение эвгенола, так и пероральное введение водного настоя гвоздики мышам с раком кожи замедляли и снижали частоту образования папиллом [ 83 ]. Эвгенол проявляет антиоксидантную, антипролиферативную и противовоспалительную активность через множество механизмов. Антиоксидантное свойство эвгенола может быть связано с его быстрым улавливанием, ингибированием образования супероксида и перекисного окисления липидов [83]. Местное применение эвгенола может уменьшить воспаление за счет ингибирования экспрессии ЦОГ-2 и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), снижения уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α и PGE2) и модулирования экспрессии NK-κB [ 84 ] . Кроме того, эвгенол может подавлять онкогены, c-Myc и H-ras, изменять экспрессию p53 и индуцировать апоптоз за счет снижения транскрипционной активности E2F1 [ 85 , 86 ].

Пизано и соавт. изучал эвгенол и шесть его производных на предмет его антипролиферативной активности в отношении линий первичной меланомы [92]. Эвгенол, мономеры изоугенола и их соответствующие O-метилированные формы (метилугенол и метилизоугенол) не ингибировали пролиферацию клеток меланомы при 100 мкМ. С другой стороны, димерные формы (бифенилы) дегидродиугенола снижали скорость роста клеток примерно на 40–60%. O, O’-диметилдегидродиугенол показал ингибирование роста примерно на 70-80% против клеток меланомы, тогда как 6,6′-дибромдегидродьюгенол (S7) вызывал довольно полное ингибирование роста (почти 100%) против протестированных клеточных линий меланомы. Соединение S7 представляет собой хиральную молекулу, и было обнаружено, что его энантиомерная форма (S7-S) является более сильнодействующей по сравнению со всеми другими. Ингибирующая рост активность S7-S была специфична для клеток меланомы и нейробластомы. Было установлено, что значения IC50 S7-S для клеточных линий WM, GR, PNP, GILIN и LAN-5 составляют 27, 23, 29, 19 и 16 мкМ соответственно. Лечение S7-S привело к значительному воздействию фосфатидилсерина в клетках меланомы. Активация каспазы также была обнаружена после 50 мкМ обработки S7-S. Они пришли к выводу, что производный бифенил-эвгенол-энантиомер (S) -6,6′-дибромдегидродиугенол (S7-S) обладает потенциалом вызывать апоптоз при меланоме и нейробластоме по сравнению с другими производными [92]. Ким и соавт. продемонстрировал эугенол-индуцированный апоптоз в клетках меланомы человека (93). Цитотоксические эффекты эвгенола наблюдались в клетках G361 в диапазоне от 0,5 до 2 мМ. При концентрации 1 мкМ он снижал жизнеспособность клеток G361 в зависимости от времени. Окрашивание по Хёхсту показало, что эвгенол вызывает изменение ядерной морфологии. Клетки, обработанные эвгенолом, имели конденсированные и фрагментированные ядра по сравнению с типичными круглыми ядрами контроля. Гель-электрофорез показал наличие лестничной структуры в клетках G361 после 1 мМ обработки эвгенолом. Дальнейший вестерн-блот анализ показал активацию каспазы-3 и каспазы-6. Кроме того, каспазные субстраты, такие как DFF45, PARP, ламин А, расщеплялись во время индуцированного эвгенолом апоптоза (93). В другом исследовании Ghosh et al. исследовали эвгенол и изоугенол в качестве антипролиферативного средства против клеток злокачественной меланомы (93). Эугенол был более эффективным в подавлении клеточных линий меланомы по сравнению с изоугенолом. Эугенол в концентрации 0,5 мкМ ингибировал 50% рост клеток в клеточных линиях Sbcl2 и WM3211 через 24 часа. С другой стороны, клеткам WM98-1 и WM1205Lu требовалось вдвое больше времени для 50% ингибирования роста при этой концентрации эвгенола. Изоугенол, изомер эвгенола, не мог ингибировать рост клеток меланомы до концентрации 5 мкМ. Также было обнаружено, что эвгенол ингибирует образование колоний меланомных клеточных линий при 0,5 мкМ. Кроме того, они проверили эффект эвгенола против ксенотрансплантата меланомы В16. Эугенол вызывал значительное уменьшение опухоли (почти на 40%) при увеличении медианного времени до конечной точки на 19%. Кроме того, у 50% животных развились метастазы, не связанные с лечением, в то время как в группе лечения не было никаких признаков инвазии или метастазирования. Анализ TUNEL в группах лечения подтвердил апоптоз, вызванный эвгенолом, в опухолях меланомы. Были исследованы изменения клеточного цикла, связанные с обработкой эвгенолом клеток WM1205Lu. Было показано, что клетки были заблокированы на S-фазе (40%), что сопровождалось уменьшением клеток G1-фазы без значительного изменения в клетках G2 / M-фазы. Фазово-контрастная микроскопия и модифицированный анализ TUNEL обработанных эвгенолом клеток WM1205Lu показали типичные проявления апоптоза. Наконец, анализ массива кДНК показал, что семейство транскрипционных факторов E2F играет роль в апоптозе, индуцированном эвгенолом в клетках меланомы. E2F1, E2F2 и E2F3 были понижены в 2 раза или более при обработке 1 мкМ эвгенолом. E2F6, член семейства E2F, был единственным повышающим фактором после лечения эвгенолом. Поскольку E2F1 участвовал в прогрессировании клеточного цикла, они выполнили анализы транзиторной трансфекции и анализы сдвига электрофоретической подвижности, чтобы подтвердить, что эвгенол ингибирует транскрипционную активность E2F1. Когда E2F1 был сверхэкспрессирован в клетках, он восстанавливал около 75% пролиферативной способности в культурах, предполагая, что гвоздика может использоваться  как E2F-мишень для лечения меланомы (93).(https://prophylaxy.info/gvozdika.html)

Метастатическая злокачественная меланома — это чрезвычайно агрессивный рак, лечение которого в настоящее время нецелесообразно. 4-Аллил-2-метоксифенол (эвгенол) был протестирован на его способность ингибировать пролиферацию клеток меланомы. Было обнаружено, что эвгенол, но не его изомер, изоэвгенол (2-метокси-4-пропенилфенол), является мощным ингибитором пролиферации клеток меланомы. В исследовании ксенотрансплантата B16 лечение эвгенолом приводило к значительной задержке роста опухоли (p = 0,0057), уменьшению размера опухоли почти на 40% и увеличению среднего времени до конечной точки на 19%. Что еще более важно, 50% животных в контрольной группе умерли от метастатического роста, тогда как ни у одного из животных в группе лечения не было никаких признаков инвазии или метастазов.(94)

наши результаты показывают, что связанный с эвгенолом бифенил (S) -6,6′-дибром-дегидродиугенол проявляет специфическую антипролиферативную активность в отношении нейроэктодермальных опухолевых клеток, частично запускающих апоптоз(95)

 Лютеолин

Лютеолин — это флавоноидное соединение, которое содержится в самых разных пищевых источниках, таких как морковь, перец, сельдерей и оливки. Лютеолин известен своей антиоксидантной, противовоспалительной и противоопухолевой активностью, а также своей способностью ингибировать ангиогенез, способствовать апоптозу и повышать чувствительность клеток к противораковой терапии при различных злокачественных новообразованиях [ 87 ]. Многочисленные исследования показали, что лютеолин индуцирует меланогенез и снижает инвазивный потенциал клеток меланомы за счет регуляции сигнального пути интегрина β3 / фокальной киназы адгезии (FAK) [ 88 , 89 ]. Кроме того, было показано, что лютеолин способствует апоптозу и ингибирует рост клеток меланомы за счет активации Bax, подавления Bcl-3 и ослабления передачи сигналов ERK1 / 2 [ 90 ,91 ]. Хотя предыдущие исследования этого компонента кажутся многообещающими с точки зрения профилактики опухолей, исследования эффективности и биодоступности лекарств in vivo и на людях все еще ограничены.

 Индол-3-карбинол

Индол-3-карбинол (I3C) является активным метаболитом глюкозинолата глюкобрассицина, обнаруженного в высоких концентрациях в овощах семейства Cruciferae, включая брокколи, цветную капусту и брюссельскую капусту [ 96 , 97 ]. Раковые химиопрофилактические свойства I3C были ранее продемонстрированы при различных злокачественных новообразованиях, включая рак желудочно-кишечного тракта, легких, груди, печени, шейки матки и простаты [ 98 ]. Было показано, что I3C способствует апоптозу в клетках меланомы, сенсибилизированных UVB излучением, посредством ингибирования экспрессии Bcl-2 и подавления фактора транскрипции, связанного с микрофтальмией (MITF) [ 99 , 100]. Более того, I3C ингибирует пролиферацию клеток меланомы человека посредством регуляции деградации фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) [ 101 ]. Было показано, что диетическое введение I3C увеличивает чувствительность к химиотерапии на моделях мышей [ 102 ]. До сих пор изучение I3C ограничивалось клеточным уровнем и моделями мышей. Эти обнадеживающие предварительные результаты требуют дальнейшего изучения на моделях  рака кожи человека и клинических испытаний, чтобы доказать его эффективность.

Сульфорафан

Результаты [103] этого исследования продемонстрировали, что SFN сильно снижает жизнеспособность и пролиферацию клеток, индуцируя G 2./ Остановка клеточного цикла М, способствует апоптозу за счет активации каспаз 3, 8, 9 и затрудняет миграцию и способность к инвазии в клеточных линиях меланомы. Примечательно, что обработка SFN не повлияла на клетки HEMa. Транскриптомный анализ выявил регуляцию генов, участвующих в реакции на стресс, апоптоз / гибель клеток и метаболические процессы. SFN усиливает экспрессию проапоптотических генов, таких как p53, BAX, PUMA, FAS и MDM2; способствует ингибированию клеточного цикла и остановке роста за счет активации EGR1, GADD45B, ATF3 и CDKN1A; и одновременно действовал как мощный ингибитор генотоксичности за счет запуска стресс-индуцируемой белковой сети (HMOX1, HSPA1A, HSPA6, SOD1).

Заключение: в целом данные показывают, что цитотоксичность SFN при меланоме происходит из-за сложных и сопутствующих механизмов во время канцерогенеза, что делает его многообещающим средством профилактики рака кожи.

Фенилэтилизотиоцианат

Многочисленные исследования показали, что фенэтилизотиоцианат (PEITC) индуцирует апоптоз различных типов линий раковых клеток человека, однако нет сообщений, показывающих, что PEITC подавляет рост опухоли в модели меланомы с ксенотрансплантатом у голых мышей. Мы исследовали влияние PEITC на рост опухолей из ксенотрансплантатов A375.S2 у мышей BALB / c nude. Раковые клетки A375.S2 подкожно инокулировали в нижние бока мышей. Через семь дней после инокуляции мышей с одной пальпируемой опухолью случайным образом делили на три группы и внутрибрюшинно вводили PEITC (0, 20 и 40 мг / кг). PEITC уменьшал массу опухоли, но не влиял на общую массу тела. Эти результаты in vivo служат поддержкой для дальнейших исследований по определению потенциального использования PEITC в качестве противоопухолевого препарата.[104]

Основываясь на этих наблюдениях in vitro, мы предполагаем, что BITC и PEITC могут быть использованы для антиметастазирования клеток меланомы в будущем. PEITC снижает экспрессию MMP-2 и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP), но BITC увеличивает их. PEITC ингибировал уровни белка NF-κB и связывание ДНК, что было подтверждено анализом сдвига электрофоретической подвижности (EMSA). Основываясь на этих наблюдениях, мы предполагаем, что BITC и PEITC могут быть использованы для антиметастазирования клеток меланомы в будущем.[105]

 

Чеснок и рак кожи

Аллилсульфиды, включая диаллилсульфид (DAS), диаллилдисульфид (DADS) и диаллилтрисульфид (DATS), являются основными сероорганическими соединениями, обнаруженными в чесноке. Текущие данные связывают антиоксидантные, противовоспалительные и антипролиферативные свойства этих аллилсульфидов с их химиопрофилактическим действием на рак кожи. Белман провел одно из самых ранних исследований действия производных чеснока, обнаружив, что местное применение чесночного масла может снизить количество опухолей кожи и частоту возникновения опухолей в коже мышей в зависимости от дозы [106]. Более поздние исследования также подтвердили химиопрофилактический эффект местных аллилсульфидов, DAS и DADS, на подавление кожных опухолей на мышиных моделях [ 107, 108 ,109 ].

Были предложены различные механизмы химиопрофилактического действия аллилсульфидов. Было обнаружено, что местный DAS модулирует экспрессию p53 у мышей с опухолями кожи [ 110 ]. DAS может эффективно уменьшить количество опухолей, а также продлить время индукции опухоли за счет индукции апоптоза в опухолях кожи мышей [ 111 ]. Сообщалось, что предварительная обработка местным DAS обеспечивает значительную защиту от вызванных канцерогеном разрывов цепи ДНК в коже мышей [112]. Кроме того, DAS может вызывать свои химиопрофилактические эффекты посредством модуляции множества сигнальных путей, таких как подавление мРНК H-ras посредством ингибирования онкогенной экспрессии p21 [ 113], активируя p53 и антиапоптотический белок, bax, снижая экспрессию сурвивина и Bcl-2 и модулируя экспрессию PI3K / Akt и MAPK [ 114 ]. Совсем недавно исследования показали, что DAS полезен против образования опухолей кожи, вызванного УФ-В, у мышей за счет модуляции путей с участием NF-κB, COX-2, PGE2, оксида азота и p53 [ 115 ].

Как и в случае с DAS, в недавнем исследовании сообщалось, что местное применение дозозависимого DADS снижает частоту и множественность опухолей кожи в моделях канцерогенеза кожи на мышах [116]. Shan et al. показали, что DADS активировал многие антиоксидантные ферменты, включая каталазу, супероксиддисмутазу и глутатионпероксидазу. Это исследование также показало способность DADS увеличивать функциональный фактор ядерной транскрипции, фактор 2, связанный с NF-E2 (Nrf2), в эпидермисе за счет повышения уровня белка p21, что позволяет Nrf2 играть жизненно важную роль в поддержании клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза.

Также было показано, что DATS значительно снижает частоту и множественность папиллом кожи за счет подавления экспрессии COX-2 путем модуляции передачи сигналов JNK или Akt, что ослабляет связывание ДНК AP-1 [ 117 ]. Клетки меланомы подверглись DATS-индуцированному апоптозу за счет подавления экспрессии Bcl-2 и Bcl-xl [ 118 ]. Сходные результаты наблюдались в клетках базальноклеточной карциномы человека, где DATS запускал апоптоз за счет увеличения экспрессии p53 и Bax и снижения экспрессии Bcl-2 и Bcl-xl. Это предполагает роль DATS-индуцированного стресса эндоплазматического ретикулума в гибели раковых клеток [ 119 ]. Такое вовлечение эндоплазматического ретикулума в апоптоз согласуется с другим исследованием, которое обнаружило, что DAT сенсибилизирует клетки меланомы человека к апоптозу [120]. Недавно было показано, что DATS ингибирует миграцию и инвазию клеток меланомы человека за счет снижения экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и MMP-9, а также ингибирования адгезии путем нарушения сигнальных путей интегрина [ 121].

Что касается сравнения различных аллилсульфидов, одно исследование показало, что DATS проявляет более сильное ингибирование экспрессии COX-2, чем DADS или DAS в клетках почек эмбриональных клеток человека [ 122 ]. Более того, DATS показал лучшее ингибирование роста клеточных линий меланомы человека и базальноклеточного рака, чем DADS и DAS [ 123 ]. Исследование также показало, что аллилсульфиды ингибируют рост раковых клеток за счет остановки G2 / M и апоптоза, что сопровождается активацией пути p53 в ответ на окислительный стресс [ 123 ]. Таким образом, DATS может быть более эффективным химиопрофилактическим фитохимическим препаратом. Однако никаких испытаний на людях не проводилось, и фармакокинетика и биодоступность всех аллилсульфидов требуют дальнейшего изучения.

 

Физетин и меланома

Злокачественная меланома — это смертельный рак человека, не имеющий эффективного лечения метастатического заболевания. Недавно мы показали, что обработка метастатических клеток меланомы человека физетином приводит к снижению жизнеспособности клеток с остановкой фазы G1 ( 124 ). Физетин нарушил сигнальный путь Wnt / β-катенин в клетках меланомы и подавил активность белка Wnt и его корецепторов. Напротив, экспрессия белков эндогенных ингибиторов Wnt Dickkopf и фактора ингибирования Wnt (WIF) -1 повышалась при обработке физетином. Опосредованное физетином повышение цитозольных уровней аксина и белка, содержащего повторение β-трансдуцина (β-TrCP), и снижение фосфорилирования киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3) -β соответствовало снижению уровня β-катенина в ядре (124). Fisetin помехи функционального взаимодействия между р катенина и фактора транскрипции LEF-1 / TCF-2, что приводит к понижающей известных мишеней β-катенина , таких как с-Мус, Brn-2, и микрофтальмия-ассоциированный фактор транскрипции (MITF) ( 124 ). Мы показали, что физетин способен преодолевать пролиферативный эффект MITF, онкогена, амплифицированного примерно в 20% метастатических меланом, и индуцировал репрессию роста в клетках меланомы, сверхэкспрессирующих MITF ( 124 ). Мы проверили наши in vitroнаходки на мышиной модели ксенотрансплантата меланомы. Внутрибрюшинное введение физетина бестимусным голым мышам, которым имплантировали метастатические клетки меланомы, привело к значительному подавлению развития опухоли меланомы и было связано со снижением уровней эндогенного белка MITF ( 124 ). Это исследование, опубликованное в Journal of Investigative Dermatology, было выделено и выбрано для комментариев Арбисером и Фишером, где они подчеркнули необходимость изучения потенциала диетических агентов в борьбе с раком ( 125 ). В редакционной статье физетин описывается как естественный кулак против меланомы и соответственно разъясняется, что возродившийся интерес к натуральным продуктам в сочетании с современными методами идентификации целей может быть важным инструментом в борьбе с меланомой.Рисунок ниже изображает предполагаемые механизмы, с помощью которых физетин нацелен на передачу сигналов β-catenin / MITF в клетках меланомы.Введение физетина (250 и 500 нмоль) бесшерстным мышам SKH-1 обеспечивает защиту от рака кожи, вызванного солнечным ультрафиолетовым излучением B (UVB), посредством нескольких путей, таких как уменьшение гиперплазии и PGE2; инфильтрация воспалительных клеток, рецепторов (EP1-EP4), COX-2 и активности МПО; и снижение воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β и IL-6) и маркеров пролиферации клеток. Он также увеличивал белки p21 и p53, ингибировал фосфорилирование уровней PI3K и AKT и активировал сигнальный путь NF-κB (126). Ген BRAF регулирует сигнальный каскад MAPK вместе с активирующими мутациями серина в клетках меланомы человека. С другой стороны, путь MAPK также активирует фактор NF-κB. Сообщалось об ингибировании клеточной инвазии, снижении фосфорилирования MEK1 / 2 и ERK1 / 2, подавлении активации IKK и снижении активации сигнального пути NF-κB после лечения физетином (5–20 мкМ) (127).

 

Рак кожи (немеланома)

 

Рак кожи — одно из самых распространенных онкологических заболеваний в мире. Немеланомный рак кожи относится к группе видов рака, которые медленно развиваются вверхних слоях кожи. Термин немеланома отличает эти более распространенные типы рака кожи от менее распространенного рака кожи, известного как меланома , который может быть более серьезным. В Великобритании ежегодно диагностируется около 147 000 новых случаев немеланомного рака кожи. Он чаще поражает мужчин, чем женщин, и чаще встречается у пожилых людей.

Симптомы немеланомного рака кожи

Первым признаком немеланомного рака кожи обычно является появление на коже шишки или обесцвеченного пятна, которое сохраняется через несколько недель и медленно прогрессирует в течение месяцев, а иногда и лет. Это рак или опухоль.

В большинстве случаев раковые образования красные и твердые, а иногда превращаются в язвы, в то время как раковые пятна обычно плоские и чешуйчатые. Немеланомный рак кожи чаще всего развивается на участках кожи, регулярно подвергающихся воздействию солнца, таких как лицо, уши, руки, плечи, верхняя часть груди и спина. Обратитесь к терапевту, если у вас есть какие-либо кожные аномалии, такие как шишка, язва, поражение или изменение цвета кожи, которые не зажили через 4 недели. Хотя маловероятно, что это рак кожи, лучше проверить его.

Типы немеланомного рака кожи

Немеланомные виды рака кожи обычно развиваются в самом внешнем слое кожи (эпидермисе) и часто называются по типу клеток кожи, из которых они развиваются. Двумя наиболее распространенными типами немеланомного рака кожи являются:
базально-клеточная карцинома   (BCC), также известная как язва грызунов,
начинается в клетках, выстилающих нижнюю часть эпидермиса, и составляет около 75 из
каждых 100 случаев рака кожи.Базальноклеточная карцинома (BCC) является наиболее распространенным типом кератиноцитарной опухоли, которая демонстрирует медленную скорость роста и редко распространяется.(128)
плоскоклеточный рак кожи (SCC) начинается в клетках, выстилающих верхнюю часть
эпидермиса, и составляет около 20 из каждых 100 случаев рака кожи.
Базально-клеточная карцинома
Базально-клеточная карцинома (BCC) обычно выглядит как небольшая блестящая розовая или
жемчужно-белая шишка с полупрозрачным или восковым оттенком. Он также может выглядеть
как красное чешуйчатое пятно.
Иногда в пластыре присутствует коричневый или черный пигмент.
Шишка медленно становится больше и может стать твердой, кровоточить или превратиться в
безболезненную язву.
Базальноклеточный рак обычно не распространяется на другие части тела. Существует
небольшой риск (до 5%) распространения плоскоклеточного рака на другие части тела,
обычно на лимфатические узлы (маленькие железы, расположенные по всему телу).
Плоскоклеточная карцинома
Плоскоклеточный рак кожи(SCC) выглядит как плотная розовая шишка с шероховатой или покрытой
коркой поверхностью. На поверхности может быть много чешуек, а иногда даже из
поверхности торчит колючий рог.
Шишка часто становится болезненной при прикосновении, легко кровоточит и может
перерасти в язву.
Как для SCC, так и для BCC иногда может быть значительное повреждение кожи, если опухоль не лечить.
Болезнь Боуэна
Болезнь Боуэна представляет собой предраковую форму плоскоклеточного рака SCC, иногда также называемого плоскоклеточным раком in situ. Он медленно развивается и легко поддается лечению. Главный признак — красное чешуйчатое пятно на коже, которое может чесаться. Чаще всего он поражает пожилых женщин и часто обнаруживается на голени. Однако он может появиться на любом участке кожи.
Болезнь Боуэна, хотя и не классифицируется как немеланомный рак кожи, иногда может перерасти в SCC, если ее не лечить. Актинический кератоз Актинические кератозы , также известные как солнечные кератозы, представляют собой
сухие чешуйчатые участки кожи, возникшие в результате многолетнего воздействия солнца.
Пятна могут быть розовыми, красными или коричневыми и могут варьироваться по размеру от
нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в поперечнике.
Пораженная кожа иногда может стать очень толстой, а иногда пятна могут выглядеть как
маленькие рожки или шипы.
Как и болезнь Боуэна, актинический кератоз не классифицируется как немеланомный рак
кожи, но существует небольшой риск того, что пятна могут развиться в плоскоклеточный
рак (SCC), если его не лечить.(128)

Что вызывает немеланомный рак кожи?

Избыточное воздействие ультрафиолетового (УФ) света является основной причиной
немеланомного рака кожи. Ультрафиолетовое излучение исходит от солнца, а также от
искусственных соляриев и солнечных ламп. Другие факторы риска, которые могут увеличить ваши шансы на развитие немеланомного рака
кожи, включают:
• перенесенный немеланомный рак кожи
• семейная история рака кожи
• бледная кожа, которая легко горит
• большое количество родинок или веснушек
• принимать лекарства, подавляющие вашу иммунную систему
• сопутствующее заболевание, которое подавляет вашу иммунную систему

Диагностика немеланомного рака кожи

Врач общей практики может осмотреть вашу кожу на наличие признаков рака кожи. Они могут направить вас к специалисту по коже (дерматологу) или пластическому хирургу, если они не уверены или подозревают рак кожи.
Если у вас плоскоклеточный рак кожи, вам срочно выпишут направление (в течение 2 недель).
При базально-клеточном раке кожи срочное направление обычно не требуется, но вам все равно следует обратиться к специалисту в течение 18 недель. Специалист осмотрит вашу кожу и может сделать биопсию, чтобы подтвердить диагноз рака кожи. Биопсия — это процедура, при которой удаляется часть пораженной кожи, чтобы ее можно было исследовать.

Лечение немеланомного рака кожи

Хирургия — основное лечение немеланомного рака кожи. Он включает удаление раковой опухоли и части окружающей кожи. Другие методы лечения немеланомного рака кожи включают замораживание (криотерапию), противораковые кремы, лучевую терапию и форму световой терапии, называемую фотодинамической терапией (ФДТ) . Используемое лечение будет зависеть от типа, размера и локализации немеланомного рака кожи. Лечение немеланомного рака кожи обычно бывает успешным, поскольку, в отличие от большинства других видов рака, риск распространения рака на другие части тела значительно ниже. Базальноклеточная карцинома (BCC) обычно не распространяется на другие части тела. Существует небольшой риск (до 5%) плоскоклеточного рака кожи (ПКР), распространяющегося на другие части тела, обычно на лимфатические узлы (небольшие железы, расположенные повсему телу). Однако как для BCC, так и для SCC иногда может быть значительное повреждение кожи, если опухоль не лечить.
По крайней мере, 9 из 10 случаев немеланомного рака кожи успешно излечиваются. Осложнения могут быть Если в прошлом у вас был рак кожи, не связанный с меланомой, есть шанс, что это состояние может вернуться. Вероятность рецидива немеланомного рака кожи повышается, если предыдущий рак был большим по размеру и высокой степени (тяжелой). Если ваш врач считает, что существует значительный риск рецидива
немеланомного рака кожи, вам, вероятно, потребуются регулярные осмотры, чтобы следить за своим здоровьем. Также важно знать, что если у вас был немеланомный рак кожи, ваш риск развития другого рака в будущем увеличивается, потому что эти виды рака часто бывают множественными.
Это означает, что важно регулярно осматривать кожу на предмет новых опухолей.

Профилактика немеланомного рака кожи

Немеланомный рак кожи не всегда можно предотвратить, но вы можете снизить вероятность его развития, избегая чрезмерного воздействия ультрафиолета. Вы можете защитить себя от солнечных ожогов , используя солнцезащитный крем с высоким фактором, разумно одеваясь на солнце и ограничивая количество времени, которое вы проводите на солнце в самое жаркое время дня. Также следует избегать шезлонгов и солнечных лучей. Регулярная проверка кожи на наличие признаков рака кожи может помочь поставить ранний диагноз и увеличить ваши шансы на успешное лечение.

Химиопрофилактика немеланомного рака кожи

Химиопрофилактика подходит для пациентов с высоким риском развития многочисленных или инвазивных немеланомных видов рака кожи (NMSC). Различные вещества были изучены в качестве потенциальных химиопрофилактических агентов для NMSC. Доказано, что пероральные ретиноиды эффективны в подавлении развития новой плоскоклеточной карциномы (SCC). Пациентам необходимо продолжать принимать ретиноиды внутрь до тех пор, пока необходима химиопрофилактика с тщательным контролем дозы и побочных эффектов. Местные ретиноиды не эффективны в профилактике NMSC. У пациентов, перенесших трансплантацию органов с агрессивным или множественным раком кожи, можно рассмотреть снижение иммуносупрессии или переключение на мишень для млекопитающих ингибиторов рапамицина (сиролимус или эверолимус). Полевая терапия областей тяжелого актинического поражения с фотодинамической терапией, имиквимодом, 5-фторурацилом, Мебутат ингенола или диклофенак натрия теоретически может снизить риск SCC за счет лечения предраковых изменений. Однако данные об эффективности этих агентов в химиопрофилактике NMSC ограничены. Эпидемиологические исследования предполагают защитную роль нестероидных противовоспалительных средств в развитии NMSC. Ограниченные данные подтверждают химиопрофилактический эффект дифторметилорнитина и эндонуклеазы V Т4 при актиническом кератозе и базальноклеточном раке. Среди диетических факторов, обезжиренная диета, лимонен из кожуры цитрусовых и кофеин могут защитить от NMSC. Эпидемиологические исследования предполагают защитную роль нестероидных противовоспалительных средств в развитии NMSC. Ограниченные данные подтверждают химиопрофилактический эффект дифторметилорнитина и эндонуклеазы V Т4 при актиническом кератозе и базальноклеточном раке. Среди диетических факторов, обезжиренная диета, лимонен из кожуры цитрусовых и кофеин могут защитить от NMSC. Эпидемиологические исследования предполагают защитную роль нестероидных противовоспалительных средств в развитии NMSC. Ограниченные данные подтверждают химиопрофилактический эффект дифторметилорнитина и эндонуклеазы V Т4 при актиническом кератозе и базальноклеточном раке. Среди диетических факторов, обезжиренная диета, лимонен из кожуры цитрусовых и кофеин могут защитить от NMSC.[141]

 

 

Потребление Кофе и рак кожи

Кофе и рак кожи

Употребление кофе было связано со снижением риска NMSC в зависимости от дозы (тренд P <0,0001). По сравнению с теми, кто пил кофе менее чем раз в неделю, у тех, кто пил 3 или более чашек в день, был более низкий риск базальноклеточного рака (HR 0,54; 95% CI, 0,31-0,93) и более низкий риск плоскоклеточного рака (HR 0,33; 95% ДИ 0,13-0,84). По сравнению с теми, кто не пил черный чай, у тех, кто ежедневно пьет черный чай, также был снижен риск NMSC (HR, 0,70; 95% ДИ, 0,52–0,94). Потребление кофеина пошагово снижает риск NMSC (тренд P = 0,0025); Субъекты с потреблением кофеина 400 мг / сут или более имели самый низкий риск (ОР 0,59; 95% ДИ 0,34–1,04).(129)

Кофеин модулирует рост и жизнеспособность меланотических клеток человека COLO829 и амеланотических клеток меланомы C32: предварительные результаты(131)

Наши результаты свидетельствуют о умеренном защитном эффекте кофе с кофеином и чаем по отношению к раннему началу базально клеточная карцинома, что частично может быть связано с кофеином.(130)

Наши результаты свидетельствуют о том, что потребление кофеина мужчинами и женщинами обратно пропорционально риску Базально-Клеочной карциномы.(132)

Исследование Lu et al. продемонстрировали, что, когда лысых мышей облучали УФ-В светом два раза в неделю в течение 20 недель, а затем через три недели применяли местный кофеин или EGCG один раз в день в течение пяти дней в течение 18 недель, количество кожных опухолей уменьшилось [ 133]. Применение кофеина снижает количество злокачественных и доброкачественных опухолей кожи на 72% и 44% соответственно, а EGCG снижает количество злокачественных и доброкачественных опухолей на 66% и 55% [ 133]. Дальнейший иммуногистохимический анализ показал, что EGCG и кофеин усиливают апоптоз в доброкачественных кожных опухолях и в плоскоклеточных карциномах, но не влияют на эпидермис, лишенный опухолевых клеток. Wang et al. продемонстрировали, что пероральное употребление экстрактов листьев черного и зеленого чая с кофеином и черного и зеленого чая без кофеина, аналогичных составу чайных напитков для людей, снижает риск образования опухолей кожи, вызванных УФ-В, у безволосых мышей [134].

Клубника  и рак кожи

rke,ybrf в профилактике рака кожи

  • положительные эффекты указывает ингибирование экспрессии мРНК PCNA и циклина D1 и активности NF-κB (135). Эти данные свидетельствуют о том, что процианидин также может быть эффективным при лечении рака кожи.(136).

 

Кверцетин

кверцетин и рак кожиКверцетин, распространенный флавоноид, содержащийся во фруктах и ​​овощах, таких как лук, капуста и брокколи, обладает множеством антиоксидантных и антиканцерогенных свойств. В одном исследовании у мышей, получавших диету, богатую кверцетином, замедлялось развитие опухоли кожи, уменьшался рост опухоли кожи, а также уменьшалось количество и размер опухолей. Ученые приписывают эти результаты мышам, получавшим кверцетин, у которых подавлена ​​передача сигналов инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), белка, который регулирует пролиферацию, рост и апоптоз клеток.21(137)

Гвоздика  и рак кожи

Гвоздика  и рак кожи

Pal et al. оценили химиопрофилактический потенциал эвгенола в экспериментальной модельной системе кожного канцерогенеза на мышах [138]. Опухоли кожи вызывали местным нанесением кротонового масла DMBA на швейцарских мышей. Эвгенол вводили перорально за 15 дней до лечения канцерогеном, чтобы убедиться в противоопухолевой активности эвгенола. Количество мышей, у которых развились опухоли, было меньше в группе, получавшей эвгенол (42%). Опухоли имели гетерогенную природу у контрольных мышей, тогда как в группе, получавшей эвгенол, предполагалось, что они представляют собой однородные папилломы. Средняя высота кожных опухолей была значительно выше в контрольной группе (1,789 см) по сравнению с группой, получавшей эвгенол (0,519 см). Гистопатологический анализ показал, что пероральный прием эвгенола может ограничивать прогрессирование канцерогенеза на предраковой стадии. На местеАнализы пролиферации показали более высокий индекс пролиферации для контрольной группы, чем для животных, получавших эвгенол. Далее они изучили экспрессию некоторых генов, связанных с пролиферацией и апоптозом, с помощью RT-PCR и экспрессии белков с помощью вестерн-блоттинга. Это привело к заключению, что лечение эвгенолом привело к подавлению экспрессии c-Myc, H-ras и Bcl 2 наряду с повышением экспрессии p53, Bax и активной каспазы-3 в поражениях кожи [138 ]. Другое исследование, инициированное Kaur et al . показали защитное действие эвгенола против кожного химического канцерогенеза [139]. Опухоли кожи были инициированы и стимулированы у мышей с использованием 160 нм DMBA и 8,5 нм TPA в течение 28 недель соответственно. К 13 неделе промотирования у всех мышей развились опухоли. Множественность опухолей составила 9,7 в конце эксперимента для контроля, тогда как предварительная обработка эвгенолом на стадиях инициации и промотирования вызвала снижение множественности опухоли до 5,6 и 2,8 соответственно. Предварительная обработка эвгенолом задержала начало опухоли. Анализ PCNA и TUNEL подтвердил, что эвгенол индуцировал апоптоз. Предварительная обработка эвгенолом также привела к восстановлению клеточного GSH и различных ферментов, таких как активность GR, CAT, GPX, GST и XO. Кроме того, эвгенол увеличивал уровни p53 и p21 WAF1 у мышей, получавших DMBA. Повышенная экспрессия р53 привела к затруднению индуцированных DMBA неопластических изменений. Эвгенол подавлял активность ODC, iNOS, Экспрессия ЦОГ-2 и уровни провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, PGE-2). Он также оказывает ингибирующее действие на сигнальную молекулу NF-kB, расположенную выше по течению, которая регулирует экспрессию вышеупомянутых генов. Более того, они показали, что эвгенол может предотвратить истощение GSH и антиоксидантных ферментов, вызванное TPA. Следовательно, они подтвердили, что эвгенол может защищать химически индуцированный канцерогенез благодаря своей антипролиферативной, противовоспалительной и антиоксидантной активности [139 ].

 Чеснок

чеснок и рак кожи

Мы применили аджоен местно к опухолям 21 пациента с узловатой или поверхностной базальноклеточной карциномой (BCC). Уменьшение размера опухоли наблюдалось у 17 пациентов. Иммуногистохимические анализы экспрессии Bcl-2 в выборке этих опухолей до и после лечения показали значительное снижение этого белка, подавляющего апоптоз. В среднем процент опухолевых клеток, экспрессирующих маркер пролиферации Ki-67, не снижался, что позволяет предположить, что действие аджоена не объясняется цитостатическим эффектом. Чтобы получить более полное представление о механизме действия аджоена, линия клеток BCC TE354T и кратковременная первичная культура BCC были проанализированы на предмет индукции апоптоза после обработки лекарственным средством. Апоптоз определяли морфологией клеток и проточной цитометрией. Аджоэн индуцировал апоптоз в зависимости от дозы и времени в этих культурах. Объединив результаты исследований in vivo и in vitro, мы пришли к выводу, что аджоен может уменьшить размер опухоли BCC, в основном за счет индуцирования митохондриально-зависимого пути апоптоза[140]

Хонокиол

Хонокиол и рак кожи

Кроме того, было обнаружено, что экспрессия KRT18 выше в тканях меланомы по сравнению с тканями нормальной кожи. Кроме того, сверхэкспрессия KRT18 значительно способствует пролиферации и росту клеток меланомы. Наши результаты показали, что обработка гонокиолом значительно снижала уровень белка KRT18 и подавляла рост опухоли на моделях ксенотрансплантатов, полученных из клеток меланомы.[143] Хонокиол, химиопрофилактическое средство против рака кожи, вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз в клетках эпидермоида А431 человека.[142]

Кардамон и рак кожи

Кардамон и рак кожи

имиопрофилактический потенциал кардамона оценивали на 7,12-диметилбенз [a] антрацене и стимулированном кротоновым маслом папилломагенезе кожи мыши. У мышей, получавших перорально 0,5 мг порошка кардамона в суспензии непрерывно на пре-, пери- и пост-инициаторных стадиях, наблюдалось значительное снижение показателей заболеваемости опухолями, опухолевой нагрузки и выхода опухоли, а также кумулятивного числа папиллом. папилломагенез по сравнению с контрольной группой. Средний вес и диаметр опухолей были также сравнительно ниже в группе мышей, получавших кардамон. Обработка суспензии кардамона через желудочный зонд в течение 15 дней приводила к значительному снижению уровня перекисного окисления липидов в печени (P <0,01). Кроме того, сниженный уровень глутатиона был значительно повышен по сравнению с контрольной группой (P <0,05) после лечения суспензией кардамона. Взятые вместе, эти результаты указывают на потенциал кардамона в качестве химиопрофилактического средства против двухступенчатого рака кожи.[144]

Пероральное введение кардамона мышам, обработанным DMBA, активировало ферменты детоксикации фазы II, такие как глутатион-S-трансфераза и глутатионпероксидаза, вероятно, за счет активации фактора транскрипции фактора 2, связанного с ядерным фактором эритроид-2, в DMBA + CARD. мышей. Кроме того, кардамон также активировал восстановленный глутатион, глутатионредуктазу, супероксиддисмутазу и каталазу в той же группе мышей «DMBA + CARD» по сравнению с мышами, получавшими DMBA. Употребление кардамона в организм мышей, получавших DMBA, блокировало активацию NF-κB и подавляло экспрессию циклооксигеназы-2. Как следствие, размер и количество кожных папиллом, образовавшихся на коже в результате обработки DMBA, были уменьшены в группе «DMBA + CARD». [145]

Укроп и рак кожи

укром и рак кожи

 

Наши результаты указывают на потенциальную пользу карвона для лечения меланом и, предположительно, других дерматологических заболеваний, связанных с гиперпигментацией, таких как мелазмы, лентиго и чрезмерные веснушки. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33171851/

 Индол-3-карбинол

 

Облученные УФ-излучением мыши, получавшие I3C, имели значительно (p <0,001) меньшую множественность опухолей (13,0 +/- 2,42), чем у подвергнутых УФ-облучению контрольных и УФ-облученных мышей, получавших корм Chlor. Диеты Chlor или I3C не оказали значимого (p> 0,05) воздействия УФ-индуцированного системного подавления реакций контактной гиперчувствительности.[147]

Сульфорафан подавляет функцию PRMT5 / MEP50 в эпидермальной плоскоклеточной карциноме, что приводит к уменьшению образования опухоли.[185]

 Куркумин и  рак кожи

 Куркумин и  рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи: эффекты куркумина были продемонстрированы на агрессивной клеточной линии рака кожи SRB12-p9 (P <0,05 по сравнению с контролем). Топическая композиция(крем с куркумой) была столь же эффективной, как и пероральный куркумин для подавления роста опухоли в модели рака кожи мыши. Куркумин в дозе 15 мг, вводимый пероральным, местным или комбинированным препаратом, значительно уменьшает рост опухоли по сравнению с контролем (Р = 0,004).[146]

Немеланомный рак кожи (NMSC) является наиболее распространенным раком у людей, включая плоскоклеточный и базально-клеточный рак (SCC и BCC). Хотя актинические кератозы (АК) представляют собой поражения, характеризующиеся более легкой степенью дисплазии, они имеют до 20% риска прогрессирования плоскоклеточной карциномы, при этом у пораженных пациентов ликвидация является обязательной. Смертность от NMSC низкая, однако заболеваемость высока, что ложится тяжелым бременем на общественное здравоохранение. Это делает NMSC подходящей целью для химиопрофилактики и длительных исследований. На кожу головы и шеи приходится 70–80% случаев рака кожи, при этом хроническое пребывание на солнце является основным фактором риска развития NMSC [148].

Канцерогенез — это динамический процесс, который можно разделить на две стадии: инициирование и продвижение. Фаза стимулирования временно продлевается и потенциально обратима, являясь мишенью химиопрофилактических агентов, которые могут предотвратить развитие инвазивной опухоли [149].

Провоспалительная микросреда, в которой развивается рак и которую сам рак способствует возникновению и поддержанию, вызвала большой интерес в последние годы, представляя потенциальную цель как для профилактики, так и для лечения рака.

Несколько исследований показали, что ферменты циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), индуцированные УФ-излучением и другими факторами, играют важную роль в пролиферации опухолей [150]. В частности, повышающая регуляция ЦОГ-2 индуцирует метаболизм арахидоновой кислоты, что приводит к гиперпродукции простагландина (PG), который напрямую влияет на рост клеток после связывания со специфическими рецепторами клеточной поверхности, включая рецепторы классов PG E, F и I [ 151 , 152 ]. Повышающая регуляция как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 индуцирует продукцию фактора роста эпидермиса сосудов (VEGF), что приводит к ангиогенезу и пролиферации опухолей [153]. Повышенные уровни простагландина также индуцируются подавлением гена-супрессора опухолей 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы (15-PGDH) [ 154 ].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для местного применения представляют собой эффективные и хорошо переносимые варианты лечения АК, поскольку они действуют как неспецифические ингибиторы ЦОГ. Наша группа ранее продемонстрировала, что местное лечение пироксикамом, НПВП, который активен как в отношении ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, является безопасным и эффективным средством при лечении АК и области канцеризации, поскольку он блокирует биосинтез ПГ и 15-PGDH увеличивает экспрессию [ 155 ].

Куркумин избирательно ингибирует ЦОГ-2 в зависимости от дозы и времени [156]. Куркумин может оказывать этот эффект, напрямую воздействуя на продукцию COX-2 и PG, а также за счет активации AMP-активируемых протеинкиназ (AMPK), что приводит к подавлению продукции COX-2 [158]. Более того, куркумин также может предотвращать биосинтез простагландина E2 (PGE2) из ​​простагландина H2 (PGH2) [157].

Рак можно рассматривать как результат нарушения физиологического баланса между клеточной пролиферацией и старением или апоптозом, который регулируется экспрессией онкогенов и генов-супрессоров. Доклинические исследования показали, что куркумин вызывает апоптоз раковых клеток, действуя несколькими путями. Фактически, куркумин вызывает апоптоз за счет активации р53, одного из наиболее изученных генов-супрессоров опухолей [159]. Кроме того, куркумин действует на путь PI3K / AKT / mTOR, вызывая заметную повышающую регуляцию PTEN, который является геном-супрессором опухоли, мутированным при многих типах рака, и ингибируя ось PI3K / AKT, которая способствует росту и пролиферации, а не дифференцировке. [159]. Следует отметить, что куркумин предотвращает активацию NF-κB, белкового комплекса, который играет центральную роль в выживании и устойчивости раковых клеток [160].

Интересно, что куркумин также вызывает апоптоз в раковых клетках за счет накопления церамида, биоактивного липида, участвующего в апоптозе, дифференцировке клеток, старении, миграции и адгезии [161]. Более того, он способен вызывать сверхэкспрессию TRAIL, одного из наиболее важных рецепторов апоптоза. TRAIL активируется также путем ингибирования NF-kB, который, в свою очередь, может быть индуцирован куркумином [161]. Куркумин вызывает апоптоз зависимым от концентрации образом при раке толстой кишки человека, миелоцитарном лейкозе человека, хориокарциноме человека и клетках меланомы посредством активации N-концевых киназ c-Jun (JNK), группы вовлеченных митоген-активируемых протеинкиназ. в окислительно-восстановительных реакциях и индукции апоптоза [ 162 , 163, 164 , 165 , 166 ]. Было высказано предположение, что активация JNK куркумином может повысить терапевтическую эффективность химиотерапевтических препаратов, но реальные преимущества комбинированной терапии все еще остаются предметом дискуссий [167, 168 , 169 ].

ресвератрол и немеланомный рак кожи

ресвератрол и немеланомный рак кожи

Рак кожи — самый распространенный вид злокачественных новообразований человека. Ежегодно только в Соединенных Штатах диагностируется более одного миллиона новых случаев немеланомного рака кожи (NMSC). Ресвератрол для местного применения был протестирован на предмет его эффективности против развития нескольких кожных заболеваний, включая рак кожи [170,  171, 172]. Однократное местное применение ресвератрола (25 мкмоль) лысым мышам SKH-1 значительно подавляло фототоксичность, опосредованную ультрафиолетом B (UVB) (180 мДж / см 2 ), включая увеличение толщины кожи в два раза и отек кожи [173]. Гиперплазия кожи, вызванная многократным воздействием УФ-В излучения (180 мДж / см 2 ; 7 воздействий через день), также подавлялась при местном применении ресвератрола в дозе 10 мкмоль / животное за 30 минут до каждого воздействия УФ-В. Было показано, что антипролиферативные эффекты ресвератрола модулируются регулирующими белками клеточного цикла [174]. Ресвератрол снижал экспрессию циклинов D1 и D2, Cdk 2, 4 и 6 и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), тогда как p21WAF1 / CIP1 увеличивался. Кроме того, подавлялась экспрессия антиапоптотических белков, таких как сурвивин, и наблюдались маркеры промотирования опухоли, циклооксигеназа (COX) -2 и орнитиндекарбоксилаза (ODC) [175].

Химиопрофилактические эффекты ресвератрола оценивали с использованием UVB-опосредованного туморогенеза кожи на модели безволосых мышей SKH-1. Местное применение ресвератрола как до, так и после УФВ-излучения значительно снижало заболеваемость опухолью и задерживало начало туморогенеза. Аналогичным образом, в стандартном протоколе химического канцерогенеза опухоли у мышей с использованием двухэтапной модели рака кожи мышей, инициированной DMBA и промотированной ТРА, было выявлено 98% уменьшение опухолей кожи [176]. Soleas et al. Также обнаружили 60% -ное сокращение папиллом при местном применении ресвератрола [177], что может быть связано с его цитотоксической активностью и активностью по улавливанию свободных радикалов [178]. Также было показано, что пероральный прием ресвератрола ингибирует вызванные DMBA / кротоновым маслом папилломы кожи мышей, что коррелирует с продлением латентного периода возникновения опухоли и ингибированием вызванного кротоновым маслом усиления эпидермальной активности ODC [179]. Данные in vitro, полученные на клетках плоскоклеточной карциномы человека, демонстрируют, что ресвератрол индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G1, сопровождаемую индукцией p21WAF1 / CIP1, и снижает регуляторы клеточного цикла, циклины D1 / D2 / E и Cdks, гиперфосфорилированные белки pRb, MEK1. > ERK1 / 2 и передача сигналов AP-1 [180,181 ; 182].

Большая часть работ, посвященных онкогенезу кожи, сосредоточена на эффектах УФ-В-излучения, тогда как гораздо меньше известно о сигнальных путях, индуцированных УФ-А, и их роли в продвижении опухоли. УФА составляет более 90% падающего солнечного излучения, которое достигает поверхности земли и связано с развитием плоскоклеточного рака кожи (ПКР) [183]. Seve et al. показали, что ресвератрол усиливает образование 8-оксо-7,8-дигидро-2′-дезоксигуанозина в геномной ДНК, облученной УФА, в иммортализованных клетках кератиноцитов человека HaCat. Было показано, что в присутствии ресвератрола UVA значительно усиливает индукцию разрывов цепей ДНК и гибели клеток [184]. Эти in vitro данные свидетельствуют о различных эффектах и ​​/ или механизме ресвератрола в контексте УФ-спектра.References

References

  1.  Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eggermont AM, Flaherty KT, Gimotty PA, Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MC, Jr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, Sondak VK. «Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification.» J Clin Oncol. 2009;27(36):6199–6206. doi: 10.1200/jco.2009.23.4799. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917835)
  2. Miller KD, Siegel RL, Lin CC, Mariotto AB, Kramer JL, Rowland JH, Stein KD, Alteri R, Jemal A. «Cancer treatment and survivorship statistics», 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(4):271–289. doi: 10.3322/caac.21349. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27253694)
  3. Katiyar SK, Korman NJ, Mukhtar H, Agarwal R. «Protective effects of silymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model.» J. Natl. Cancer Inst. 1997;89:556–566. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9106644)
  4. Scharffetter-Kochanek K, Wlaschek M, Brenneisen P, Schauen M, Blaudschun R, Wenk J. UV-induced reactive oxygen species in photocarcinogenesis and photoaging. Biol. Chem. 1997;378:1247–1257. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9426184)
  5. Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, Lin A, McKenna GJ, Baden HP, Halperin AJ, Pontén J. A role for sunlight in skin cancer: UV-induced p53 mutations in squamous cell carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991;88:10124–10128. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1946433)
  6. Tornaletti S, Rozek D, Pfeifer GP. «The distribution of UV photoproducts along the human p53 gene and its relation to mutations in skin cancer.» Oncogene. 1993;8:2051–2057. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8336934)
  7. Yuspa SH. The pathogenesis of squamous cell cancer: lessons learned from studies of skin carcinogenesis. J. Dermatol. Sci. 1998;17:1–7.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9651822)
  8. Domann FEJ, Levy JP, Finch JS, Bowden GT. Constitutive AP-1 DNA binding and transactivating ability of malignant but not benign mouse epidermal cells. Mol. Carcinog. 1994;9:61–66. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8142009)
  9. Fisher GJ, Talwar HS, Lin J, Lin P, McPhillips F, Wang Z, Li X, Wan Y, Kang S, Voorhees JJ. Retinoic acid inhibits induction of c-Jun protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation of mitogen-activated protein kinase pathways in human skin in vivo. J. Clin. Invest. 1998;101:1432–1440. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9502786)
  10. » Bowden GT. Prevention of non-melanoma skin cancer by targeting ultraviolet-B-light signalling. Nat. Rev. Cancer. 2004;4:23–35. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14681688)
  11. Curiel-Lewandrowski C, Nijsten T, Gomez ML, Hollestein LM, Atkins MB, Stern RS. Long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs decreases the risk of cutaneous melanoma: results of a United States case-control study. J Invest Dermatol. 2011;131:1460–8.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21390049)
  12. Bonovas S, Nikolopoulos G, Filioussi K, Peponi E, Bagos P, Sitaras NM. Can statin therapy reduce the risk of melanoma? A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Epidemiol. 2010;25:29–35. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19844794)
  13.  Demierre MF, Higgins PD, Gruber SB, Hawk E, Lippman SM. Statins and cancer prevention. Nat Rev Cancer. 2005;5:930–42. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16341084)
  14. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ. 2010;340:c2197. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20488911)
  15. Khosravi-Far R, Cox AD, Kato K, Der CJ. Protein prenylation: key to ras function and cancer intervention? Cell Growth Differ. 1992;3:461–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1419908)
  16. Collisson EA, Kleer C, Wu M, et al. Atorvastatin prevents RhoC isoprenylation, invasion, and metastasis in human melanoma cells. Mol Cancer Ther. 2003;2:941–8.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14578459)
  17.  Lao CD, Demierre MF, Sondak VK. Targeting events in melanoma carcinogenesis for the prevention of melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6:1559–68. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17134361)
  18. Kidera Y, Tsubaki M, Yamazoe Y, et al. Уменьшение метастазов в легких, клеточной инвазии и адгезии в меланоме мыши за счет статин-индуцированной блокады Rho / Rho-ассоциированного спиралевидного пути протеинкиназного пути. J Exp Clin Cancer Res. 2010; 29 : 127. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20843370)
  19. Feleszko W, Mlynarczuk I, Olszewska D, et al. Lovastatin potentiates antitumor activity of doxorubicin in murine melanoma via an apoptosis-dependent mechanism. Int J Cancer. 2002;100:111–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115596)
  20. Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Statins and cancer risk: a literature-based meta-analysis and meta-regression analysis of 35 randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2006;24:4808–17. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17001070)
  21. Demierre MF. Consideration of statins for chemoprevention of cutaneous melanoma. J Drugs Dermatol. 2005;4:125–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15696998)
  22. Kuoppala J, Lamminpaa A, Pukkala E. Statins and cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2008;44:2122–32. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18707867)
  23. Demierre MF, Sondak VK. Chemoprevention of melanoma: theoretical and practical considerations. Cancer Control. 2005;12:219–22. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16258492)
  24. Gupta SC, Prasad S, Kim JH, et al. Multitargeting by curcumin as revealed by molecular interaction studies. Nat Prod Rep. 2011;28:1937–55. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21979811)
  25. Kim JH, Gupta SC, Park B, Yadav VR, Aggarwal BB. Turmeric (Curcuma longa) inhibits inflammatory nuclear factor (NF)-kappaB and NF-kappaB-regulated gene products and induces death receptors leading to suppressed proliferation, induced chemosensitization, and suppressed osteoclastogenesis. Mol Nutr Food Res. 2011 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22147524)
  26. Siwak DR, Shishodia S, Aggarwal BB, Kurzrock R. Curcumin-induced antiproliferative and proapoptotic effects in melanoma cells are associated with suppression of IkappaB kinase and nuclear factor kappaB activity and are independent of the B-Raf/mitogen-activated/extracellular signal-regulated protein kinase pathway and the Akt pathway. Cancer. 2005;104:879–90. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16007726)
  27. Chen LX, He YJ, Zhao SZ, et al. Inhibition of tumor growth and vasculogenic mimicry by curcumin through down-regulation of the EphA2/PI3K/MMP pathway in a murine choroidal melanoma model. Cancer Biol Ther. 2011;11:229–35. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21084858)
  28. Baliga MS, Katiyar SK. Chemoprevention of photocarcinogenesis by selected dietary botanicals. Photochem Photobiol Sci. 2006;5:243–53. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16465310)
  29. Limtrakul P, Anuchapreeda S, Lipigorngoson S, Dunn FW. Inhibition of carcinogen induced c-Ha-ras and c-fos proto-oncogenes expression by dietary curcumin. BMC Cancer. 2001;1:1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11231886)
  30. Limtrakul P, Lipigorngoson S, Namwong O, Apisariyakul A, Dunn FW. Inhibitory effect of dietary curcumin on skin carcinogenesis in mice. Cancer Lett. 1997;116:197–203. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9215864)
  31. Mimeault M, Batra SK. Potential applications of curcumin and its novel synthetic analogs and nanotechnology-based formulations in cancer prevention and therapy. Chin Med. 2011;6:31. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859497)
  32. Marin YE, Wall BA, Wang S, et al. Curcumin downregulates the constitutive activity of NF-kappaB and induces apoptosis in novel mouse melanoma cells. Melanoma Res. 2007;17:274–83. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17885582)
  33.  Bush JA, Cheung KJ, Jr, Li G. Curcumin induces apoptosis in human melanoma cells through a Fas receptor/caspase-8 pathway independent of p53. Exp Cell Res. 2001;271:305–14. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11716543)
  34. Huang MT, Ma W, Yen P, et al. Inhibitory effects of topical application of low doses of curcumin on 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor promotion and oxidized DNA bases in mouse epidermis. Carcinogenesis. 1997;18:83–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9054592)
  35. Kakar SS, Roy D. Curcumin inhibits TPA induced expression of c-fos, c-jun and c-myc proto-oncogenes messenger RNAs in mouse skin. Cancer Lett. 1994;87:85–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7954373)
  36. Menon LG, Kuttan R, Kuttan G. Inhibition of lung metastasis in mice induced by B16F10 melanoma cells by polyphenolic compounds. Cancer Lett. 1995;95:221–5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7656234)
  37.  Ray S, Chattopadhyay N, Mitra A, Siddiqi M, Chatterjee A. Curcumin exhibits antimetastatic properties by modulating integrin receptors, collagenase activity, and expression of Nm23 and E-cadherin. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003;22:49–58. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12678405)
  38. Banerji A, Chakrabarti J, Mitra A, Chatterjee A. Effect of curcumin on gelatinase A (MMP-2) activity in B16F10 melanoma cells. Cancer Lett. 2004;211:235–42.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15219947)
  39. Heng MC. Curcumin targeted signaling pathways: basis for anti-photoaging and anti-carcinogenic therapy. Int J Dermatol. 2010;49:608–22. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20618464)
  40. Autier P, Dore JF, Eggermont AM, Coebergh JW. Epidemiological evidence that UVA radiation is involved in the genesis of cutaneous melanoma. Curr Opin Oncol. 2011;23:189–96. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21192263)
  41. Sa G, Das T. Anti cancer effects of curcumin: cycle of life and death. Cell Div. 2008;3:14. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18834508)
  42. Anand P, Sundaram C, Jhurani S, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin and cancer: an “old-age” disease with an “age-old” solution. Cancer Lett. 2008;267:133–64. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18462866)
  43. Anand P, Thomas SG, Kunnumakkara AB, et al. Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature. Biochem Pharmacol. 2008;76:1590–611. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18775680)
  44. Langone P, Debata PR, Dolai S, et al. Coupling to a cancer cell-specific antibody potentiates tumoricidal properties of curcumin. Int J Cancer. 2011 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21989768)
  45. «»Niles RM, McFarland M, Weimer MB, Redkar A, Fu YM, Meadows GG. Resveratrol is a potent inducer of apoptosis in human melanoma cells. Cancer Lett. 2003;190:157–63. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12565170)
  46. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2004;24:2783–840. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15517885)
  47. Back JH, Zhu Y, Calabro A, et al. Resveratrol-Mediated Downregulation of Rictor Attenuates Autophagic Process and Suppresses UV-Induced Skin Carcinogenesis(dagger) Photochem Photobiol. 2012 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22272775)
  48. Bhat KP, Pezzuto JM. Cancer chemopreventive activity of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2002;957:210–29. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12074974)
  49. Aziz MH, Afaq F, Ahmad N. Prevention of ultraviolet-B radiation damage by resveratrol in mouse skin is mediated via modulation in survivin. Photochem Photobiol. 2005;81:25–31. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15469386)
  50. Aziz MH, Reagan-Shaw S, Wu J, Longley BJ, Ahmad N. Chemoprevention of skin cancer by grape constituent resveratrol: relevance to human disease? FASEB J. 2005;19:1193–5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837718)
  51. Calamini B, Ratia K, Malkowski MG, et al. Pleiotropic mechanisms facilitated by resveratrol and its metabolites. Biochem J. 2010;429:273–82. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20450491)
  52. Holthoff JH, Woodling KA, Doerge DR, Burns ST, Hinson JA, Mayeux PR. Resveratrol, a dietary polyphenolic phytoalexin, is a functional scavenger of peroxynitrite. Biochem Pharmacol. 2010;80:1260–5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20599800)
  53. Kim KH, Back JH, Zhu Y, et al. Resveratrol targets transforming growth factor-beta2 signaling to block UV-induced tumor progression. J Invest Dermatol. 2011;131:195–202. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20720562)
  54. Walle T. Bioavailability of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2011;1215:9–15. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21261636)
  55. Patel KR, Scott E, Brown VA, Gescher AJ, Steward WP, Brown K. Clinical trials of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2011;1215:161–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21261655)
  56. Miksits M, Wlcek K, Svoboda M, et al. Antitumor activity of resveratrol and its sulfated metabolites against human breast cancer cells. Planta Med. 2009;75:1227–30. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19350482)
  57. Niles RM, Cook CP, Meadows GG, Fu YM, McLaughlin JL, Rankin GO. Resveratrol is rapidly metabolized in athymic (nu/nu) mice and does not inhibit human melanoma xenograft tumor growth. J Nutr. 2006;136:2542–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988123)
  58. Szekeres T, Saiko P, Fritzer-Szekeres M, Djavan B, Jager W. Chemopreventive effects of resveratrol and resveratrol derivatives. Ann N Y Acad Sci. 2011;1215:89–95. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21261645)
  59. Szekeres T, Fritzer-Szekeres M, Saiko P, Jager W. Resveratrol and resveratrol analogues—structure-activity relationship. Pharm Res. 2010;27:1042–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20232118)
  60. Paulitschke V, Schicher N, Szekeres T, et al. 3,3′,4,4′,5,5′-hexahydroxystilbene impairs melanoma progression in a metastatic mouse model. J Invest Dermatol. 2010;130:1668–79. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19956188)
  61. Katiyar S, Elmets CA, Katiyar SK. Green tea and skin cancer: photoimmunology, angiogenesis and DNA repair. J Nutr Biochem. 2007;18:287–96.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17049833)
  62. Barthelman M, Bair WB, 3rd, Stickland KK, et al. (-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibition of ultraviolet B-induced AP-1 activity. Carcinogenesis. 1998;19:2201–4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9886579)
  63. Mittal A, Piyathilake C, Hara Y, Katiyar SK. Exceptionally high protection of photocarcinogenesis by topical application of (—)-epigallocatechin-3-gallate in hydrophilic cream in SKH-1 hairless mouse model: relationship to inhibition of UVB-induced global DNA hypomethylation. Neoplasia. 2003;5:555–65. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14965448)
  64. Nihal M, Ahmad N, Mukhtar H, Wood GS. Anti-proliferative and proapoptotic effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate on human melanoma: possible implications for the chemoprevention of melanoma. Int J Cancer. 2005;114:513–21.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15609335)
  65. Lu YP, Lou YR, Xie JG, et al. Topical applications of caffeine or (-)-epigallocatechin gallate (EGCG) inhibit carcinogenesis and selectively increase apoptosis in UVB-induced skin tumors in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:12455–60. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12205293)
  66. Taniguchi S, Fujiki H, Kobayashi H, et al. Effect of (-)-epigallocatechin gallate, the main constituent of green tea, on lung metastasis with mouse B16 melanoma cell lines. Cancer Lett. 1992;65:51–4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1511409)
  67. Konta L, Szaraz P, Magyar JE, et al. Inhibition of glycoprotein synthesis in the endoplasmic reticulum as a novel anticancer mechanism of (-)-epigallocatechin-3-gallate. Biofactors. 2011;37:468–76. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162335)
  68. Liu JD, Chen SH, Lin CL, Tsai SH, Liang YC. Inhibition of melanoma growth and metastasis by combination with (-)-epigallocatechin-3-gallate and dacarbazine in mice. J Cell Biochem. 2001;83:631–42. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11746506)
  69. Brozmanova J, Manikova D, Vlckova V, Chovanec M. Selenium: a double-edged sword for defense and offence in cancer. Arch Toxicol. 2010;84:919–38. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20871980)
  70. Chung CY, Madhunapantula SV, Desai D, Amin S, Robertson GP. Melanoma prevention using topical PBISe. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4:935–48.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21367959)
  71. Nguyen N, Sharma A, Sharma AK, et al. Melanoma chemoprevention in skin reconstructs and mouse xenografts using isoselenocyanate-4. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4:248–58. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21097713)
  72. Clark LC, Combs GF, Jr, Turnbull BW, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. Jama. 1996;276:1957–63. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8971064)
  73. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) Jama. 2009;301:39–51. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19066370)
  74. Duffield-Lillico AJ, Shureiqi I, Lippman SM. Can selenium prevent colorectal cancer? A signpost from epidemiology. J Natl Cancer Inst. 2004;96:1645–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15547171)
  75. Allen NE, Appleby PN, Roddam AW, et al. Plasma selenium concentration and prostate cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Am J Clin Nutr. 2008;88:1567–75. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19064517)
  76. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, et al. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:630–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12101110)
  77. Dennert G, Zwahlen M, Brinkman M, Vinceti M, Zeegers MP, Horneber M. Selenium for preventing cancer. Sao Paulo Med J. 2012;130:67. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29376219/)
  78. Dennert G, Zwahlen M, Brinkman M, Vinceti M, Zeegers MP, Horneber M. Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD005195.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21563143)
  79. Madhunapantula SV, Desai D, Sharma A, Huh S, Amin S, Robertson GP. PBIse, a novel selenium containing drug for the treatment of malignant melanoma. Mol Cancer Ther. 2008;7:1297–308. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18483317)
  80. Sharma A, Sharma AK, Madhunapantula SV, et al. Targeting Akt3 Signaling in Malignant Melanoma Using Isoselenocyanates. Clin Cancer Res. 2009(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19208796)
  81.  Li D, Graef GL, Yee JA, Yan L. Dietary supplementation with high-selenium soy protein reduces pulmonary metastasis of melanoma cells in mice. J Nutr. 2004;134:1536–40. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15173425)
  82. Yan L, Yee JA, Li D, McGuire MH, Graef GL. Dietary supplementation of selenomethionine reduces metastasis of melanoma cells in mice. Anticancer Res. 1999;19:1337–42. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10368696)
  83. Sukumaran K., Unnikrishnan M., Kuttan R. Inhibition of tumour promotion in mice by eugenol. Indian J. Physiol. Pharmacol. 1994;38:306–308. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7883300)
  84. Kaur G., Athar M., Alam M.S. Eugenol precludes cutaneous chemical carcinogenesis in mouse by preventing oxidative stress and inflammation and by inducing apoptosis. Mol. Carcinog. 2010;49:290–301. doi: 10.1002/mc.20601. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20043298)
  85. Ghosh R., Nadiminty N., Fitzpatrick J.E., Alworth W.L., Slaga T.J., Kumar A.P. Eugenol causes melanoma growth suppression through inhibition of E2F1 transcriptional activity. J. Biol. Chem. 2005;280:5812–5819. doi: 10.1074/jbc.M411429200. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15574415)
  86. Pal D., Banerjee S., Mukherjee S., Roy A., Panda C.K., Das S. Eugenol restricts dmba croton oil induced skin carcinogenesis in mice: Downregulation of c-Myc and H-ras, and activation of p53 dependent apoptotic pathway. J. Dermatol. Sci. 2010;59:31–39. doi: 10.1016/j.jdermsci.2010.04.013. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20537511)
  87. López-Lázaro M. Distribution and biological activities of the flavonoid luteolin. Mini Rev. Med. Chem. 2009;9:31–59. doi: 10.2174/138955709787001712. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19149659)
  88. Horibe I., Satoh Y., Shiota Y., Kumagai A., Horike N., Takemori H., Uesato S., Sugie S., Obata K., Kawahara H. Induction of melanogenesis by 4′-O-methylated flavonoids in B16F10 melanoma cells. J. Nat. Med. 2013;67:705–710. doi: 10.1007/s11418-012-0727-y. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23208771)
  89. Horváthová K., Chalupa I., Šebová L., Tóthová D., Vachálková A. Protective effect of quercetin and luteolin in human melanoma HMB-2 cells. Mutat. Res. 2005;565:105–112. doi: 10.1016/j.mrgentox.2004.08.013. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15661608)
  90.  Iwashita K., Kobori M., Yamaki K., Tsushida T. Flavonoids inhibit cell growth and induce apoptosis in B16 melanoma 4A5 cells. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2000;64:1813–1820. doi: 10.1271/bbb.64.1813. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11055382)
  91. Nakashima S., Matsuda H., Oda Y., Nakamura S., Xu F., Yoshikawa M. Melanogenesis inhibitors from the desert plant anastatica hierochuntica in b16 melanoma cells. Bioorg. Med. Chem. 2010;18:2337–2345. doi: 10.1016/j.bmc.2010.01.046. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20189399)
  92. Rodrigo Yudi Fujimoto Débora Martins Pereira Jessica Cristina Souza Silva Laís Cássia Araújo de Oliveira Luis Antonio Kioshi Aoki Inoue Moisés Hamoy Vanessa Jóia de Mello Marcelo Ferreira Torres Luis André Luz Barbas  «Clove oil induces anaesthesia and blunts muscle contraction power in three Amazon fish species»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29022202/)
  93. Rita Ghosh Nagalakshmi NadimintyJames E FitzpatrickWilliam L AlworthThomas J SlagaAddanki P Kumar «Eugenol causes melanoma growth suppression through inhibition of E2F1 transcriptional activity»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15574415/)
  94. Rita Ghosh , Nagalakshmi Nadiminty, James E Fitzpatrick, William L Alworth, Thomas J Slaga, Addanki P Kumar «Eugenol causes melanoma growth suppression through inhibition of E2F1 transcriptional activity»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15574415/)
  95. Marina Pisano, Gabriella Pagnan, Monica Loi, Maria Elena Mura, Maria Giovanna Tilocca, Giuseppe Palmieri, Davide Fabbri, Maria Antonietta Dettori, Giovanna Delogu, Mirco Ponzoni, Carla Rozzo»Antiproliferative and pro-apoptotic activity of eugenol-related biphenyls on malignant melanoma cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17233906/)
  96. Aggarwal B.B., Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle. 2005;4:1201–1215. doi: 10.4161/cc.4.9.1993. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16082211)
  97. Safe S., Papineni S., Chintharlapalli S. Cancer chemotherapy with indole-3-carbinol, bis (3′-indolyl) methane and synthetic analogs. Cancer Lett. 2008;269:326–338. doi: 10.1016/j.canlet.2008.04.021. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18501502)
  98. Weng J.-R., Tsai C.-H., Kulp S.K., Wang D., Lin C.-H., Yang H.-C., Ma Y., Sargeant A., Chiu C.-F., Tsai M.-H. A potent indole-3-carbinol–derived antitumor agent with pleiotropic effects on multiple signaling pathways in prostate cancer cells. Cancer Res. 2007;67:7815–7824. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0794. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17699787)
  99. Kim D.-S., Jeong Y.-M., Moon S.-I., Kim S.-Y., Kwon S.-B., Park E.-S., Youn S.-W., Park K.-C. Indole-3-carbinol enhances ultraviolet b-induced apoptosis by sensitizing human melanoma cells. Cell. Mol. Life Sci. 2006;63:2661–2668. doi: 10.1007/s00018-006-6306-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17086378)
  100. Kim S.-Y., Kim D.-S., Jeong Y.-M., Moon S.-I., Kwon S.-B., Park K.-C. Indole-3-carbinol and ultraviolet B induce apoptosis of human melanoma cells via down-regulation of MITF. Pharmazie. 2011;66:982–987. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22312706)
  101. Aronchik I., Kundu A., Quirit J.G., Firestone G.L. The antiproliferative response of indole-3-carbinol in human melanoma cells is triggered by an interaction with NEDD4-1 and disruption of wild-type PTEN degradation. Mol. Cancer Res. 2014;12:1621–1634. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-14-0018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25009292)
  102. Christensen J.G., LeBlanc G.A. Reversal of multidrug resistance in vivo by dietary administration of the phytochemical indole-3-carbinol. Cancer Res. 1996;56:574–581. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8564974)
  103. Paola Arcidiacono , Francesco Ragonese , Anna Stabile , Alessandra Pistilli ,
    Ekaterina Kuligina , Mario Rende , Ugo Bottoni , Stefano Calvieri , Andrea Crisanti ,Roberta Spaccapelo «Antitumor activity and expression profiles of genes induced by sulforaphane in human melanoma cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864908/)
  104. Wei-Ya Ni , Hsu-Feng Lu , Shu-Chun Hsu , Yu-Ping Hsiao , Kuo-Ching Liu , Jia-You Liu , Bin-Chuan Ji , Shu-Ching Hsueh , Fang-Ming Hung , Hung-Sheng Shang , Jing-Gung Chung «Phenethyl isothiocyanate inhibits in vivo growth of subcutaneous xenograft tumors of human malignant melanoma A375.S2 cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25189905/)
  105. Kuang-Chi Lai, Yung-Ting Hsiao, Jiun-Long Yang, Yi-Shih Ma, Yi-Ping Huang, Tai-An Chiang, Jing-Gung Chung  «Benzyl isothiocyanate and phenethyl isothiocyanate inhibit murine melanoma B16F10 cell migration and invasion in vitro»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28766686/)
  106. Belman S. Onion and garlic oils inhibit tumor promotion. Carcinogenesis. 1983;4:1063–1065. doi: 10.1093/carcin/4.8.1063. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6872151)
  107. Athar M., Raza H., Bickers D.R., Mukhtar H. Inhibition of benzoyl peroxide-mediated tumor promotion in 7, 12-dimethylbenz(a)anthracene-initiated skin of sencar mice by antioxidants nordihydroguaiaretic acid and diallyl sulfide. J. Investig. Dermatol. 1990;94:162–165. doi: 10.1111/1523-1747.ep12874431. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2105358)
  108. Dwivedi C., Rohlfs S., Jarvis D., Engineer F.N. Chemoprevention of chemically induced skin tumor development by diallyl sulfide and diallyl disulfide. Pharm. Res. 1992;9:1668–1670. doi: 10.1023/A:1015845315500.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1488416)
  109. Singh A., Shukla Y. Antitumor activity of diallyl sulfide in two-stage mouse skin model of carcinogenesis. Biomed. Environ. Sci. 1998;11:258–263. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9861485)
  110. Arora A., Siddiqui I.A., Shukla Y. Modulation of p53 in 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene–induced skin tumors by diallyl sulfide in swiss albino mice. Mol. Cancer Ther. 2004;3:1459–1466. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15542785)
  111. Arora A., Shukla Y. Induction of apoptosis by diallyl sulfide in DMBA-induced mouse skin tumors. Nutr. Cancer. 2002;44:89–94. doi: 10.1207/S15327914NC441_12. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12672645)
  112. Nigam N., Shukla Y. Preventive effects of diallyl sulfide on 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene induced DNA alkylation damage in mouse skin. Mol. Nutr. Food Res. 2007;51:1324–1328. doi: 10.1002/mnfr.200700140. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17918166)
  113. Arora A., Kalra N., Shukla Y. Regulation of p21/ras protein expression by diallyl sulfide in dmba induced neoplastic changes in mouse skin. Cancer Lett. 2006;242:28–36. doi: 10.1016/j.canlet.2005.10.049. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16448747)
  114. Kalra N., Arora A., Shukla Y. Involvement of multiple signaling pathways in diallyl sulfide mediated apoptosis in mouse skin tumors. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2006;7:556–562. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17250426)
  115. Cherng J.M., Tsai K.D., Perng D.S., Wang J.S., Wei C.C., Lin J.C. Diallyl sulfide protects against ultraviolet B-induced skin cancers in SKH-1 hairless mouse: Analysis of early molecular events in carcinogenesis. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2011;27:138–146. doi: 10.1111/j.1600-0781.2011.00582.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21535167)
  116. Shan Y., Wei Z., Tao L., Wang S., Zhang F., Shen C., Wu H., Liu Z., Zhu P., Wang A. Prophylaxis of diallyl disulfide on skin carcinogenic model via p21-dependent Nrf2 stabilization. Sci. Rep. 2016;6:35676. doi: 10.1038/srep35676.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27759091)
  117. Shrotriya S., Kundu J.K., Na H.-K., Surh Y.-J. Diallyl trisulfide inhibits phorbol ester—Induced tumor promotion, activation of AP-1, and expression of COX-2 in mouse skin by blocking JNK and Akt signaling. Cancer Res. 2010;70:1932–1940. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3501. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20179211)
  118. Zhou C., Mao X.P., Guo Q., Zeng F.Q. Diallyl trisulphide-induced apoptosis in human melanoma cells involves downregulation of Bcl-2 and Bcl-xl expression and activation of caspases. Clin. Exp. Dermatol. 2009;34 doi: 10.1111/j.1365-2230.2009.03594.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20055834)
  119. Wang H.-C., Hsieh S.-C., Yang J.-H., Lin S.-Y., Sheen L.-Y. Diallyl trisulfide induces apoptosis of human basal cell carcinoma cells via endoplasmic reticulum stress and the mitochondrial pathway. Nutr. Cancer. 2012;64:770–780. doi: 10.1080/01635581.2012.676142. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22519436)
  120. Murai M., Inoue T., Suzuki-Karasaki M., Ochiai T., Ra C., Nishida S., Suzuki-Karasaki Y. Diallyl trisulfide sensitizes human melanoma cells to trail-induced cell death by promoting endoplasmic reticulum-mediated apoptosis. Int. J. Oncol. 2012;41:2029–2037. doi: 10.3892/ijo.2012.1656. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23064375)
  121. Wang H.C., Chu Y.L., Hsieh S.C., Sheen L.Y. Diallyl trisulfide inhibits cell migration and invasion of human melanoma a375 cells via inhibiting integrin/facal adhesion kinase pathway. Environ. Toxicol. 2017;32:2352–2359. doi: 10.1002/tox.22445. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28741790)
  122. Elango E.M., Asita H., Nidhi G., Seema P., Banerji A., Kuriakose M.A. Inhibition of cyclooxygenase-2 by diallyl sulfides (DAS) in HEK 293T cells. J. Appl. Genet. 2004;45:469–471. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15523159)
  123. Wang H.C., Yang J.-H., Hsieh S.-C., Sheen L.-Y. Allyl sulfides inhibit cell growth of skin cancer cells through induction of DNA damage mediated G2/M arrest and apoptosis. J. Agric. Food Chem. 2010;58:7096–7103. doi: 10.1021/jf100613x.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20459099)
  124. Syed DN. Afaq F. Maddodi N. Johnson JJ. Sarfaraz S. Ahmad A. Setaluri V. Mukhtar H. Inhibition of human melanoma cell growth by the dietary flavonoid fisetin is associated with disruption of Wnt/beta-catenin signaling and decreased Mitf levels. J Invest Dermatol. 2011;131:1291–1299.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21346776)
  125. Arbiser JL. Fisher DE. Fisetin: a natural fist against melanoma? J Invest Dermatol. 2011;131:1187–1189. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21566577)
  126. Park, B. S. , Choi, N. E. , Lee, J. H. , Kang, H. M. , Yu, S. B. , Kim, H. J. , … Kim, I. R. (2019). «Crosstalk between fisetin‐induced apoptosis and autophagy in human oral squamous cell carcinomaJournal of Cancer10(1), 138 10.7150/jca.28500 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30662534)
  127. Pawar, A. , Singh, S. , Rajalakshmi, S. , Shaikh, K. , & Bothiraja, C. (2018). «Development of fisetin‐loaded folate functionalized pluronic micelles for breast cancer targeting»Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology46(sup1), 347–361. 10.1080/21691401.2018.1423991(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29334247)
  128. Kim RH, Armstrong AW. Nonmelanoma skin cancer. Dermatol. Clin. 2012;30:125–139. ix. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22117874)
  129. Jessica L Petrick , Neal D Freedman , Barry I Graubard , Vikrant V Sahasrabuddhe, Gabriel Y Lai , Michael C Alavanja , Laura E Beane-Freeman , Deborah A Boggs , Julie E Buring , Andrew T Chan , Dawn Q Chong , Charles S Fuchs , Susan M Gapstur , John Michael Gaziano , Edward L Giovannucci, Albert R Hollenbeck, Lindsay Y King, Jill Koshiol, I-Min Lee, Martha S Linet, Julie R Palmer, Jenny N Poynter, Mark P Purdue, Kim Robien , Catherine Schairer , Howard D Sesso , Alice J Sigurdson , Anne Zeleniuch-Jacquotte, Jean Wactawski-Wende, Peter T Campbell, Katherine A McGlynn «Coffee Consumption and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma by Sex: The Liver Cancer Pooling Project
    «(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26126626/)
  130. Leah M Ferrucci, Brenda Cartmel, Annette M Molinaro, David J Leffell, Allen E Bale, Susan T Mayne «Tea, coffee, and caffeine and early-onset basal cell carcinoma in a case-control study»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24841641/)
  131. Dorota Wrześniok , Zuzanna Rzepka , Michalina Respondek , Artur Beberok , Jakub Rok , Karolina Szczepanik , Ewa Buszman  «Caffeine modulates growth and vitality of human melanotic COLO829 and amelanotic C32 melanoma cells: Preliminary findings»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30056144/)
  132. Fengju Song , Abrar A Qureshi, Jiali Han «Increased caffeine intake is associated with reduced risk of basal cell carcinoma of the skin»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22752299/)
  133. «Topical applications of caffeine or (-)-epigallocatechin gallate (EGCG) inhibit
    carcinogenesis and selectively increase apoptosis in UVB-induced skin tumors in mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12205293/)
  134. Z Y Wang , M T Huang, Y R Lou, J G Xie, K R Reuhl, H L Newmark, C T Ho, C S Yang, A H Conney «Inhibitory effects of black tea, green tea, decaffeinated black tea, and decaffeinated green tea on ultraviolet B light-induced skin carcinogenesis in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-initiated SKH-1 mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8012962/)
  135. Syed Musthapa Meeran , Santosh Kumar Katiyar «Proanthocyanidins inhibit mitogenic and survival-signaling in vitro and tumor growth in vivo»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17981597/)
  136. Yongkyu Lee  «Cancer Chemopreventive Potential of Procyanidin»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29071011/)
  137. Ulrike Heinrich , Karin Neukam, Hagen Tronnier, Helmut Sies, Wilhelm Stahl  «Long-term ingestion of high flavanol cocoa provides photoprotection against UV-induced erythema and improves skin condition in women»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16702322/)
  138. Pal D., Banerjee S., Mukherjee S., Roy A., Panda C.K., Das S. Eugenol restricts DMBA croton oil induced skin carcinogenesis in mice: Downregulation of c-Myc and H-ras, and activation of p53 dependent apoptotic pathway. J. Dermatol. Sci. 2010;59:31–39. doi: 10.1016/j.jdermsci.2010.04.013. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20537511)
  139. Kaur G., Athar M., Alam M.S. Eugenol precludes cutaneous chemical carcinogenesis in mouse by preventing oxidative stress and inflammation and by inducing apoptosis. Mol. Carcinog. 2010;49:290–301. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20043298)
  140. C M L J Tilli , A J W Stavast-Kooy, J D D Vuerstaek, M R T M Thissen, G A M Krekels, F C S Ramaekers, H A M Neumann «The garlic-derived organosulfur component ajoene decreases basal cell carcinoma tumor size by inducing apoptosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12756587/)
  141. Razieh Soltani-Arabshahi , Payam Tristani-Firouzi «Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24037930/)
  142. Chilampalli C1, Guillermo R, Kaushik RS, Young A, Chandrasekher G, Fahmy H, Dwivedi C. «Honokiol, a chemopreventive agent against skin cancer, induces cell cycle arrest and apoptosis in human epidermoid A431 cells.»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21908486)
  143. Tingting Liu, Hui Liu, Penglei Wang, Yamei Hu, Ran Yang, Fangfang Liu, Hong Gyum Kim , Zigang Dong, Kangdong Liu»Honokiol Inhibits Melanoma Growth by Targeting Keratin 18 in vitro and in vivo»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33330500/)
  144. Samir Qiblawi , Awdah Al-Hazimi, Mohammed Al-Mogbel, Ashfaque Hossain, Debasis Bagchi «Chemopreventive effects of cardamom (Elettaria cardamomum L.) on chemically induced skin carcinogenesis in Swiss albino mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22404574/)
  145. Ila Das , Asha Acharya, Deborah L Berry, Supti Sen, Elizabeth Williams, Eva Permaul, Archana Sengupta, Sudin Bhattacharya, Tapas Saha «Antioxidative effects of the spice cardamom against non-melanoma skin cancer by modulating nuclear factor erythroid-2-related factor 2 and NF-κB signalling pathways»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22182368/)
  146. Kunal Sonavane, Jeffrey Phillips, Oleksandr Ekshyyan, Tara Moore-Medlin, Jennifer Roberts Gill, Xiaohua Rong, Raghunatha Reddy Lakshmaiah, Fleurette Abreo, Douglas Boudreaux, John L Clifford, Cherie-Ann O Nathan»Topical curcumin-based cream is equivalent to dietary curcumin in a skin cancer model»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23316365/)
  147. R B Cope, C Loehr, R Dashwood, N I Kerkvliet «Ultraviolet radiation-induced non-melanoma skin cancer in the Crl:SKH1:hr-BR hairless mouse: augmentation of tumor multiplicity by chlorophyllin and protection by indole-3-carbinol»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16685328/)
  148. Gloster H.M., Jr., Brodland D.G. The epidemiology of skin cancer. Dermatol. Surg. 1996;22:217–226. doi: 10.1111/j.1524-4725.1996.tb00312.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8599733)
  149. Becker K., Dosch J., Gregel C.M., Martin B.A., Kaina B. Targeted expression of human O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) in transgenic mice protects against tumor initiation in two-stage skin carcinogenesis. Cancer Res. 1996;56:3244–3249.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8764116)
  150. An K.P., Athar M., Tang X., Katiyar S.K., Russo J., Beech J., Aszterbaum M., Kopelovich L., Epstein E.H., Jr., Mukhtar, et al. Cyclooxygenase-2 expression in murine and human nonmelanoma skin cancers: Implications for therapeutic approaches. Photochem. Photobiol. 2002;76:73–80. doi: 10.1562/0031-8655(2002)076<0073:CEIMAH>2.0.CO;2. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12126310)
  151. Hata A.N., Breyer R.M. Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: Multiple roles in inflammation and immune modulation. Pharmacol. Ther. 2004;103:147–166. doi: 10.1016/j.pharmthera.2004.06.003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15369681)
  152. Tober K.L., Thomas-Ahner J.M., Maruyama T., Oberyszyn T.M. Possible cross-regulation of the E prostanoid receptors. Mol. Carcinog. 2007;46:711–715. doi: 10.1002/mc.20347. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17538953)
  153.  Park W.S., Lee H.K., Lee J.Y., Yoo N.J., Kim C.S., Kim S.H. p53 mutations in solar keratoses. Hum. Pathol. 1996;27:1180–1184. doi: 10.1016/S0046-8177(96)90312-3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8912828)
  154. Müller-Decker K. Cyclooxygenase-dependent signaling is causally linked to non-melanoma skin carcinogenesis: Pharmacological, genetic, and clinical evidence. Cancer Metastasis Rev. 2011;30:343–361. doi: 10.1007/s10555-011-9306-z. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22038018)
  155. Babino G., Diluvio L., Bianchi L., Orlandi A., Di Prete M., Chimenti S., Milani M., Campione E. Long-term use of a new topical formulation containing piroxicam 0.8% and sunscreen: Efficacy and tolerability on actinic keratosis. A proof of concept study. Curr. Med. Res. Opin. 2016;32:1345–1349. doi: 10.1080/03007995.2016.1174678. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27046744)
  156.  Goel A., Boland C.R., Chauhan D.P. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells. Cancer Lett. 2001;172:111–118. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00655-3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484)
  157. Koeberle A., Northoff H., Werz O. Curcumin blocks prostaglandin E2 biosynthesis through direct inhibition of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1. Mol. Cancer Ther. 2009;8:2348–2355. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0290. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671757)
  158. Lee H.S., Kim Y.D., Na B.R., Kim H.R., Choi E.J., Han W.C., Choid H.-K., Leed S.-H., Juna C.-D. Phytocomponent p-Hydroxycinnamic acid inhibits T-cell activation by modulation of protein kinase C-θ-dependent pathway. Int. Immunopharmacol. 2012;12:131–138. doi: 10.1016/j.intimp.2011.11.001.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101249)
  159. Ravindranath V., Chandrasekhara N. Absorption and tissue distribution of curcumin in rats. Toxicology. 1980;16:259–265. doi: 10.1016/0300-483X(80)90122-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7423534)
  160. Karin M. NF-B as a Critical Link Between Inflammation and Cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009;1:a000141. doi: 10.1101/cshperspect.a000141. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20066113)
  161. Moussavi M., Assi K., Gómez-Muñoz A., Salh B. Curcumin mediates ceramide generation via the de novo pathway in colon cancer cells. Carcinogenesis. 2006;27:1636–1644. doi: 10.1093/carcin/bgi371. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16501251)
  162. Farhood B., Mortezaee K., Goradel N.H., Khanlarkhani N., Salehi E., Nashtaei M.S., Najafi M., Sahebkar A. Curcumin as an anti-inflammatory agent: Implications to radiotherapy and chemotherapy. J. Cell. Physiol. 2019;234:5728–5740. doi: 10.1002/jcp.27442. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30317564)
  163. Collett G.P., Campbell F.C. Curcumin induces c-jun N-terminal kinase-dependent apoptosis in HCT116 human colon cancer cells. Carcinogenesis. 2004;25:2183–2189. doi: 10.1093/carcin/bgh233.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15256484)
  164. Yang C.-W., Chang C.L., Lee H.C., Chi C.W., Pan J.P., Yang W.C. Curcumin induces the apoptosis of human monocytic leukemia THP-1 cells via the activation of JNK/ERK Pathways. BMC Complement. Altern. Med. 2012;12:22. doi: 10.1186/1472-6882-12-22. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22443687)
  165. Yu T., Ji J., Guo Y. MST1 activation by curcumin mediates JNK activation, Foxo3a nuclear translocation and apoptosis in melanoma cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013;441:53–58. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.10.008. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24134840)
  166. Lim W., Jeong M., Bazer F.W., Song G. Curcumin Suppresses Proliferation and Migration and Induces Apoptosis on Human Placental Choriocarcinoma Cells via ERK1/2 and SAPK/JNK MAPK Signaling Pathways. Biol. Reprod. 2016;95:83. doi: 10.1095/biolreprod.116.141630.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27580989)
  167. Bush J.A., Cheung K.J., Li G. Curcumin induces apoptosis in human melanoma cells through a Fas receptor/caspase-8 pathway independent of p53. Exp. Cell Res. 2001;271:305–314. doi: 10.1006/excr.2001.5381. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11716543)
  168. Mortezaee K., Salehi E., Mirtavoos-Mahyari H., Motevaseli E., Nayafi M., Farhood B., Rosegren R.J., Sahebkar A. Mechanisms of apoptosis modulation by curcumin: Implications for cancer therapy. J. Cell. Physiol. 2019;234:12537–12550. doi: 10.1002/jcp.28122. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30623450)
  169. Somasundaram S., Edumnd N.A., Moore D.T., Small G.W., Shi Y.Y., Orlowski R.Z. Dietary curcumin inhibits chemotherapy-induced apoptosis in models of human breast cancer. Cancer Res. 2002;62:3868–3875.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12097302)
  170. Afaq F, Adhami VM, Ahmad N, Mukhtar H. Botanical antioxidants for chemoprevention of photocarcinogenesis. Front Biosci. 2002;7:d784–92. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11897547)
  171. Baliga MS, Katiyar SK. Chemoprevention of photocarcinogenesis by selected dietary botanicals. Photochem Photobiol Sci. 2006;5:243–53. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16465310)
  172. Bode AM, Dong Z. Signal transduction pathways: targets for chemoprevention of skin cancer. The Lancet Oncology. 2000;1:181–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11905657)
  173. Afaq F, Adhami VM, Ahmad N. Prevention of short-term ultraviolet B radiation-mediated damages by resveratrol in SKH-1 hairless mice. Toxicology and Applied Pharmacology. 2003;186:28–37. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12583990)
  174. Reagan-Shaw S, Afaq F, Aziz MH, Ahmad N. Modulations of critical cell cycle regulatory events during chemoprevention of ultraviolet B-mediated responses by resveratrol in SKH-1 hairless mouse skin. Oncogene. 2004;23:5151–60. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15122319)
  175. Aziz MH, Afaq F, Ahmad N. Prevention of ultraviolet-B radiation damage by resveratrol in mouse skin is mediated via modulation in survivin. Photochemistry and Photobiology. 2005;81:25–31. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15469386)
  176. Jang M, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol, a Natural Product Derived from Grapes. 1997;275:218–220. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8985016)
  177. Soleas GJ, Grass L, Josephy PD, Goldberg DM, Diamandis EP. A comparison of the anticarcinogenic properties of four red wine polyphenols. Clinical Biochemistry. 2002;35:119–124. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11983346)
  178. Kapadia GJ, Azuine MA, Tokuda H, Takasaki M, Mukainaka T, Konoshima T, Nishino H. Chemopreventive effect of resveratrol, sesamol, sesame oil and sunflower oil in the epstein-barr virus early antigen activation assay and the mouse skin two-stage carcinogenesis. Pharmacological Research. 2002;45:499–505. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12162952)
  179. Fu ZD, Cao Y, Wang KF, Xu SF, Han R. [Chemopreventive effect of resveratrol to cancer] Ai zheng = Aizheng = Chinese Journal of Cancer. 2004;23:869–73. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15301705)
  180. Adhami VM, Afaq F, Ahmad N. Involvement of the Retinoblastoma (pRb)-E2F/DP Pathway during Antiproliferative Effects of Resveratrol in Human Epidermoid Carcinoma (A431) Cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001;288:579–585. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11676482)
  181. Ahmad N, Adhami VM, Afaq F, Feyes DK, Mukhtar H. Cells. Vol. 7. 2001. Resveratrol Causes WAF-1/p21-mediated G1-phase Arrest of Cell Cycle and Induction of Apoptosis in Human Epidermoid Carcinoma A431; pp. 1466–1473. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11350919)
  182. Kim AL, Zhu Y, Zhu H, Han L, Kopelovich L, Bickers DR, Athar M. Resveratrol inhibits proliferation of human epidermoid carcinoma A431 cells by modulating MEK1 and AP-1 signalling pathways. 2006;15:538–546. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16761963)
  183. Bachelor MA, Bowden GT. UVA-mediated activation of signaling pathways involved in skin tumor promotion and progression. Seminars in Cancer Biology. 2004;14:131–138. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15018897)
  184. Seve M, Chimienti F, Devergnas S, et al. Resveratrol enhances UVA-induced DNA damage in HaCaT human keratinocytes. Medicinal Chemistry (Shariqah, United Arab Emirates) 2005;1:629–33. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16787346)
  185. Kamalika Saha Matthew L Fisher Gautam Adhikary Daniel Grun Richard L Eckert «Sulforaphane suppresses PRMT5/MEP50 function in epidermal squamous cell carcinoma leading to reduced tumor formation»(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28854561)
Ссылка на основную публикацию