Рак прямой кишки

Рак прямой кишки — одна из основных причин смерти и третье место в мире по диагностированию рака наряду с раком груди, простаты, легких, яичников, поджелудочной железы и мочевого пузыря [ 1 , 2]. Предраковые поражения, связанные с раком прямой кишки, представляют собой множественные аберрантные очаги крипт (AFC), которые предшествуют развитию аденоматозных полипов [ 3 , 4]. Что касается геномной нестабильности, известны три основных пути, участвующих в инициации и прогрессировании рака прямой кишки: (i) путь хромосомной нестабильности (CIN), (ii) глобальное гиперметилирование генома коррелирует с отключением генов-супрессоров опухолей, известных как CpG-остров. фенотип метилатора (CIMP) и (iii) фенотип микросателлитной нестабильности ДНК (MSI) [ 5 , 6, 7 ].

Хроническое воспаление, которое обычно присутствует при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), таких как болезнь Хрона или язвенный колит, также является триггером для развития рака прямой кишки, особенно у пациентов младше 30 лет. Молекулярные и клеточные изменения при хроническом воспалении кишечника могут включать изменение клеточного иммунитета, сверхэкспрессию циклооксигеназы (ЦОГ-2), активацию толл-подобного рецептора 4 (TLR4), нуклеотид-связывающих рецепторов, подобных домену олигомеризации (NLR). ), сверхэкспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и генетических факторов [ 8 , 9 , 10 ]. Воспаление у пациентов с раком прямой кишки связано с повышенной клеточностью пейеровых бляшек, лимфоидной ткани, связанной с тонкой кишкой [ 11 ].

Хорошо известно, что генетика, раса, кишечная микробиота и факторы окружающей среды играют ключевую роль в огромном росте рака прямой кишки во всем мире. Среди генетических факторов в этиологию колоноректального рака вовлечены мутации в нескольких генах (гомолог протоонкогена саркомы крысы Кирстен, KRAS ; гомолог быстро ускоряющегося протоонкогена фибросаркомы, BRAF ) и хромосомная нестабильность (проявляющаяся частыми мутациями). Более того, полиморфизм нескольких белков ответственен за частоту возникновения рака прямой кишки. В эту категорию можно включить связывающий нуклеиновую кислоту белок 1 (NABP1, белок, ответственный за репарацию ДНК), ламинин-1, циклин D2 и факторы транскрипции, которые нацелены на сайт интеграции, связанный с бескрылыми (Wnt) / путь β-катенина [ 12 , 13 ,14 , 15 ].

Кроме того, есть пациенты с действительно наследственной предрасположенностью к развитию рака прямой кишки, пациенты с семейным аденоматозным полипозом, синдромом Пейтца-Егерса, синдромом зубчатого полипоза и синдромом Линча [16].

Микробиота кишечника участвует в патогенезе опухолей посредством производства вредных метаболитов (полиаминов, сероводорода и вторичных желчных кислот), бактериальных генотоксинов, модуляции защиты хозяина, воспаления и окислительного стресса [17 ]. Вредные метаболиты могут вызывать прямое повреждение ДНК через алкилирование ДНК или вызывать хроническое воспаление за счет продукции интерлейкина 6 (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [ 18, 19]. Кишечный дисбактериоз является обычным для рака прямой кишки и включает высокий уровень кишечных бактерий, таких как Fusobacterium nucleatum , энтеротоксигенные Bacteroides fragilis , адгезивно-инвазивные Escherichia coli , Peptostreptococcus anaerobius.Enterococcus faecalis , Bilophila wadsworthia , Solobacterium moorei и низкие уровни Bifidobacterium sp., Roseburia sp., Blautia sp., Lactobacillus sp. [ 19 , 20 , 21 , 22 ].

Кишечный дисбактериоз, он также характеризуется дефектным образованием короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират и уксусная / пропионовая кислоты. Бутират, продуцируемый Eubacterium rectale и Roseburia sp., Представляет собой энергетический субстрат для эпителиальных клеток толстой кишки, увеличивает выработку слизи, повышает активность антиоксидантных ферментов и обладает противовоспалительными свойствами. Было показано, что уксусная и пропионовая кислоты ингибируют активацию ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB) и стимулируют апоптоз опухолевых клеток [8]. Патогенные бактерии ответственны за хроническое воспалительное состояние кишечника через распознавание молекулярного паттерна, связанного с микроорганизмами, с помощью Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), который индуцирует активацию клеток Т-хелперов 17 и выработку провоспалительного интерлейкина 23 (IL-23). [ 18 ]. Более того, эти вредные бактерии ответственны за повышенную активность бактериальных ферментов, таких как β-глюкуронидаза, β-глюкозидаза, азоредуктаза, нитратредуктаза, алкогольдегидрогеназа, участвующих в превращении гетероциклических ароматических аминов, полициклических ароматических углеводородов и первичных желчных кислот в активные канцерогены. . Кроме того, вредные бактерии снижают продукцию муцинов бокаловидными клетками и синтезируют фенолы, крезолы и нитрозосоединения [ 8].

Факторы окружающей среды, которые способствуют увеличению заболеваемости рака прямой кишки, включают: алкоголь, курение [ 23 ], потребление красного мяса [ 24 ], сопутствующие патологии, такие как диабет, избыточный вес и ожирение [ 25 ], воздействие различных химических веществ (ароматических углеводородов), радиация [ 19 , 26 ], отсутствие физической активности [ 27 , 28 ] и диета [ 28 , 29]. Красное мясо является источником железопорфиринового пигмента, который отвечает за индукцию канцерогенеза за счет образования нитрозосоединений [ 24]. Кроме того, потребление мяса было связано с рако прямой кишки из-за нескольких факторов: диета с высоким содержанием жиров, которая может стимулировать канцерогенез за счет инсулинорезистентности или фекальных желчных кислот, гетероциклические амины, полученные при варке мяса при высоких температурах, N-нитрозосоединения из обработанного мяса, такие как как сосиски, хот-доги, бекон [ 30, 31 ].

В этих обстоятельствах сообщалось, что повышенное потребление фруктов и овощей наряду с ограничением западной диеты (богатой продуктами быстрого приготовления и сладостями), добавлением фолиевой кислоты и витамина D положительно сказываются на снижении заболеваемости раком прямой кишки [ 29 , 32 ].

Гормональный статус также играет важную роль в канцерогенезе толстой кишки, главным образом у женщин. Женщины в постменопаузе имеют высокую частоту КРР, вероятно, из-за потери регуляторных свойств клеточного цикла, опосредованной рецепторами эстрогена ERβ, или увеличением рецепторов ERα [33].

Скрининг остается золотым стандартом профилактики CRC и обычно применяется для людей старше 50 лет. Методы скрининга включают тесты на стул, визуализацию (колоноскопию) и серологические / тканевые маркеры. Для снижения смертности и улучшения прогноза CRC критически важно раннее обнаружение сывороточных маркеров. Общие биомаркеры, используемые в методах серологического скрининга, могут включать карциноэмбриональный антиген (CEA), сепразу, растворимый фрагмент цитокератина-19 (CYFRA 21-1), остеопонтин (OPN), ферритин, анти-p53 [ 34 , 35 ].

 

Тревожная заболеваемость колоректальным раком (CRC) привела к настоятельной потребности в разработке новых терапевтических стратегий, которые могли бы преодолеть ограничения традиционных методов лечения. В зависимости от стадии рака его лечение обычно включает хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию. Поскольку рак прямой кишки обычно диагностируется на поздних стадиях, когда пациенты часто обращаются с отдаленными метастазами, химиотерапия составляет основу лечения рак толстой кишки [ 36 , 37 ]. Несмотря на широкое использование химиотерапевтических агентов, таких как фторурацил, оксалиплатин или иринотекан, химиотерапия имеет ряд недостатков, таких как серьезная токсичность, связанная с серьезными побочными реакциями, развитие лекарственной устойчивости и отсутствие специфичности в отношении воздействия исключительно на опухолевые клетки [ 38 ,39 ].

Сообщения, подтверждающие благоприятные эффекты введения природных соединений для широкого спектра заболеваний, связанных с многочисленными источниками, доступными для выделения соединений, открыли растущий интерес к использованию природных соединений в качестве новых терапевтических кандидатов для лечения CRC. Терапия рака прямой кишки на основе природных соединений может использоваться в течение всего процесса лечения рака прямой кишки . Благоприятный план диеты может предотвратить заболевание за счет большого потребления овощей, фруктов и клетчатки. Было показано, что природные соединения могут нацеливаться на опухолевые клетки после возникновения заболевания и предотвращать рецидив опухоли или метастазирование [40]. Более того, одной из важнейших особенностей природных соединений остается их способность вызывать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим агентам после развития лекарственной устойчивости [ 41, 42]. Сообщалось, что пищевые соединения, такие как кверцетин и куркумин, смогли преодолеть множественную лекарственную устойчивость в нескольких линиях злокачественных клеток [ 43 ,44 , 45 ]. Такой потенциал химиочувствительности природных соединений способствует их использованию в качестве адъювантной терапии в традиционных протоколах лечения, но лечение исключительно натуральными соединениями может также основываться на другом механизме действия против опухолевых клеток [ 43 , 46]. Следовательно, природные соединения могут оказывать противоопухолевое действие из-за их антиоксидантной способности, способности ингибировать рост клеток и запускать апоптоз опухолевых клеток или за счет модуляции метастатического каскада.

Роль нутрицевтиков в профилактике рака прямой кишки

Использование продуктов растительного происхождения (также называемых диетическими растениями) на благо человечества восходит к древнейшим историческим источникам. Поиски растений, частей растений и компонентов частей растений, которые приносят пользу для здоровья, неизменно вдохновляли человеческое любопытство. Когда-то основным источником лекарств были растения, потребляемые людьми, что побудило Гиппократа почти 25 веков назад проповедовать: «Пусть пища будет твоим лекарством, а лекарство — твоей пищей». Эта пословица также напоминает известную поговорку: «Мы то, что мы едим». Эта философия согласуется с позицией Национального института рака и Американского онкологического общества, согласно которым ежедневное употребление большего количества фруктов и овощей может снизить риск развития рака у человека. Тем не мение, необходимо точное определение точных механизмов, с помощью которых компоненты фруктов и овощей предотвращают рак, прежде чем можно будет рекомендовать их включение в пищевые добавки или оценку в проспективных клинических испытаниях. Подсчитано, что более 70% раковых заболеваний можно предотвратить, причем на долю диетических агентов приходится 35%. Остается неясным, какие именно диетические агенты или нутрицевтики могут предотвратить рак. Примечательно, что более половины всех лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения рака за последние 4 десятилетия, были либо натуральными продуктами, либо производными натуральных продуктов, либо соединениями на основе натуральных продуктов, либо имитаторами натуральных продуктов [ Подсчитано, что более 70% раковых заболеваний можно предотвратить, при этом на долю диетических агентов приходится 35%. Остается неясным, какие именно диетические агенты или нутрицевтики могут предотвратить рак. Примечательно, что более половины всех лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения рака за последние 4 десятилетия, были либо натуральными продуктами, либо производными натуральных продуктов, либо соединениями на основе натуральных продуктов, либо имитаторами натуральных продуктов [ Подсчитано, что более 70% раковых заболеваний можно предотвратить, при этом на долю диетических агентов приходится 35%. Остается неясным, какие именно диетические агенты или нутрицевтики могут предотвратить рак. Примечательно, что более половины всех лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения рака за последние 4 десятилетия, были либо натуральными продуктами, либо производными натуральных продуктов, либо соединениями на основе натуральных продуктов, либо имитаторами натуральных продуктов [47 ]; действительно, химиопрофилактика рака с помощью растений все чаще признается многообещающей стратегией исследования [ 48]. В текущем обзоре мы показываем, что многие нутрицевтики обладают потенциалом лечения рака толстой кишки, Взаимодействие с другими людьми. К ним относятся ацетатоксихавикола, анакардовая кислота, берберин, бетулиновая кислота, босвеллиевая кислота, бутеин, камптотецин, капсаицин, фенетиловый эфир кофейной кислоты, кардамон, целастрол, халконы, коронарин, куркумин, дегелин, диосгенин, элефантопин, эмодин, эсфантопин, эсфантопелин, эмодин. , флавопиридол, флавоноиды, гамбожья кислота, гарцинол, госсипол, госсипин, гуггулстерон, индол-3-карбинол, морин, нафтохинон, нимболид, носкапин, олеандрин, хонин, пицеатаннол, ретинитол, плумбагин силимарин, симвастатин, терпеноид, тимохинон, токотриенол, триптолид, урсоловая кислота, витанолиды, ксантогумол и зерумбон.

Есть множество причин сделать вывод о том, что большинство видов рака, в частности рак прямой кишки, можно предотвратить. Во-первых, рак прямой кишки чаще встречаются в развитых странах, чем в развивающихся странах. Причины этого неравенства до конца не изучены, но многочисленные исследования показали, что образ жизни способствует 95% заболеваемости всеми видами рака. Что же такого уникального в образе жизни Индийского субконтинента, остается неясным. Есть данные, позволяющие предположить, что, во-первых, вегетарианство и определенные специи, присущие только индийцам, могут способствовать снижению заболеваемости CRC. Во-вторых, мясо на гриле, жареные продукты, загрязнители окружающей среды и определенные вирусы были связаны с колоректальным онкогенезом на моделях грызунов. В-третьих, было показано, что диетические компоненты, полученные из фруктов и овощей, подавляют колоректальный канцерогенез у животных. В-четвертых, Эпидемиологические исследования и ограниченные клинические испытания на людях показывают, что повышенное потребление фруктов и овощей снижает риск развития CRC и улучшает клинические исходы у людей с диагнозом CRC. Продукты и активные вещества из индийских специй, которые были связаны с профилактикой CRC, включают куркумин из Curcuma longa ; пиперин от Piper nigrum ; [ 49 ] 6-гингерол от Zingiber officinale ; ресвератрол из винограда, арахиса и ягод; катехины из чаягенистеин из сои; кофейная кислота из семян горчицы и оливкового масла; кверцетин из лука; эллаговая кислота из граната; диаллилдисульфид из чеснокасульфорафан из брокколиликопин из помидоров; и индол-3-карбинол из овощей семейства крестоцветных. Обширные исследования предоставили «доказательство концепции», что эти агенты обладают мощным противоопухолевым и химиопрофилактическим действием против рака прямой кишки и что они опосредуют свои эффекты, воздействуя на несколько молекулярных мишеней. Ниже описаны лишь несколько избранных агентов, которые были тщательно исследованы.

 

 

Куркумин  и рак прямой кишки

Активный компонент Curcuma longa , куркумин, возможно, является диетическим агентом, о котором больше всего известно в отношении рака желудочно-кишечного тракта. Это средство придает порошку карри (куркуме) желтый цвет; его активный ингредиент был идентифицирован как диферулоилметан. Было показано, что куркумин защищает животных от большого количества канцерогенов, вызывающих рак желудочно-кишечного тракта. О защитных эффектах куркумина также сообщалось у пациентов с болезнью Крона, язвенным колитом, семейным аденоматозным полипозом (FAP) и тропическим панкреатитом. Например, в одном клиническом испытании с участием пяти пациентов с FAP количество полипов уменьшилось примерно на 60%, а размер полипов уменьшился на 50% между исходным уровнем и после лечения куркумином [ 50]. Аналогичное исследование с участием 77 пациентов, получавших целекоксиб, показало снижение количества полипов и их бремени только на 28 и 30% соответственно [51].

Механизм действия куркумина широко изучен [ 52 ]. Наша группа показала, что куркумин подавляет активацию NF-κB [ 53 ], что приводит к подавлению экспрессии антиапоптотических, клеточно-пролиферативных, инвазивных и ангиогенных продуктов генов [ 54 ]. Помимо подавления активации NF-κB, куркумин может подавлять активацию STAT3 [ 55 ], HIF-1 [ 56 ] и PPAR- [ 57 ]. Куркумин также подавляет активность и экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) и 5-липоксигеназы (5-LOX) [ 58 ], а также экспрессию TNF, IL-1 и IL-6. Он дополнительно ингибирует как антиапоптотический активирующий фактор транскрипции [59 ] и передачу сигналов рецептора EGF [ 60]. Несмотря на то, что куркумин препятствует достижению всех этих целей, было обнаружено, что куркумин относительно безопасен с фармакологической точки зрения в очень высоких дозах [ 61 ]. Более того, в ранее опубликованных клинических испытаниях не было установлено токсичности, ограничивающей дозу.

Хотя куркумин действительно проявляет активность против рака толстой кишки в различных доклинических моделях, у него есть несколько ограничений. Прежде всего, его биодоступность и распределение в тканях очень низки [ 62 ], хотя было показано , что пиперин, компонент Piper nigrum, который часто употребляется вместе с куркумой, увеличивает биодоступность куркумина [ 63]. Во-вторых, это не куркумин, а куркума, которую обычно употребляют люди на Индийском субконтиненте, где заболеваемость CRC относительно низка. В-третьих, люди, употребляющие куркуму, употребляют куркуму не отдельно, а в сочетании с другими специями, такими как Piper nigrum (черный перец) и Zingiber officinale.(имбирь). В-четвертых, куркума проявляет активность, отличную от активности куркумина [ 64, 65 ]. В-пятых, действие куркумина усиливается турмеронами и другими второстепенными компонентами куркумы [ 66 ]. По всем этим причинам необходимы дальнейшие углубленные исследования куркумы.

Недавно Кэрролл и его коллеги опробовали использование куркумина для профилактики колоректальной неоплазии [67 ]. Группа исследовала влияние перорального куркумина (2 г или 4 г в день в течение 30 дней на простагландин E2 (PGE 2 ) в аберрантных очагах крипт (ACF; первичная конечная точка), 5-HETE, количество ACF и пролиферацию в нерандомизированном исследовании). открытое клиническое испытание 44 отвечающих критериям курильщиков с восемью или более ACF при скрининговой колоноскопии. 41 субъект завершил исследование. Значительное снижение (40%) числа ACF пациентов произошло в группе, получавшей дозу 4 г, тогда как числа ACF не были снижена в группе с дозой 2 г. Интересно, что ни одна доза куркумина не уменьшала PGE 2 или 5-HETE в ACF или нормальной слизистой оболочке или не снижала Ki-67 в нормальной слизистой оболочке.

Куркумин повышает чувствительность колоректального рака человека к капецитабину путем модуляции экспрессии циклина D1, COX-2, MMP-9, VEGF и CXCR4 в модели ортотопическихмышей.(126)

Имбирь  [6] -Гингерол

Имбирь, корневище Zingiber officinale , так же известен своими лечебными свойствами, как и куркума. Имбирь традиционно использовался в разных частях света для лечения различных заболеваний человека, в частности, для улучшения пищеварения и лечения тошноты и рвоты во время беременности [ 68 ]. Некоторые острые компоненты, присутствующие в имбире и других зингиберальных растениях, обладают мощными антиоксидантными, противовоспалительными, противорвотными, противоязвенными, кардиотоническими, гипотензивными, гипогликемическими, антигиперлипидемическими и иммуностимулирующими свойствами. Кроме того, некоторые из этих компонентов проявляют профилактическую активность в отношении рака в экспериментальных исследованиях и клинических испытаниях [ 69 , 70]. Эти свойства имбиря объясняются наличием определенных едких валлиноидов, в частности [6] -гингерола и [6] -парадола, а также других компонентов, таких как шогаолы и зингерон. Экспериментальные исследования также показали, что имбирь и его наиболее активный компонент, [6] -гингерол, регулируют молекулы в путях передачи клеточного сигнала, включая NF-κB, AP-1, факторы роста, хемокины, MAPK, p53, циклин D1, VEGF. , Пути COX-2 и iNOS [ 71 — 77 ]. Модулируя множественные клеточные сигнальные пути, эти компоненты ингибируют развитие и / или прогрессирование рака. Было обнаружено, что и [6] -гингерол, и [6] -парадол вызывают апоптоз раковых клеток [78]. [6] -гингерол также ингибирует воспаление, вызванное сложным эфиром форбола, активность эпидермальной орнитиндекарбоксилазы и продвижение кожных опухолей у мышей [ 79 ]. В частности, при CRC [6] -гингерол, как было показано, снижает частоту возникновения CRC в модели азоксиметана (AOM) у крыс [ 80 ], а также ингибирует пролиферацию клеток рака кишечника, образование трубок эндотелиальных клеток [ 81 ] и клеточный цикл G1. арестовать. [6] -гингерол ингибирует эти процессы за счет подавления циклина D1 через ингибирование транслокации -катенина [ 74]. [6] -шогаол, как было показано, вызывает апоптоз за счет продукции активных форм кислорода (АФК), активации каспаз и экспрессии GADD153 [ 82]. Химиопрофилактические свойства как имбиря, так и куркумы были частично связаны с активацией MAP-киназы фосфатазы-5 [ 83]. Таким образом, имбирь, по-видимому, содержит множество компонентов, которые в конечном итоге могут быть использованы для профилактики и лечения рака.

Пиперин

Черный перец ( Piper nigrum ), местное растение Индии, веками использовалось в индийской кулинарии. Он ценится за его отличительную остроту и жажду, которую приписывают его активному ингредиенту, алкалоиду пиперину. С момента открытия активного пиперина Piper nigrum использование черного перца привлекло внимание современных медицинских исследователей. В последние десятилетия сообщалось о многих физиологических эффектах Piper nigrum , его экстрактов или его биоактивного соединения пиперина. Стимулируя пищеварительные ферменты поджелудочной железы, пиперин увеличивает пищеварительную способность и значительно сокращает время прохождения пищи через желудочно-кишечный тракт [ 84]. Было показано, что пиперин увеличивает биодоступность ряда терапевтических препаратов, а также фитохимических веществ за счет его ингибирующего влияния на ферментативные реакции биотрансформации лекарственных средств в печени и кишечнике [ 85 ]. Пиперин сильно подавляет активность арилгидроксилазы печени и кишечника и уридиндинуклеотидфосфат-глюкуронилтрансферазы [85 ]. Большинство клинических исследований пиперина было сосредоточено на его влиянии на метаболизм лекарств как средстве улучшения биодоступности других растительных веществ [ 62, 86 , 87]. Свойство пиперина увеличивать биодоступность также частично объясняется повышенной абсорбцией, вызванной его влиянием на ультраструктуру щеточной каймы кишечника [ 88 , 89 ]. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что пиперин защищает от окислительного повреждения путем ингибирования или подавления АФК. Также было обнаружено, что лечение Piper nigrum или пиперином снижает перекисное окисление липидов in vivo и благотворно влияет на антиоксидантный статус в нескольких экспериментах, связанных с окислительным стрессом [ 89 , 90 ].Наши результаты показывают, что пиперин может быть эффективной молекулой для профилактического лечения канцерогенеза толстой кишки путем нацеливания на путь NF-κB / Nrf-2 / Keap-1 / HO-1 в качестве прогрессивной стратегии в предотвращении и эффективном лечении колоректального рака.(227) Пиперин, алкалоид черного перца, подавляет рост раковых клеток толстой кишки человека
за счет остановки G1 и апоптоза, вызванного стрессом эндоплазматического ретикулума.(228)

1′-ацетоксихавикол ацетат

1′-Ацетоксихавикол ацетат (АСА), который получают из корневищ Alpinia galanga (Калган) , является компонентом традиционных азиатских приправ. Он обладает химиопрофилактическим и химиотерапевтическим потенциалом на животных, а также на моделях CRC in vitro . Было показано, что АСА индуцирует апоптоз в клеточных линиях CRC. Также сообщалось, что АСА ингибирует синтез ДНК, тем самым подавляя пролиферацию клеток [ 91]. В эпителиальных клетках кишечника крыс (IEC6) АКА индуцировала активность глутатион-S-трансферазы (GST) и NAD (P) H: хинон оксидоредуктазы 1 (NQO1), повышала внутриклеточные уровни глутатиона и повышала регуляцию внутриядерного Nrf2 и цитозольного p21 [ 92]. Он также обладает способностью ингибировать индуцированный азоксиметаном (АОМ) онкогенез толстой кишки у крыс [93 ]. Кормление этих крыс ACA значительно снизило заболеваемость карциномой толстой кишки за счет подавления биомаркеров пролиферации, таких как активность орнитиндекарбоксилазы и содержание полиаминов в слизистой оболочке толстой кишки. Такое ингибирование также было связано с повышенными уровнями активности ферментов фазы II, включая GST и QR, в толстой кишке крыс [93 ].

Острый перец при раке кишечника

Хотя апоптоз, индуцированный капсаицином, ранее сообщался в раковых клетках, относительно мало известно о влиянии капсаицина на другой аспект поведения раковых клеток. В этом исследовании мы продемонстрировали, что лечение высокой концентрацией капсаицина (≥ 200 мкМ для линий клеток SW480 и CT-26, ≥ 25 мкМ для линии клеток HCT116) ингибирует пролиферацию CRC-клеток дозозависимым образом. Несмотря на отсутствие антипролиферативного эффекта, в частности, низкая концентрация капсаицина (100 мкМ для линий клеток SW480 и CT-26, 12,5 мкМ для линии клеток HCT116) усиливала как миграционную, так и инвазивную способность этих клеток, которая была подтверждена обоими in vitro и in vivo. Кроме того, мы показали, что 100 мкМ капсаицин индуцирует эпителиально-мезенхимную (ЕМТ), повышенную экспрессию MMP-2 и MMP-9 и активированные пути Akt / mTOR и STAT-3 в клетках SW480. Наконец, мы показали, что метастазы, индуцированные капсаицином клеток рака толстой кишки , опосредованы путем модуляции продуцирования реакционноспособных видов кислорода.(23581408)

Т.е большая доза острого перца — хорошо убивает клетки рака кишечника, а маленькая не только не убивает, но и стимулирует рост и приводит к метастазированию. Тут стоит напомнить что все острые соусы которые являются приправами к пище тоже содержат некоторое количество капсаицина. Этот продукт противопоказан при раке кишечника!!!!.

Берберин

Берберин — это природный алкалоид изохинолина, который содержится в корнях, корневищах, стеблях и коре многих традиционных трав, включая желтокорень, барбарис и орегонский виноград. Многочисленные исследования показали, что он может предотвращать и лечить CRC. В анализе in vitro берберин ингибировал пролиферацию и индуцировал апоптоз различных клеток CRC. Он индуцировал остановку клеточного цикла в фазе G2 / M и вызывал апоптоз, о чем свидетельствует потеря потенциала митохондриальной мембраны, высвобождение цитохрома c, подавление c-IAP1, Bcl-2, Bcl-xL, индукция экспрессии p21, активация каспазы и расщепление PARP [ 94 , 95]. Кроме того, берберин-индуцированный апоптоз сопровождался фосфорилированием JNK и p38 MAPK, повышением уровней FasL и t-BID и генерацией ROS [ 94 ]. Было обнаружено, что антипролиферативная и апоптотическая активность берберина связана с ингибированием сигнальных путей NF-κB и Wnt / β-катенина [ 96, 95 ]. Более того, берберин модулировал экспрессию pgp-170 в раковых клетках, что было связано с изменениями лекарственной устойчивости [ 97], и ингибировал активность ариламин-N-ацетилтрансферазы (NAT) в линии опухолевых клеток толстой кишки человека [ 98]. На крысиной модели канцерогенеза толстой кишки, индуцированного АОМ, берберин значительно подавлял увеличение перекисного окисления липидов, углеводов, связанных с белками, и повышал антиоксидантный статус [ 99 ]. Также было обнаружено, что пероральное введение берберина ингибирует активность ЦОГ-2 без ингибирования активности ЦОГ-1 в индуцированной АОМ толстой кишке крысы [ 100 ]. Таким образом, берберин подавляет неопластические преобразования в толстой кишке крысы.

Целостное растение лучше, чем один из его компонентов

Будь то генистеин, ликопены, статины, катехины или ресвератрол; Имеющиеся данные указывают на то, что исходные источники этих нутрицевтиков (соя, томаты, красный дрожжевой рис, зеленый чай и красный виноград соответственно) могут проявлять активность in vivo выше, чем их изолированные активные компоненты. Действительно, многочисленные свидетельства предполагают, что целое растение может быть лучше, чем его действующее начало. Например, Curcuma longa содержит куркумин, деметоксикуркумин (DMC), бисдеметоксикуркумин (BDMC), масло куркумы (также известное как турмероны), циклокуркумин и другие составляющие. Хотя куркумин является основным компонентом (2-6%) Curcuma longa , другие компоненты существуют в незначительных, но значительных количествах. Куркума длиннаямасло состоит из ароматического турмерона (ар-турмерона), -турмерона и -турмерона. Масло Curcuma longa связано с противогрибковым [101, 102 ], антибактериальным [103 ], инсектицидным[104 ], противомоскитным [105 ], антиоксидантным [106 ], антимутагенным [ 106] и противоопухолевым [ 107 ] действием. Было также обнаружено, что это масло ингибирует субмукозный фиброз полости рта, предраковое состояние рака полости рта у здоровых добровольцев [ 107 ]. Кроме того, было показано, что масло куркумы увеличивает биодоступность куркумина у людей-добровольцев [ 63 , 108 ].

Наблюдается синергизм между куркумином, DMC и BDMC. В частности, было показано, что способность куркумина ингибировать перекисное окисление линолевой кислоты 15-липоксигеназой синергетически усиливается DMC и BDMC. Кроме того, мы показали, что противовоспалительная активность куркумина усиливается, когда куркумин сочетается с DMC и BDMC [109]. Точно так же уровни нематоцидной активности у куркумы выше, чем у одного куркумина [ 110 ]. Было показано, что не содержащие куркумина водные экстракты куркумы подавляют индуцированное 7,12-диметилбенз [α] антраценом (DMBA) образование опухолей молочной железы у крыс [ 111 ] и ингибируют индуцированные бензо (а) пиреном папилломы лесного желудка у мышей [ 112]. В соответствии с доказательствами того, что целое растение потенциально может быть более эффективным, чем его действующее начало, существует также развивающаяся совокупность доказательств, позволяющих предположить, что целые ботанические препараты проявляют мощную противоопухолевую активность в клинически значимых дозах. Различные сообщения показывают, что куркума сама по себе блокирует глюкуронирование и сульфатирование в клетках Caco-2 in vitro [113 ], ингибирует раннюю активацию антигена вируса Эпштейна-Барра [ 114], ингибирует образование аддукта ДНК на основе бензо (а) пирена [ 115 ] , и подавляет рост Helicobacter pylori [ 116 ]. У грызунов было обнаружено, что 1% диетической куркумы ингибирует канцерогенез, вызванный DMBA [117], отменяют индуцированное кротоновым маслом образование опухолей кожи [ 118 ] и подавляют индуцированный нитрозодиэтиламином гепатоканцерогенез [ 119 ]. Кроме того, было обнаружено, что куркума предотвращает индуцированные бензо [a] пиреном опухоли поджелудочной железы у швейцарских мышей и индуцированные метил- (ацетоксиметил) -нитрозамином опухоли слизистой оболочки полости рта у сирийских золотых хомяков [ 120 ]. В исследовании индуцированного DMBA онкогенеза молочной железы у мышей C3H (Jax) и крыс Wistar диетическая куркума подавляла активность обратной транскриптазы, связанную с вирусом опухоли молочной железы, отменяла пренеопластические изменения в молочных железах, а также снижала заболеваемость опухолями и опухолевую нагрузку [ 121].

Грубая клетчатка и рак прямой кишки

В среднем за 8 лет наблюдения мы зарегистрировали 773 смерти, в том числе 174 от CRC. Высокое потребление клетчатки после постановки диагноза было связано с более низкой смертностью. Многопараметрический HR на каждые 5-граммовые добавки в день составлял 0,78 (95% ДИ, 0,65–0,93, P = 0,006) для смертности от CRC и 0,86 (95% ДИ, 0,79–0,93, P <0,001) для всех -привести к смертности. Пациенты, которые увеличили потребление клетчатки после постановки диагноза по сравнению с уровнями до постановки диагноза, имели более низкую смертность, и каждое увеличение потребления на 5 г / день было связано с 18% снижением специфической смертности от CRC (95% ДИ, 7-28%, P = 0,002) и снижение смертности от всех причин на 14% (95% ДИ, 8-19%, P<0,001). Согласно источнику клетчатки, зерновая клетчатка была связана с более низкой смертностью от CRC (HR на увеличение 5 г / день, 0,67, 95% CI, 0,50-0,90, P = 0,007) и смертностью от всех причин (HR, 0,78, 95% ДИ, 0,68-0,90, P <0,001); растительная клетчатка была связана с более низкой смертностью от всех причин (HR, 0,83, 95% CI, 0,72-0,96, P = 0,009), но не смертностью от CRC (HR, 0,82, 95% CI, 0,60-1,13, P = 0,12) ; не было обнаружено связи с фруктовым волокном. Потребление цельного зерна было связано с более низкой смертностью от CRC (HR на 20 г / день, 0,72, 95% CI, 0,59-0,88, P = 0,002), и эта полезная связь ослабла после корректировки на потребление клетчатки (HR, 0,77, 95% ДИ, 0,62-0,96, P = 0,02). [122]

Выводы

Более высокое потребление клетчатки после диагноза неметастатического рака прямой кишки связано с более низкой специфической и общей смертностью от CRC. Увеличение потребления клетчатки после постановки диагноза может принести дополнительные преимущества пациентам с CRC.

Исследования на людях

Клинические испытания нутрицевтиков для профилактики и лечения КРР у людей позволили получить больший объем знаний о куркумине, чем обо всех других нутрицевтиках. Этот агент был исследован у пациентов с язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) [ 123 ]. В открытом исследовании куркумин вводили пяти пациентам с язвенным проктитом и пяти пациентам с CD. Все пациенты с проктитом улучшились, у четырех снизилось количество сопутствующих лекарств, а у четырех из пяти пациентов с БК снизились показатели индекса активности болезни Крона и скорость оседания. Куркумин также изучался в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии ЯК [ 124]. Было набрано восемьдесят девять пациентов с ЯК в покое. Сорок пять пациентов получали куркумин (1 г после завтрака и 1 г после ужина) плюс сульфасалазин или месаламин в течение 6 месяцев, а 44 пациента получали плацебо плюс сульфасалазин или месаламин в течение 6 месяцев. Индекс клинической активности и эндоскопический индекс определяли при поступлении, затем каждые 2 месяца, в конце 6-месячного испытания и в конце 6-месячного периода наблюдения. Из 43 пациентов, получавших куркумин, у двух произошел рецидив в течение 6 месяцев терапии, тогда как у 8 из 39 пациентов в группе плацебо возник рецидив. Эти результаты указывают на значительную разницу между куркумином и плацебо. Кроме того, куркумин улучшал как индекс клинической активности, так и уровни эндоскопического индекса у пациентов, тем самым подавляя заболеваемость, связанную с ЯК. Было проведено 6-месячное наблюдение, в течение которого пациенты обеих групп принимали сульфасалазин или месаламин. У восьми дополнительных пациентов в группе куркумина и у шести пациентов в группе плацебо возник рецидив.

Семейный аденоматозный полипоз — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся развитием сотен колоректальных аденом и, в конечном итоге, колоректального рака. Регресс аденом при этом синдроме происходит при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2, оба из которых могут иметь значительные побочные эффекты. Куркумин исследовали в сочетании с кверцетином у пациентов с  семейным аденоматозным полипозом [ 125 ]. Пять пациентов с  семейным аденоматозным полипозом с предшествующей колэктомией получали куркумин 480 мг и кверцетин 20 мг перорально 3 раза в день. Полипы всех 5 пациентов уменьшились в количестве и размере по сравнению с исходным уровнем в среднем через 6 месяцев лечения куркумином и кверцетином. Средний процент уменьшения количества и размера полипов по сравнению с исходным уровнем составил 60,4% и 50,9% соответственно.

Недавно Кэрролл и его коллеги опробовали использование куркумина для профилактики колоректальной неоплазии [ 126]. Группа исследовала влияние перорального куркумина (2 г или 4 г в день в течение 30 дней на простагландин E2 (PGE 2 ) в аберрантных очагах крипт (ACF; первичная конечная точка), 5-HETE, количество ACF и пролиферацию в нерандомизированном исследовании). открытое клиническое испытание 44 отвечающих критериям курильщиков с восемью или более ACF при скрининговой колоноскопии. 41 субъект завершил исследование. Значительное снижение (40%) числа ACF пациентов произошло в группе, получавшей дозу 4 г, тогда как числа ACF не были снижена в группе с дозой 2 г. Интересно, что ни одна доза куркумина не уменьшала PGE 2 или 5-HETE в ACF или нормальной слизистой оболочке или уменьшала Ki-67 в нормальной слизистой оболочке.

Многочисленные исследования также рассматривали возможность использования куркумина для лечения рака прямой кишки. Исследование с увеличением дозы, проведенное на здоровых добровольцах, показало незначительные уровни куркумина в сыворотке крови даже при ежедневном потреблении 12 000 мг куркумина [ 127]. Шарма и его коллеги изучили как фармакодинамические, так и фармакокинетические свойства перорального куркумина у пациентов с CRC [128 ]. Интересно, что Шарма и его коллеги показали, что ежедневный прием 440 мг куркумина в течение 29 дней (с 15 пациентами) сопровождался снижением активности лимфоцитарной глутатион-S-трансферазы на 59%, но этого не произошло при более высокой дозе (2200 мг). Другое исследование [ 129] показали, что суточная доза куркумина в 3,6 г в дни 1 и 29 вызвала соответственно 62% и 57% снижение индуцибельной продукции PGE 2 в образцах крови, взятых через 1 час после введения дозы, по сравнению с уровнями, наблюдаемыми непосредственно перед приемом дозы. Гарсеа и его коллеги [ 130] обнаружили, что введение куркумина (3600 мг) снижает аддукт ДНК 3- (2-дезокси-бета-ди-эритропентафуранозил) пир [1,2-альфа] -пурин-10 (3H) один M (1) G уровни в злокачественной колоректальной ткани от 4,8 +/- 2,9 аддуктов на 107 нуклеотидов до 2,0 +/- 1,8 аддуктов на 107 нуклеотидов. Куркумин не влиял на уровень белка ЦОГ-2 в злокачественной колоректальной ткани. В другом исследовании 106 пациентов с колоректальным раком получали 360 мг куркумина перорально 3 раза в день, а затем наблюдали за потерей веса, вызванной раком, уровнями TNF в сыворотке, апоптозом опухолевых клеток и другими биомаркерами на 10, 20 и 30 дни после лечения [ 131]. Авторы показали, что введение куркумина увеличивало массу тела, снижало уровни TNF в сыворотке, увеличивало количество апоптотических опухолевых клеток, увеличивало экспрессию молекул р53 в опухолевой ткани и модулировало апоптотические пути опухолевых клеток, на что указывало повышение уровня bax и подавление bcl. -2. Они пришли к выводу, что лечение куркумином улучшает общее состояние здоровья пациентов. Таким образом, все эти исследования показывают, что куркумин вполне безопасен при употреблении в больших количествах. Однако, как это ни парадоксально, его эффект у пациентов не зависит от уровня в сыворотке. Более низкие дозы также оказываются более эффективными, чем более высокие, в модуляции биомаркеров у людей

Чеснок

Чеснок отличается высоким содержанием сероорганических соединений и флавоноидов. Составляющие аллильной серы в чесноке составляют около 1% от его сухого веса и ответственны за его пользу для здоровья ( 132 , 133 ). Чеснок также содержит другие компоненты, такие как флавоноиды и селен, которые, как считается, обладают антиоксидантными свойствами и антиканцерогенной активностью. Доклинические исследования убедительно доказывают, что чеснок и родственные серосодержащие соединения ингибируют канцерогенные опухоли в различных органах ( 134). Одно РКИ, проведенное в небольшой выборке из 37 пациентов с CRC, обнаружило (I) значительное подавление как общего размера, так и количества аденом у пациентов с CRC после 12 месяцев приема высоких доз экстракта выдержанного чеснока ( 135), и (II) снижение на 29% развития по крайней мере одной новой аденомы ( 136 ). Мета-анализ 4 исследований случай-контроль и 3 когортных исследований подтвердил обратную связь между потреблением чеснока и риском КРР с относительным снижением заболеваемости примерно на 30%, контрастируя между высоким и высоким . низкое (средняя разница 16 г / неделю по исследованиям) потребление чеснока ( 137 ).

  • Передача сигналов Wnt / β-катенина опосредует подавляющие эффекты диаллилтрисульфида на стволовые клетки колоректального рака (138)
  • Диаллил трисульфид вызывает апоптоз в клетках первичного колоректального рака человека(139)
  • Диаллилсульфид, диаллилдисульфид и диаллилтрисульфид влияют на ген лекарственной устойчивости
    экспрессия в клетках рака толстой кишки человека colo 205 in vitro и in vivo (140)
  • Диаллил трисульфид(DATS) подавляет опухоль толстой кишки мыши в аллотрансплантате мышиных клеток CT-26
    модель in vivo(141)
  • Алкенильная группа ответственна за нарушение образования сети микротрубочек в
    линия клеток рака толстой кишки человека HT-29 клетки (142)
  • Органосульфиды, полученные из чеснока, вызывают цитотоксичность, апоптоз, остановку клеточного цикла и
    окислительный стресс в клеточных линиях рака толстой кишки человека(143)
  • Диаллилтрисульфид подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз толстой кишки человека.
    раковые клетки за счет окислительной модификации бета-тубулина (144)

Молочные продукты, кальций и витамин D

Исследования in vitro и in vivo показали, что высокое потребление кальция и витамина D с пищей может снизить риск КРР с помощью различных механизмов, таких как снижение токсичности эпителиальных клеток, подавление пролиферации слизистой оболочки кишечника и эпителиальных клеток за счет внутриклеточного действия кальция. ( 145 ); Защитный эффект витамина D против колоректальной неоплазии заключается в снижении пролиферации эпителиальных клеток (146). Были проведены многочисленные эпидемиологические исследования риска кальциевого и CRC, а также исследования риска витамина D и CRC. Однако остается неясным влияние на CRC обоих этих диетических компонентов из-за несогласованности результатов многочисленных эпидемиологических исследований и нескольких объединенных анализов. В целом, результаты обсервационных исследований показали, что потребление кальция не связано со значительно более низким риском КРР ( 147 , 148), особенно в более надежных крупных проспективных исследованиях ( 147 ). Метаанализ обобщения большого количества наблюдательных исследований в основном подтвердил обратную связь как для кальция, так и для молока / молочных продуктов (богатый источник кальция и витамина D) ( 149 , 150). Данные рандомизированных исследований показывают защитный эффект кальция от рецидива аденомы только у людей с аденомами в анамнезе (RR = 0,80, 95% ДИ, 0,69-0,94) для тех, кто получал кальций от 1200 до 2000 мг / день, но не оказывает никакого влияния на популяция в целом (ОР = 0,62, 95% ДИ, 0,11–3,40) ( 149 ). Следует отметить, что статистическая мощность двух клинических испытаний, проведенных на популяциях в целом, ограничена ( 149 ).

В 1980 году Гарланд выдвинул гипотезу, что более низкие уровни витамина D в результате более слабого УФ-B излучения в более высоких широтах могут быть причиной поразительной географической картины смертности от CRC ( 150 ). Данные эпидемиологических исследований ограничены небольшими размерами выборки, но в целом обнаружено, что витамин D обратно связан с риском CRC ( 147 , 151-154). Метаанализ продольных исследований показал снижение риска КРР на 50%, связанного с уровнем сывороточного 25 (OH) D ≥33 нг / мл, по сравнению с ≤12 нг / мл ( 155) или OR 0,57 (95% ДИ, 0,43-0,76) для увеличения 25 (OH) D на 20 нг / мл ( 156 )

Селен

Как важный микроэлемент, участвующий в различных физиологических функциях в организме человека, селен привлекает все большее внимание в качестве возможного средства профилактики рака благодаря нескольким возможным механизмам потенциальных антиканцерогенных эффектов, включая апоптоз ( 157 ), защиту от окислительного повреждения ДНК ( 158 ). и повышение иммунной функции (159 ). Однако эпидемиологические данные о связи между селеном и риском КРР были неоднозначными, неубедительными и ограничивались небольшими исследованиями. Многие наблюдательные исследования подтверждают защитное действие селена на CRC риска ( 160 — 162 ) , но не последовательно ( 163 ,164). Мета-анализ 12 обсервационных исследований и 2 клинических испытаний показал отсутствие связи между селеном и риском КРР у женщин, но обратную связь у мужчин (OR = 0,68, 95% ДИ, 0,57–0,82) ( 165 ). Было проведено большое рандомизированное исследование добавок селена для профилактики рака кожи, и вторичный анализ показал снижение на 58% (95% ДИ, 0,18–0,95) заболеваемости КРР среди участников, случайно назначенных для приема селена (200 мкг в день) ( 166 ) , хотя результаты были ослаблены и перестали быть статистически значимыми после дополнительных лет наблюдения ( 167). Объединенный анализ 3 рандомизированных исследований по различным вмешательствам в области питания для профилактики CRC показал объединенное OR 0,66 (95% ДИ, 0,50–0,87), сравнивая участников с наивысшими показателями.против . самые низкие значения селена в крови (168 ). Тем не менее, ни одно из этих испытаний не было разработано для проверки селена в качестве вмешательства, и все участники были в группе высокого риска аденомы после недавней колоноскопической резекции аденомы ( 169).

Дополнительная терапия после хирургической резекции.

Несколько факторов, таких как изменение диеты, повышенная физическая активность, использование аспирина и НПВП, статус витамина D, потребление кофе, оказались полезными в условиях после лечения. Несмотря на отсутствие рандомизированных клинических испытаний, оценивающих роль диеты после операции, по крайней мере два исследования показали, что пациенты, которые придерживались диеты с повышенным содержанием обработанного мяса, красного мяса, сладостей, очищенных зерен, имели повышенную частоту рецидивов и снижение выживаемости без болезней DFS) [ 170 , 171 , 172 ]. Диета с высоким гликемическим индексом также была связана со снижением DFS среди пациентов с ожирением и избыточным весом [ 172 , 173]. Также было доказано, что потребление кофе полезно для пациентов с раком толстой кишки на ранней стадии. Было показано, что потребление кофе снижает риск смертности даже после поправки на другие потенциальные факторы, такие как гликемический индекс, физическая активность и другие диетические факторы [ 174 ]. В другом обсервационном исследовании более высокое потребление кофе у пациентов с раком толстой кишки III стадии было связано со снижением специфической и общей смертности от CRC [  ]. Каждая чашка кофе снижает уровень смертности от CRC на 18% и уровень смертности от всех причин на 20% [ 175]. В другом наблюдательном исследовании пациенты, которые увеличили потребление пищевых волокон после того, как у них был диагностирован колоректальный рак, имели более низкую смертность от CRC и общую смертность (на 19% и 14% ниже риск соответственно на каждые 5 г / день увеличения) [176 ]. Диета, богатая орехами, также была связана с повышением выживаемости DFS и общей выживаемости. Недавнее исследование среди пациентов с колоректальным раком стадии III показало, что более высокое потребление  орехов и здоровый образ жизни были связаны с уменьшением рецидивов рака на 42% и снижением смертности на 57% [ 177]. Хотя известно, что ожирение увеличивает риск связанных с ожирением раковых заболеваний, таких как рак почек, рак поджелудочной железы, рак молочной железы в постменопаузе, рак пищевода, эндометрия, неясно, улучшает ли потеря веса у лиц, переживших CRC, результаты в долгосрочной перспективе [ 172 ]. Более высокие уровни физических упражнений у выживших после CRC также показали улучшение специфической смертности от CRC, смертности от всех причин [ 178 ] и улучшения утомляемости, качества жизни и функционального статуса.

Аспирин и НПВП, такие как целекоксиб, за счет ингибирования пути ЦОГ-2, оказались полезными для выживших после КРР, со снижением специфической смертности от КРР на 29% и снижением общей смертности на 21% [ 179, 180 ]. Однако неясно, все ли пациенты получают пользу от приема аспирина. В настоящее время проводятся плацебо-контролируемые клинические испытания для дальнейшей оценки пользы аспирина у пациентов, получавших хирургическое и медикаментозное лечение колоректального рака. Рандомизированное клиническое исследование показало, что прием 600 мг аспирина в день в течение 25 месяцев значительно снижает заболеваемость раком у носителей синдрома Линча [181]. Хотя это и не одобрено крупными организациями, обычно рекомендуется, чтобы выжившие после CRC начали принимать аспирин при отсутствии противопоказаний, таких как коагулопатия, эпизоды кровотечения, гастрит или язвенная болезнь.

Хотя часто предполагается связь между статусом витамина D и прогнозом, неясно, приводит ли восполнение низкого уровня витамина D к улучшению результатов у пациентов. Хотя обсервационные исследования показали, что низкие уровни витамина D связаны с плохими исходами, такими как низкая общая выживаемость [ 172 , 182 , 183 ], смешанные факторы, такие как статус пациента, не принимались во внимание (пациенты с запущенным заболеванием, с плохая работоспособность, живущая в помещении, что приводит к низкому уровню витамина D). Однако, учитывая пользу витамина D для здоровья костей, разумно восполнить низкий уровень витамина D.

Химиопрофилактика колоректального рака

Профилактика колоректального рака и его предшественников с помощью какого-либо вещества или соединения или химиопрофилактика предлагает большой потенциал, если вмешательство является безопасным и рентабельным. Основное внимание в них уделялось не питанию, а скорее лекарственным средствам с достаточно безопасными профилями нежелательных явлений. За более чем два десятилетия накопление данных наблюдательных исследований ( 184- 189 ) и крупных рандомизированных исследований ( 190 — 195 ) свидетельствует о том, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) защищают от развития аденом толстой кишки и CRC, и снижает частоту рецидивов заболевания ( 192- 195). Метаанализ 17 исследований случай-контроль показал обратную связь между регулярным использованием аспирина и снижением риска колоректального рака (объединенный OR = 0,62, 95% ДИ, 0,58-0,67), в то время как в когортных исследованиях эта связь была более слабой, предположительно из-за значительных различий. между исследованиями по измерению воздействия аспирина ( 196 ). Доказательства рандомизированных испытаний не были последовательными. Два исследования, проведенных среди пациентов с историей CRC или аденом, показали, что низкие дозы аспирина оказывают химиопрофилактическое действие на новые аденомы ( 192, 193 ). Тем не менее, среди здоровых людей два более ранних крупных испытания аспирина в низких дозах (Исследование здоровья врачей и Исследование здоровья женщин) не показали влияния на частоту возникновения КРР в течение 10-летнего периода наблюдения, возможно, из-за недостаточной дозы ( 190, 197 , 198). Недавнее долгосрочное наблюдение за четырьмя испытаниями аспирина (первичное: исследование по профилактике тромбоза, исследование аспирина британских врачей; вторичное: шведское исследование низких доз аспирина, исследование UK-TIA аспирина) показало снижение риска КРР на 50% после пяти или более случаев. лет регулярного потребления с дозировкой не менее 75 мг в день (75–300 мг) ( 199). Аспирин стал наиболее вероятным НПВП для использования в химиопрофилактике из-за его известной сердечно-сосудистой пользы и имеющихся данных по безопасности и эффективности ( 200 ). Было показано, что другие традиционные НПВП, особенно селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, вызывают регресс аденом при семейном аденоматозном полипозе, и теперь их назначают пациентам с высоким риском CRC ( 194, 195 ), и все же не могут быть регулярно рекомендованы в отношении потенциальных сердечно-сосудистых событий. Программа профилактики колоректальной аденомы / карциномы (CAPP) была запущена в 1990 году, при этом CAPP1 изучает семейный аденоматозный полипоз у 200 молодых людей, а CAPP2 является первым крупномасштабным генетически направленным испытанием химиопрофилактики у 1000 взрослых с HNPCC (также известным как синдром Линча). В рандомизированном исследовании CAPP2 сообщается, что прием 600 мг аспирина в день в течение в среднем 25 месяцев существенно снижает частоту возникновения CRC среди носителей наследственного CRC ( 181). Однако минимальная доза аспирина для достижения защитного эффекта все еще не определена и будет целью нового исследования CAPP при синдроме Линча. Механизм, лежащий в основе ингибирования канцерогенеза НПВП, остается неубедительным, с предлагаемыми объяснениями как усиленный апоптоз и нарушение роста опухолевых клеток за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) ( 201).

Побочные эффекты НПВП хорошо задокументированы и в основном связаны с ингибированием активности ЦОГ. Наиболее часто регистрируемые серьезные побочные эффекты, связанные с применением аспирина, связаны с желудочно-кишечным кровотечением, даже при приеме низких доз аспирина ( 202 ). По сравнению с другими НПВП, аспирин имеет более низкий риск окклюзионных сердечно-сосудистых событий, однако дозозависимый риск кровотечений при приеме аспирина может ограничивать его потенциал для первичной профилактики CRC ( 203 ). В дополнение к оптимальной дозе, оптимальная продолжительность лечения и возраст начала также оставались неопределенными ( 200). Что касается риска и пользы, Целевая группа профилактических служб США в 2007 г. рекомендовала отказаться от рутинного использования аспирина для профилактики рака прямой кишки ( 204). Однако объединенный анализ 2011 года с 8 рандомизированными контролируемыми испытаниями показал, что ежедневный прием аспирина в течение 5-10 лет снижает 5-летнюю смертность от рака на 34% (P = 0,03) и 20-летнюю смертность от рака на 20% (P <0,001) ( 205 ). Учитывая, что кровотечения не опасны для жизни, соотношение риска и пользы от использования аспирина в профилактике рака прямой кишки требует формальной переоценки. Поскольку токсичность аспирина во многом зависит от дозировки, минимальная эффективная доза, необходимая для профилактики CRC, имеет решающее значение ( 206).

Брокколи и рак прямой кишки

Сульфорофан

Противораковые эффекты SFN связаны с антипролиферативной, антиангиогенной и антиметастатической активностями, возникающими в результате подавления оси COX-2 / mPGES-1 при раке толстой кишки(207)

SFN оказывает зависимое от концентрации ингибирующее действие на продукцию воспалительных цитокинов иммунными клетками. Влияние SFN на взаимодействие между иммунными клетками и клетками рака толстой кишки подчеркивает его способность предотвращать и развивать рак.(208)

Cеквенирование РНК подтвердило ожидаемые изменения в путях, связанных с раком, после лечения SFN. Помимо NAD (P) H хинондегидрогеназы 1 (NQO1) и других хорошо известных Nrf2-зависимых мишеней, SFN сильно индуцировал экспрессию Loc344887. Эта некодирующая РНК была подтверждена как новый функциональный псевдоген для NmrA-подобного окислительно-восстановительного сенсора 1 и получила название псевдоген NmrA-подобного окислительно-восстановительного сенсора 2 (NMRAL2P). Эксперименты по иммунопреципитации хроматина подтвердили наличие взаимодействий Nrf2 в геномной области NMRAL2P, и что интересно, NMRAL2P также служил корегулятором NQO1 в клетках рака толстой кишки человека. Подавление NMRAL2P посредством редактирования генома CRISPR / Cas9 защищает от опосредованного SFN ингибирования роста раковых клеток, образования колоний и миграции.(209)

Количественные эффекты комбинации сульфорафана и 3,3′-дииндолилметана(DIM — метоболит Индол 3 карбинола) на пролиферацию
клеток рака толстой кишки человека in vitro При низких общих концентрациях (ниже 20 мкМ), которые физиологически более важны, комбинированные соединения брокколи показали антагонистические взаимодействия с точки зрения ингибирования роста клеток.(210)

Индол 3 карбинол

Индексы апоптоза слизистой оболочки и маркировки пролиферации клеток не различались между группами, что позволяет предположить, что снижение количества ACF с помощью I3C не связано с изменениями в кинетике клеток слизистой оболочки. Не было обнаружено значительных различий между группами по активности печеночного цитохрома P450 2E1 (CYP2E1), первого фермента, участвующего в активации азоксиметана. Однако была повышена активность НАДФН- и НАДН-редуктаз с высоким содержанием I3C, которые являются ферментами, участвующими в переносе восстанавливающих эквивалентов на цитохром P450. Эти результаты предполагают, что I3C снижает риск рака толстой кишки за счет механизма, не связанного с уменьшением активации канцерогенов CYP2E1. (211)

 Множественные типы клеток колоректального рака экспрессируют повышенные уровни мРНК CYP1A1 (специфический маркер AHR-управляемой активности) после лечения I3C, что характеризует лечение I3C как агонист этого пути. Кроме того, I3C индуцировал дозозависимое снижение жизнеспособности клеток, а также индуцировал апоптоз. Кроме того, использование малой интерферирующей РНК-интерференции для нокдауна чувствительности AHR генерировало значительную устойчивость к химиотерапевтическому действию индол-3-карбинола в отношении как жизнеспособности клеток, так и апоптотической активности.(212)

Наши результаты предполагают, что экспрессия гена-1, регулируемая нижестоящим N-myc, усиливается 3,3′-дииндолилметаном в слабо дифференцированных клетках с последующей индукцией апоптоза. Апоптоз, индуцированный 3,3′-дииндолилметаном, может представлять собой новый регулятор N-myc ниже регулируемого гена-1 в низкодифференцированных клетках рака толстой кишки.(213)

Здесь мы впервые обнаружили, что совместное лечение I3C и генистеином, полученным из овощей семейства крестоцветных и сои, соответственно, синергетически подавляло жизнеспособность клеток HT-29 рака толстой кишки человека при концентрациях, при которых каждый агент по отдельности был неэффективен.Результаты могут свидетельствовать о том, что совместное лечение I3C и генистеином нарушает созревание аутофагосом в функциональные автолизосомы, предотвращая прогрессирование аутофагического процесса на более поздней стадии. (214)

Лечение DIM значительно уменьшило потерю массы тела, укорочение толстой кишки и серьезные клинические признаки на модели колита. Это было связано с заметным улучшением нарушения архитектуры толстой кишки и значительным снижением активности миелопероксидазы толстой кишки и продукции простагландина E (2), оксида азота и провоспалительных цитокинов. Кроме того, введение DIM резко снижает количество опухолей толстой кишки у мышей AOM / DSS.Эти результаты предполагают, что DIM-опосредованное противовоспалительное действие на колоректальные участки может быть терапевтическим при воспалительном заболевании кишечника и связанном с колитом раке толстой кишки(215)

фенетилэтилизоцианат

Кроме того, PEITC ингибировал белки ядерного фактора каппа B1 (NF & # 954; B1) зависимым от концентрации образом. ВЭкспрессия мРНК NF & # 954; B1 обратно коррелировала ( r = & # 8722; 0,940, p = 0,013) с триметилированием лизина 27 на гистоне 3 вблизи его промоторной области в зависимости от времени. Эти результаты показывают, что PEITC может замедлять развитие канцерогенеза толстой кишки в воспалительных условиях кишечника, что потенциально связано с эпигенетической модуляцией передачи сигналов NF & # 954; B1 .(216)

Наше настоящее исследование показывает, что PEITC и  дибензоилметан(куркумин) являются мощными натуральными диетическими соединениями для химиопрофилактики рака толстой кишки, вызванного AOM / DSS, и, по-видимому, связаны с различным механизмом действия in vivo. Химиопрофилактический эффект PEITC, по-видимому, обусловлен индукцией апоптоза и остановкой клеточного цикла, тогда как эффект DBM обусловлен предотвращением инициации AOM посредством индукции Nrf2 и детоксифицирующих ферментов фазы II.(217)

 

бензил изоцианат

Была исследована регулирующая роль фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K) в индуцированной бензилизотиоцианатом (BITC) активации Nrf2, способствующей индуцибельной экспрессии цитопротекторных генов. BITC значительно увеличивал накопление Nrf2, а также аутофагических молекул в клетках HCT-116 колоректального рака человека. Эксперименты с использованием ингибитора, специфичного к PI3K, показали, что PI3K играет ключевую роль в неканонической активации Nrf2 с помощью BITC (218)

BITC одновременно активировал путь PI3K / Akt / forkhead box O (FoxO), тогда как он значительно ингибировал пролиферацию в клетках колоректального рака человека. Эксперименты по ингибированию с использованием селективного ингибитора PI3K, LY294002 или NVP-BEZ235, значительно усилили индуцированную BITC антипролиферацию и популяцию апоптотических клеток с ослаблением индуцированной BITC активации пути выживания PI3K / Akt / FoxO. Кроме того, BITC усиливал инсулино-активируемый путь PI3K / Akt / FoxO, возможно, за счет ингибирования ферментативной активности протеинтирозинфосфатазы 1B. (219)

Опосредованное BITC ингибирование роста ксенотрансплантата MDA-MB-231 in vivo было связано с индукцией белка PUMA в опухоли. В заключение, результаты настоящего исследования показывают, что Bim-независимый апоптоз BITC в раковых клетках опосредуется PUMA.(220)

Эффективность клубники и черной малины в клеточных линиях и моделях животных при раке  толстой кишки

Основные исследовательские модели и результаты исследований химиопрофилактических эффектов, связанных с клубникой и черной малиной, обобщены в Таблица 1. Экстракт черной малины проявил противораковую активность в отношении клеток рака толстой кишки HT-29, регулируя клеточный цикл и сигнальные пути апоптоза [ 221 , 222]. В модели мышей с язвенным колитом, обработанным DSS, краткосрочное вмешательство с использованием черной малины уменьшало степень изъязвления слизистой оболочки, подавляло уровни провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-1β и подавляло пути передачи сигналов COX-2 и NFκB [223]. Когда ягодное вмешательство было продлено на более длительный период времени, количество макрофагов и нейтрофилов, инфильтрирующих ткань толстой кишки, уменьшилось, а гиперметилирование генов-супрессоров опухолей увеличилось [224]. В другой модели язвенного колита с использованием мышей с нокаутом IL-10 было показано, что диета из 5% черной малины значительно снижает образование язв на слизистой и подслизистой оболочке толстой кишки, что связано с аберрантной эпигенетической дисрегуляцией в сигнальном пути Wingless / Integrated (Wnt) [ 225 ].

 

 Ресвератрол  и рак толстой кишки

Ресвератрол (3,4 ‘, 5-транс-тригидроксистильбен), как и другие биоактивные продукты растений, является частью защитных механизмов, которые развились у растений для сдерживания и защиты от патогенов и повреждения клеток. Обширные исследования были направлены на изучение эффективности полифенолов как противовоспалительного и противоопухолевого / химиопрофилактического агента.

Ресвератрол и его производные подавляют продуцирование цитокинов, вызванных ЛПС, в клеточных линиях рака толстой кишки.Производные ресвератрола  последовательно ингибирует активность NFκB при раке толстой кишки и нормальных клеточныхлиниях.Производные ресвератрола проявляют больший антипролиферативный потенциал,чем ресвератрол.Ресвератрол, и его производные могут снизить опухолевую нагрузку в
модели ксенотрансплантата:

Мы можем наблюдать сильные противовоспалительные свойства некоторых производных ресвератрола. Клетки HCT116 производят очень агрессивные опухоли в модели ксенотрансплантата. Мы можем наблюдать устойчивый рост после 15-го дня в нашей модели. Ресвератрол, полученный с пищей, был очень эффективным в снижении этого агрессивного роста, как и Resv-C3 и Resv-C11 . Как скорость роста опухоли, так и размер опухоли на 28 день были уменьшены, что дополнительно иллюстрирует эффективность ресвератрола и его новых производных как эффективного противоопухолевого агента. (229)

 Hезультаты ресвератрола были наиболее впечатляющими, поскольку более низкие концентрации, вводимые через регулярные промежутки времени, были значительно эффективными. Эти результаты вместе с ежедневной диетической доступностью концентраций, используемых в этом исследовании, убедительно свидетельствуют о том, что регулярный прием низких доз этих фитохимических веществ оказывает профилактическое действие против рака толстой кишки.(230)

 

Корица  и Гвоздика

Снижение роста клеток, наблюдаемое с помощью теста МТТ, побудило нас исследовать, как соединения ЭО могут влиять на клеточный цикл. Для анализа клеточного цикла мы выбрали самые низкие концентрации эвгенола и коричного альдегида, которые оказали влияние на обе линии клеток CRC. Таким образом, влияние 75 мкМ коричного альдегида и 800 мкМ эвгенола на развитие клеточного цикла оценивали через 72 часа после обработки. Что касается клеток NCM-460, мы не обнаружили различий между обработанными (как коричный альдегид, так и эвгенол) и контрольными образцами .  Напротив, мы обнаружили снижение фазы G2 в клетках Caco-2 при обеих обработках . Напротив, в клетках SW-620 обработка коричным альдегидом и эвгенолом приводила к накоплению G1 , предполагая, что эффекты этих молекул на клеточный цикл могут быть сильно связаны с клеточным фоном.(231)

Гранатовый сок

Воспаление играет ключевую роль в развитии рака толстой кишки, и многие противовоспалительные агенты оказались многообещающими для предотвращения рака толстой кишки. Адамс и др. ( 232 ) исследовали влияние гранатового сока (PJ) на сигнальные белки воспалительных клеток в линии клеток рака толстой кишки человека HT-29. При концентрации 50 мг / л PJ значительно подавлял TNFα-индуцированную экспрессию белка (COX) -2 на 79%, а также снижал фосфорилирование субъединицы NF-κB / p65 и ее связывание с ответным элементом NF-κB. PJ также отменял TNFα-индуцированную активацию AKT, необходимую для активности NF-κB ( 24 ). Эти данные предполагают, что полифенольные составляющие граната могут играть важную роль в модуляции воспалительных сигналов в клетках рака толстой кишки.

 

  1. Witold K., Anna K., Maciej T., Jakub J. Adenomas-Genetic factors in colorectal cancer prevention. Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2018;23:75–83. doi: 10.1016/j.rpor.2017.12.003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29463957)
  2.  Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur. J. Cancer. 2018;103:356–387. doi: 10.1016/j.ejca.2018.07.005. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30100160)
  3. Sakai E., Nakajima A., Kaneda A. Accumulation of aberrant DNA methylation during colorectal cancer development. World J. Gastroenterol. 2014;20:978–987. doi: 10.3748/wjg.v20.i4.978. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24574770)
  4. Oines M., Helsingen L.M., Bretthauer M., Emilsson L. Epidemiology and risk factors of colorectal polyps. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017;31:419–424. doi: 10.1016/j.bpg.2017.06.004. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28842051)
  5. Colussi D., Brandi G., Bazzoli F., Ricciardiello L. Molecular pathways involved in colorectal cancer: Implications for disease behavior and prevention. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:16365–16385. doi: 10.3390/ijms140816365. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23965959)
  6. Nazemalhosseini Mojarad E., Kuppen P.J., Aghdaei H.A., Zali M.R. The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer. Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench. 2013;6:120–128. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24834258)
  7. Worthley D.L., Leggett B.A. Colorectal cancer: Molecular features and clinical opportunities. Clin. Biochem. Rev. 2010;31:31–38. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498827)
  8. Dos Reis S.A., da Conceicao L.L., Siqueira N.P., Rosa D.D., da Silva L.L., Peluzio M.D. Review of the mechanisms of probiotic actions in the prevention of colorectal cancer. Nutr. Res. 2017;37:1–19. doi: 10.1016/j.nutres.2016.11.009. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28215310)
  9. Hu T., Li L., Shen J., Zhang L., Cho C. Chronic Inflammation and Colorectal Cancer: The Role of Vascular Endothelial Growth Factor. Curr. Pharm. Des. 2015;21:2960–2967. doi: 10.2174/1381612821666150514104244. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26004415)
  10. Kim E.R., Chang D.K. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: The risk, pathogenesis, prevention and diagnosis. World J. Gastroenterol. 2014;20:9872–9881. doi: 10.3748/wjg.v20.i29.9872. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110418)
  11. Liu Z., Cao A.T., Cong Y. Microbiota regulation of inflammatory bowel disease and colorectal cancer. Semin. Cancer Biol. 2013;23:543–552. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.09.002. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24071482)
  12. Witold K., Anna K., Maciej T., Jakub J. Adenomas-Genetic factors in colorectal cancer prevention. Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2018;23:75–83. doi: 10.1016/j.rpor.2017.12.003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29463957)
  13. Peters U., Jiao S., Schumacher F.R., Hutter C.M., Aragaki A.K., Baron J.A., Berndt S.I., Bezieau S., Brenner H., Butterbach K., et al. Identification of Genetic Susceptibility Loci for Colorectal Tumors in a Genome-Wide Meta-analysis. Gastroenterology. 2013;144:799–807.e724. doi: 10.1053/j.gastro.2012.12.020. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23266556)
  14. Coppede F., Lopomo A., Spisni R., Migliore L. Genetic and epigenetic biomarkers for diagnosis, prognosis and treatment of colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 2014;20:943–956. doi: 10.3748/wjg.v20.i4.943. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24574767)
  15. Shen Y., Wang J., Han X., Yang H., Wang S., Lin D., Shi Y. Effectors of epidermal growth factor receptor pathway: The genetic profiling ofKRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS mutations in colorectal cancer characteristics and personalized medicine. PLoS ONE. 2013;8:e81628. doi: 10.1371/journal.pone.0081628. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24339949)
  16. Bogaert J., Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann. Gastroenterol. 2014;27:9–14. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24714764)
  17. Gagniere J., Raisch J., Veziant J., Barnich N., Bonnet R., Buc E., Bringer M.A., Pezet D., Bonnet M. Gut microbiota imbalance and colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 2016;22:501–518. doi: 10.3748/wjg.v22.i2.501. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26811603)
  18. Louis P., Hold G.L., Flint H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014;12:661–672. doi: 10.1038/nrmicro3344. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25198138)
  19. Nistal E., Fernandez-Fernandez N., Vivas S., Olcoz J.L. Factors Determining Colorectal Cancer: The Role of the Intestinal Microbiota. Front. Oncol. 2015;5:220. doi: 10.3389/fonc.2015.00220. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26528432)
  20. Rezasoltani S., Asadzadeh Aghdaei H., Dabiri H., Akhavan Sepahi A., Modarressi M.H., Nazemalhosseini Mojarad E. The association between fecal microbiota and different types of colorectal polyp as precursors of colorectal cancer. Microb. Pathog. 2018;124:244–249. doi: 10.1016/j.micpath.2018.08.035.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30142468)
  21. Niederreiter L., Adolph T.E., Tilg H. Food, microbiome and colorectal cancer. Dig. Liver Dis. 2018;50:647–652. doi: 10.1016/j.dld.2018.03.030. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29705028)
  22. Zackular J.P., Rogers M.A., Ruffin M.T.T., Schloss P.D. The human gut microbiome as a screening tool for colorectal cancer. Cancer Prev. Res. 2014;7:1112–1121. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0129. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25104642)
  23. Fagunwa I.O., Loughrey M.B., Coleman H.G. Alcohol, smoking and the risk of premalignant and malignant colorectal neoplasms. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017;31:561–568. doi: 10.1016/j.bpg.2017.09.012.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29195676)
  24. Kruger C., Zhou Y. Red meat and colon cancer: A review of mechanistic evidence for heme in the context of risk assessment methodology. Food Chem. Toxicol. 2018;118:131–153. doi: 10.1016/j.fct.2018.04.048. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29689357)
  25. Voutsadakis I.A. Obesity and diabetes as prognostic factors in patients with colorectal cancer. Diabetes Metab. Syndr. 2017;11(Suppl. 1):S109–S114. doi: 10.1016/j.dsx.2016.12.018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27989518)
  26.  Talibov M., Sormunen J., Hansen J., Kjaerheim K., Martinsen J.-I., Sparen P., Tryggvadottir L., Weiderpass E., Pukkala E. Benzene exposure at workplace and risk of colorectal cancer in four Nordic countries. Cancer Epidemiol. 2018;55:156–161. doi: 10.1016/j.canep.2018.06.011.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29980027)
  27.  Patel P., De P. Trends in colorectal cancer incidence and related lifestyle risk factors in 15–49-year-olds in Canada, 1969–2010. Cancer Epidemiol. 2016;42:90–100. doi: 10.1016/j.canep.2016.03.009.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27060626)
  28. Grimmett C., Simon A., Lawson V., Wardle J. Diet and physical activity intervention in colorectal cancer survivors: A feasibility study. Eur. J. Oncol. Nurs. 2015;19:1–6. doi: 10.1016/j.ejon.2014.08.006. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25245710)
  29.  Tayyem R.F., Bawadi H.A., Shehadah I., Agraib L.M., AbuMweis S.S., Al-Jaberi T., Al-Nusairr M., Bani-Hani K.E., Heath D.D. Dietary patterns and colorectal cancer. Clin. Nutr. 2017;36:848–852. doi: 10.1016/j.clnu.2016.04.029. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27206698)
  30. Santarelli R.L., Pierre F., Corpet D.E. Processed meat and colorectal cancer: A review of epidemiologic and experimental evidence. Nutr. Cancer. 2008;60:131–144. doi: 10.1080/01635580701684872. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18444144)
  31. Bouvard V., Loomis D., Guyton K.Z., Grosse Y., Ghissassi F.E., Benbrahim-Tallaa L., Guha N., Mattock H., Straif K. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. Lancet Oncol. 2015;16:1599–1600. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00444-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26514947)
  32. Pericleous M., Mandair D., Caplin M.E. Diet and supplements and their impact on colorectal cancer. J. Gastrointest. Oncol. 2013;4:409–423. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24294513)
  33. arzi A., Lenz A.M., Labonte M.J., Lenz H.J. Molecular pathways: Estrogen pathway in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2013;19:5842–5848. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0325. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23965904)
  34. Wild N., Andres H., Rollinger W., Krause F., Dilba P., Tacke M., Karl J. A combination of serum markers for the early detection of colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2010;16:6111–6121. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0119. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20798228)
  35.  Berretta M., Alessandrini L., De Divitiis C., Nasti G., Lleshi A., Di Francia R., Facchini G., Cavaliere C., Buonerba C., Canzonieri V. Serum and tissue markers in colorectal cancer: State of art. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017;111:103–116. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.01.007. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259285)
  36. Van der Stok E.P., Spaander M.C.W., Grunhagen D.J., Verhoef C., Kuipers E.J. Surveillance after curative treatment for colorectal cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017;14:297–315. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.199.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27995949)
  37. Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R., Sobrero A., Van Krieken J.H., Aderka D., Aranda Aguilar E., Bardelli A., Benson A., Bodoky G., et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol. 2016;27:1386–1422. doi: 10.1093/annonc/mdw235. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27380959)
  38. Hammond W.A., Swaika A., Mody K. Pharmacologic resistance in colorectal cancer: A review. Ther. Adv. Med. Oncol. 2016;8:57–84. doi: 10.1177/1758834015614530. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26753006)
  39.  Braun M.S., Seymour M.T. Balancing the efficacy and toxicity of chemotherapy in colorectal cancer. Ther. Adv. Med. Oncol. 2011;3:43–52. doi: 10.1177/1758834010388342. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21789155)
  40. Fernandez J., Redondo-Blanco S., Gutierrez-del-Rio I., Miguelez E.M., Villar C.J., Lombo F. Colon microbiota fermentation of dietary prebiotics towards short—Chain fatty acids and their roles as anti-inflammatory and antitumor agents: A review. J. Funct. Foods. 2016;25:511–522. doi: 10.1016/j.jff.2016.06.032. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30532706/)
  41. Aung T.N., Qu Z., Kortschak R.D., Adelson D.L. Understanding the Effectiveness of Natural Compound Mixtures in Cancer through Their Molecular Mode of Action. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:656. doi: 10.3390/ijms18030656. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28304343)
  42. Wang P., Yang H.L., Yang Y.J., Wang L., Lee S.C. Overcome Cancer Cell Drug Resistance Using Natural Products. Evid.-Based Complement. Altern. Med. ECAM. 2015;2015:1–14. doi: 10.1155/2015/767136. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26421052)
  43. Chai S., To K.K., Lin G. Circumvention of multi-drug resistance of cancer cells by Chinese herbal medicines. Chin. Med. 2010;5:26. doi: 10.1186/1749-8546-5-26. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20653978)
  44. Tang X.Q., Bi H., Feng J.Q., Cao J.G. Effect of curcumin on multidrug resistance in resistant human gastric carcinoma cell line SGC7901/VCR. Acta Pharmacol. Sin. 2005;26:1009–1016. doi: 10.1111/j.1745-7254.2005.00149.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16038636)
  45. Ganta S., Amiji M. Coadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsion formulations to overcome multidrug resistance in tumor cells. Mol. Pharm. 2009;6:928–939. doi: 10.1021/mp800240j. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19278222)
  46. Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: An overview. Cancers. 2014;6:1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25198391)
  47. Mann J. Natural products in cancer chemotherapy: past, present and future. Nat Rev Cancer. 2002;2(2):143–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12635177)
  48. Surh YJ. Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals. Nat Rev Cancer. 2003;3(10):768–80. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14570043)
  49. Goffin JR, Talavera JR. Overstated conclusions of a pooled analysis of bevacizumab in colon cancer. J Clin Oncol. 2006;24(3):528–9. author reply 9-30. doi:24/3/528 [pii] 10.1200/JCO.2005.04.3570.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16421433)
  50. Cruz-Correa M, Shoskes DA, Sanchez P, Zhao R, Hylind LM, Wexner SD, et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(8):1035–8. doi:S1542-3565(06)00278-3 [pii] 10.1016/j.cgh.2006.03.020. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16757216)
  51. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 2000;342(26):1946–52. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10874062)
  52.  Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N, Ichikawa H. Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol. 2007;595:1–75. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17569205)
  53. Singh S, Aggarwal BB. Activation of transcription factor NF-kappa B is suppressed by curcumin (diferuloylmethane) [corrected] J Biol Chem. 1995;270(42):24995–5000. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7559628)
  54. Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumin (diferuloylmethane) down-regulates expression of cell proliferation and antiapoptotic and metastatic gene products through suppression of IkappaBalpha kinase and Akt activation. Mol Pharmacol. 2006;69(1):195–206. doi:mol.105.017400 [pii] 10.1124/mol.105.017400. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16219905)
  55. Bharti AC, Donato N, Aggarwal BB. Curcumin (diferuloylmethane) inhibits constitutive and IL-6-inducible STAT3 phosphorylation in human multiple myeloma cells. J Immunol. 2003;171(7):3863–71. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14500688)
  56. Bae MK, Kim SH, Jeong JW, Lee YM, Kim HS, Kim SR, et al. Curcumin inhibits hypoxia-induced angiogenesis via down-regulation of HIF-1. Oncol Rep. 2006;15(6):1557–62. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16685395)
  57. Xu J, Fu Y, Chen A. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma contributes to the inhibitory effects of curcumin on rat hepatic stellate cell growth. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;285(1):G20–30. doi:10.1152/ajpgi.00474.2002 00474.2002 [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12660143)
  58.  Rao CV. Regulation of COX and LOX by curcumin. Adv Exp Med Biol. 2007;595:213–26. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17569213)
  59. Yan C, Jamaluddin MS, Aggarwal B, Myers J, Boyd DD. Gene expression profiling identifies activating transcription factor 3 as a novel contributor to the proapoptotic effect of curcumin. Mol Cancer Ther. 2005;4(2):233–41.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15713895)
  60. Dorai T, Gehani N, Katz A. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. II. Curcumin inhibits tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor and depletes the protein. Mol Urol. 2000;4(1):1–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10851300)
  61. Lao CD, Ruffin MTt, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006;6:10. doi:1472-6882-6-10 [pii] 10.1186/1472-6882-6-10. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16545122)
  62. Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol Pharm. 2007;4(6):807–18. doi:10.1021/mp700113r. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17999464)
  63. Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med. 1998;64(4):353–6.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9619120)
  64.  Deshpande SS, Ingle AD, Maru GB. Inhibitory effects of curcumin-free aqueous turmeric extract on benzo[a]pyrene-induced forestomach papillomas in mice. Cancer Lett. 1997;118(1):79–85. doi:S0304-3835(97)00238-3 [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9310263)
  65. Deshpande SS, Ingle AD, Maru GB. Chemopreventive efficacy of curcumin-free aqueous turmeric extract in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced rat mammary tumorigenesis. Cancer Lett. 1998;123(1):35–40. doi:S0304-3835(97)00400-X [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9461015)
  66. Antony B, Merina B, Iyer VS, Judy N, Lennertz K, Joyal S. A pilot cross-over study to evaluate human oral bioavailability of BCM-95®CG (biocurcumaxTM), a novel bioenhanced preparation of curcumin. Indian J Pharmaceutical Sci. 2008;70(4):445–50.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20046768)
  67. Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, et al. Phase IIa clinical trial of curcumin for the prevention of colorectal neoplasia. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4(3):354–64. doi:4/3/354 [pii] 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0098. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21372035)
  68. Abdel-Aziz H, Nahrstedt A, Petereit F, Windeck T, Ploch M, Verspohl EJ. 5-HT3 receptor blocking activity of arylalkanes isolated from the rhizome of Zingiber officinale. Planta Med. 2005;71(7):609–16. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16041645)
  69. Surh Y. Molecular mechanisms of chemopreventive effects of selected dietary and medicinal phenolic substances. Mutat Res. 1999;428(1-2):305–27.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10518003)
  70. Surh YJ, Park KK, Chun KS, Lee LJ, Lee E, Lee SS. Anti-tumor-promoting activities of selected pungent phenolic substances present in ginger. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1999;18(2):131–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281225)
  71.  Bode AM, Ma WY, Surh YJ, Dong Z. Inhibition of epidermal growth factor-induced cell transformation and activator protein 1 activation by [6]-gingerol. Cancer Res. 2001;61(3):850–3.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11221868)
  72.  Kim EC, Min JK, Kim TY, Lee SJ, Yang HO, Han S, et al. [6]-Gingerol, a pungent ingredient of ginger, inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2005;335(2):300–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16081047)
  73.  Kim JK, Kim Y, Na KM, Surh YJ, Kim TY. [6]-Gingerol prevents UVB-induced ROS production and COX-2 expression in vitro and in vivo. Free Radic Res. 2007;41(5):603–14. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17454143)
  74. Kim SO, Kundu JK, Shin YK, Park JH, Cho MH, Kim TY, et al. [6]-Gingerol inhibits COX-2 expression by blocking the activation of p38 MAP kinase and NF-kappaB in phorbol ester-stimulated mouse skin. Oncogene. 2005;24(15):2558–67. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15735738)
  75.  Lee SH, Cekanova M, Baek SJ. Multiple mechanisms are involved in 6-gingerol-induced cell growth arrest and apoptosis in human colorectal cancer cells. Mol Carcinog. 2008;47(3):197–208. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18058799)
  76.  Lee TY, Lee KC, Chen SY, Chang HH. 6-Gingerol inhibits ROS and iNOS through the suppression of PKC-alpha and NF-kappaB pathways in lipopolysaccharide-stimulated mouse macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2009;382(1):134–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19268427)
  77. Ray A. Cancer preventive role of selected dietary factors. Indian J Cancer. 2005;42(1):15–24. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15805687)
  78. Lee E, Surh YJ. Induction of apoptosis in HL-60 cells by pungent vanilloids, [6]-gingerol and [6]-paradol. Cancer Lett. 1998;134(2):163–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10025876)
  79. Park KK, Chun KS, Lee JM, Lee SS, Surh YJ. Inhibitory effects of [6]-gingerol, a major pungent principle of ginger, on phorbol ester-induced inflammation, epidermal ornithine decarboxylase activity and skin tumor promotion in ICR mice. Cancer Lett. 1998;129(2):139–44. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9719454)
  80.  Yoshimi N, Wang A, Morishita Y, Tanaka T, Sugie S, Kawai K, et al. Modifying effects of fungal and herb metabolites on azoxymethane-induced intestinal carcinogenesis in rats. Jpn J Cancer Res. 1992;83(12):1273–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1483942)
  81. Brown AC, Shah C, Liu J, Pham JT, Zhang JG, Jadus MR. Ginger’s (Zingiber officinale Roscoe) inhibition of rat colonic adenocarcinoma cells proliferation and angiogenesis in vitro. Phytother Res. 2008;23(5):640–5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19117330)
  82.  Pan MH, Hsieh MC, Kuo JM, Lai CS, Wu H, Sang S, et al. 6-Shogaol induces apoptosis in human colorectal carcinoma cells via ROS production, caspase activation, and GADD 153 expression. Mol Nutr Food Res. 2008;52(5):527–37. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18384088)
  83. Nonn L, Duong D, Peehl DM. Chemopreventive anti-inflammatory activities of curcumin and other phytochemicals mediated by MAP kinase phosphatase-5 in prostate cells. Carcinogenesis. 2007;28(6):1188–96. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17151092)
  84.  Platel K, Srinivasan K. Influence of dietary spices and their active principles on pancreatic digestive enzymes in albino rats. Nahrung. 2000;44(1):42–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10702999)
  85. Srinivasan K. Molecular targets and therapeutic uses of black pepper (Piper nigrum) and its bioactive compound piperine. In: Aggarwal BBaK A, editor. Molecular targets and therapeutic uses of spices: Modern uses for ancient medicine. vol 2. World Scientific Publishing; Singapore: 2009. (in press) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22887802/)
  86. Durgaprasad S, Pai CG, Vasanthkumar, Alvres JF, Namitha S. A pilot study of the antioxidant effect of curcumin in tropical pancreatitis. Indian J Med Res. 2005;122(4):315–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16394323)
  87. Bhutani MK, Bishnoi M, Kulkarni SK. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1):39–43. doi:S0091-3057(08)00350-X [pii] 10.1016/j.pbb.2008.10.007.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19000708)
  88. Prakash UN, Srinivasan K. Beneficial influence of dietary spices on the ultrastructure and fluidity of the intestinal brush border in rats. Br J Nutr. 2010;104(1):31–9. doi:S0007114510000334 [pii] 10.1017/S0007114510000334. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20178671)
  89. Khajuria A, Thusu N, Zutshi U. Piperine modulates permeability characteristics of intestine by inducing alterations in membrane dynamics: influence on brush border membrane fluidity, ultrastructure and enzyme kinetics. Phytomedicine. 2002;9(3):224–31. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12046863)
  90. Manoharan S, Balakrishnan S, Menon VP, Alias LM, Reena AR. Chemopreventive efficacy of curcumin and piperine during 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced hamster buccal pouch carcinogenesis. Singapore Med J. 2009;50(2):139–46. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19296028)
  91. Zheng Q, Hirose Y, Yoshimi N, Murakami A, Koshimizu K, Ohigashi H, et al. Further investigation of the modifying effect of various chemopreventive agents on apoptosis and cell proliferation in human colon cancer cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(10):539–46. doi:10.1007/s00432-002-0373-y. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12384797)
  92. Yaku K, Matsui-Yuasa I, Azuma H, Kojima-Yuasa A. 1′-Acetoxychavicol acetate enhances the phase II enzyme activities via the increase in intranuclear Nrf2 level and cytosolic p21 level. Am J Chin Med. 2011;39(4):789–802. doi:S0192415X11009196 [pii](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21721157)
  93. Tanaka T, Kawabata K, Kakumoto M, Makita H, Matsunaga K, Mori H, et al. Chemoprevention of azoxymethane-induced rat colon carcinogenesis by a xanthine oxidase inhibitor, 1′-acetoxychavicol acetate. Jpn J Cancer Res. 1997;88(9):821–30. doi:S0910505097855901 [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9369929)
  94. Hsu WH, Hsieh YS, Kuo HC, Teng CY, Huang HI, Wang CJ, et al. Berberine induces apoptosis in SW620 human colonic carcinoma cells through generation of reactive oxygen species and activation of JNK/p38 MAPK and FasL. Arch Toxicol. 2007;81(10):719–28. doi:10.1007/s00204-006-0169-y.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17673978)
  95. Chidambara Murthy KN, Jayaprakasha GK, Patil BS. The natural alkaloid berberine targets multiple pathways to induce cell death in cultured human colon cancer cells. Eur J Pharmacol. 2012;688(1-3):14–21. doi:S0014-2999(12)00429-3 [pii] 10.1016/j.ejphar.2012.05.004. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22617025)
  96. Wu K, Yang Q, Mu Y, Zhou L, Liu Y, Zhou Q, et al. Berberine inhibits the proliferation of colon cancer cells by inactivating Wnt/beta-catenin signaling. Int J Oncol. 2012;41(1):292–8. doi:10.3892/ijo.2012.1423. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22469784)
  97. Lin HL, Liu TY, Wu CW, Chi CW. Berberine modulates expression of mdr1 gene product and the responses of digestive track cancer cells to Paclitaxel. Br J Cancer. 1999;81(3):416–22. doi:10.1038/sj.bjc.6690710. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10507765)
  98. Lin JG, Chung JG, Wu LT, Chen GW, Chang HL, Wang TF. Effects of berberine on arylamine N-acetyltransferase activity in human colon tumor cells. Am J Chin Med. 1999;27(2):265–75. doi:S0192415X99000306 [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10467460)
  99. Thirupurasundari CJ, Padmini R, Devaraj SN. Effect of berberine on the antioxidant status, ultrastructural modifications and protein bound carbohydrates in azoxymethane-induced colon cancer in rats. Chem Biol Interact. 2009;177(3):190–5. doi:S0009-2797(08)00526-7 [pii] 10.1016/j.cbi.2008.09.027. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18951886)
  100. Fukutake M, Yokota S, Kawamura H, Iizuka A, Amagaya S, Fukuda K, et al. Inhibitory effect of Coptidis Rhizoma and Scutellariae Radix on azoxymethane-induced aberrant crypt foci formation in rat colon. Biol Pharm Bull. 1998;21(8):814–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9743248)
  101. Apisariyakul A, Vanittanakom N, Buddhasukh D. Antifungal activity of turmeric oil extracted from Curcuma longa (Zingiberaceae) J Ethnopharmacol. 1995;49(3):163–9. doi:0378874195013202 [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8824742)
  102. Jayaprakasha GK, Negi PS, Anandharamakrishnan C, Sakariah KK. Chemical composition of turmeric oil—a byproduct from turmeric oleoresin industry and its inhibitory activity against different fungi. Z Naturforsch C. 2001;56(1-2):40–4.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11302211)
  103. Negi PS, Jayaprakasha GK, Jagan Mohan Rao L, Sakariah KK. Antibacterial activity of turmeric oil: a byproduct from curcumin manufacture. J Agric Food Chem. 1999;47(10):4297–300. doi:jf990308d [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10552805)
  104. Tripathi AK, Prajapati V, Verma N, Bahl JR, Bansal RP, Khanuja SP, et al. Bioactivities of the leaf essential oil of Curcuma longa (var. ch-66) on three species of stored-product beetles (Coleoptera) J Econ Entomol. 2002;95(1):183–9.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11942755)
  105. Roth GN, Chandra A, Nair MG. Novel bioactivities of Curcuma longa constituents. J Nat Prod. 1998;61(4):542–5. doi:10.1021/np970459f np970459f [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9584408)
  106. Jayaprakasha GK, Jena BS, Negi PS, Sakariah KK. Evaluation of antioxidant activities and antimutagenicity of turmeric oil: a byproduct from curcumin production. Z Naturforsch C. 2002;57(9-10):828–35. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12440720)
  107. Joshi J, Ghaisas S, Vaidya A, Vaidya R, Kamat DV, Bhagwat AN, et al. Early human safety study of turmeric oil (Curcuma longa oil) administered orally in healthy volunteers. J Assoc Physicians India. 2003;51:1055–60. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15260388)
  108. Benny M, Antony B. Bioavailability of Biocurcumax (BCM – 095) Spice India. 2006:11–5. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20046768/)
  109. Sandur SK, Pandey MK, Sung B, Ahn KS, Murakami A, Sethi G, et al. Curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin and turmerones differentially regulate anti-inflammatory and anti-proliferative responses through a ROS-independent mechanism. Carcinogenesis. 2007;28(8):1765–73. doi:bgm123 [pii] 10.1093/carcin/bgm123. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17522064)
  110.  Kiuchi F, Goto Y, Sugimoto N, Akao N, Kondo K, Tsuda Y. Nematocidal activity of turmeric: synergistic action of curcuminoids. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1993;41(9):1640–3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8221978)
  111. Deshpande SS, Ingle AD, Maru GB. Chemopreventive efficacy of curcumin-free aqueous turmeric extract in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced rat mammary tumorigenesis. Cancer Lett. 1998;123(1):35–40. doi:S0304-3835(97)00400-X [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9461015)
  112. Deshpande SS, Ingle AD, Maru GB. Inhibitory effects of curcumin-free aqueous turmeric extract on benzo[a]pyrene-induced forestomach papillomas in mice. Cancer Lett. 1997;118(1):79–85. doi:S0304-3835(97)00238-3 [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9310263)
  113. Naganuma M, Saruwatari A, Okamura S, Tamura H. Turmeric and curcumin modulate the conjugation of 1-naphthol in Caco-2 cells. Biol Pharm Bull. 2006;29(7):1476–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16819192)
  114. Kapadia GJ, Azuine MA, Tokuda H, Hang E, Mukainaka T, Nishino H, et al. Inhibitory effect of herbal remedies on 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-promoted Epstein-Barr virus early antigen activation. Pharmacol Res. 2002;45(3):213–20. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11884218)
  115. Thapliyal R, Deshpande SS, Maru GB. Mechanism(s) of turmeric-mediated protective effects against benzo(a)pyrene-derived DNA adducts. Cancer Lett. 2002;175(1):79–88. doi:S0304383501006759 [pii].(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11734339)
  116. Mahady GB, Pendland SL, Yun G, Lu ZZ. Turmeric (Curcuma longa) and curcumin inhibit the growth of Helicobacter pylori, a group 1 carcinogen. Anticancer Res. 2002;22(6C):4179–81.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12553052)
  117. Garg R, Ingle A, Maru G. Dietary turmeric modulates DMBA-induced p21ras, MAP kinases and AP-1/NF-kappaB pathway to alter cellular responses during hamster buccal pouch carcinogenesis. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;232(3):428–39. doi:S0041-008X(08)00307-4 [pii] 10.1016/j.taap.2008.07.007. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18687351)
  118. Villasenor IM, Simon MK, Villanueva AM. Comparative potencies of nutraceuticals in chemically induced skin tumor prevention. Nutr Cancer. 2002;44(1):66–70. doi:10.1207/S15327914NC441_9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12672643)
  119. Thapliyal R, Naresh KN, Rao KV, Maru GB. Inhibition of nitrosodiethylamine-induced hepatocarcinogenesis by dietary turmeric in rats. Toxicol Lett. 2003;139(1):45–54. doi:S037842740200440X [pii]. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595157)
  120. Azuine MA, Bhide SV. Adjuvant chemoprevention of experimental cancer: catechin and dietary turmeric in forestomach and oral cancer models. J Ethnopharmacol. 1994;44(3):211–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7898128)
  121. Bhide SV, Azuine MA, Lahiri M, Telang NT. Chemoprevention of mammary tumor virus-induced and chemical carcinogen-induced rodent mammary tumors by natural plant products. Breast Cancer Res Treat. 1994;30(3):233–42. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7526904)
  122. Mingyang Song, Kana Wu , Jeffrey A Meyerhardt , Shuji Ogino, Molin Wang , Charles SFuchs, Edward L Giovannucci, Andrew T Chan»Fiber Intake and Survival After Colorectal Cancer Diagnosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29098294/)
  123.  Holt PR, Katz S, Kirshoff R. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot study. Dig Dis Sci. 2005;50(11):2191–3. doi:10.1007/s10620-005-3032-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16240238)
  124.  Hanai H, Iida T, Takeuchi K, Watanabe F, Maruyama Y, Andoh A, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(12):1502–6. doi:S1542-3565(06)00800-7 [pii] 10.1016/j.cgh.2006.08.008. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17101300)
  125. Cruz-Correa M, Shoskes DA, Sanchez P, Zhao R, Hylind LM, Wexner SD, et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(8):1035–8. doi:S1542-3565(06)00278-3 [pii] 10.1016/j.cgh.2006.03.020. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16757216)
  126. Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, et al. Phase IIa clinical trial of curcumin for the prevention of colorectal neoplasia. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4(3):354–64. doi:4/3/354 [pii] 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0098.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21372035)
  127. Lao CD, Ruffin MTt, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006;6:10. doi:1472-6882-6-10 [pii] 10.1186/1472-6882-6-10. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16545122)
  128. Sharma RA, McLelland HR, Hill KA, Ireson CR, Euden SA, Manson MM, et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2001;7(7):1894–900. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11448902)
  129. Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, et al. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6847–54. doi:10/20/6847 [pii] 10.1158/1078-0432.CCR-04-0744. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15501961)
  130. Garcea G, Berry DP, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, et al. Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the colorectum and their pharmacodynamic consequences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(1):120–5. doi:14/1/120 [pii].(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15668484)
  131. He ZY, Shi CB, Wen H, Li FL, Wang BL, Wang J. Upregulation of p53 expression in patients with colorectal cancer by administration of curcumin. Cancer Invest. 2011;29(3):208–13. doi:10.3109/07357907.2010.550592. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21314329)This is very important clinical trial with curcumin showing that very low dose is effective in suppression of colorectal cancer.
  132. Ngo SN, Williams DB, Cobiac L, et al. Does garlic reduce risk of colorectal cancer? A systematic review. J Nutr. 2007;137:2264–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17885009)
  133. El-Bayoumy K, Sinha R, Pinto JT, et al. Cancer chemoprevention by garlic and garlic-containing sulfur and selenium compounds. J Nutr. 2006;136:864S–869S. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16484582)
  134. Knowles LM, Milner JA. Possible mechanism by which allyl sulfides suppress neoplastic cell proliferation. J Nutr. 2001;131:1061S–6S. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11238817)
  135. Tanaka S, Haruma K, Yoshihara M, et al. Aged garlic extract has potential suppressive effect on colorectal adenomas in humans. J Nutr. 2006;136:821S–826S. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16484573)
  136. Tanaka S, Haruma K, Kunihiro M, et al. Effects of aged garlic extract (AGE) on colorectal adenomas: a double-blinded study. Hiroshima J Med Sci. 2004;53:39–45.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15726891)
  137. Fleischauer AT, Poole C, Arab L. Garlic consumption and cancer prevention: meta-analyses of colorectal and stomach cancers. Am J Clin Nutr. 2000;72:1047–52. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11010950)
  138. Qi Zhang , Xiao-Ting Li , Yue Chen , Jia-Qi Chen , Jian-Yun Zhu , Yu Meng , Xiao-Qian Wang , Yuan Li , Shan-Shan Geng , Chun-Feng Xie , Jie-Shu Wu , Cai-Yun Zhong , Hong-Yu Han  «Correction to: Wnt/β-catenin signaling mediates the suppressive effects of diallyl trisulfide on colorectal cancer stem cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713750/)
  139. Chun-Shu Yu , An-Cheng Huang, Kuang-Chi Lai, Yi-Ping Huang, Meng-Wei Lin, Jai-Sing Yang, Jing-Gung Chung  «Diallyl trisulfide induces apoptosis in human primary colorectal cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29594332/)
  140. Kuang-Chi Lai , Chao-Lin Kuo, Heng-Chien Ho, Jai-Sing Yang, Chia-Yu Ma, Hsu-Feng Lu, Hui-Ying Huang, Fu-Shin Chueh, Chien-Chih Yu, Jing-Gung Chung»Diallyl sulfide, diallyl disulfide and diallyl trisulfide affect drug resistant gene expression in colo 205 human colon cancer cells in vitro and in vivo»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22397993/)
  141. Ping-Ping Wu 1, Kuo-Ching Liu, Wen-Wen Huang, Fu-Shin Chueh, Yang-Ching Ko, Tsan-Hung Chiu, Jing-Pin Lin, Jehn-Hwa Kuo, Jai-Sing Yang, Jing-Gung Chung»Diallyl trisulfide (DATS) inhibits mouse colon tumor in mouse CT-26 cells allograft model in vivo»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315571/)
  142. Takashi Hosono , Tomomi Hosono-Fukao, Kahoru Inada, Rie Tanaka, Haruhisa Yamada, Yuji Iitsuka, Taiichiro Seki, Isao Hasegawa, Toyohiko Ariga «Alkenyl group is responsible for the disruption of microtubule network formation in human colon cancer cell line HT-29 cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18515280/)
  143. J Jakubíková , J Sedlák «Garlic-derived organosulfides induce cytotoxicity, apoptosis, cell cycle arrest and oxidative stress in human colon carcinoma cell lines»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16652187/)
  144. Takashi Hosono , Tomomi Fukao, Jun Ogihara, Yoshimasa Ito, Hajime Shiba, Taiichiro Seki, Toyohiko Ariga «Diallyl trisulfide suppresses the proliferation and induces apoptosis of human colon cancer cells through oxidative modification of beta-tubulin «(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16219763/)
  145. Lipkin M, Newmark H. Effect of added dietary calcium on colonic epithelial-cell proliferation in subjects at high risk for familial colonic cancer. N Engl J Med. 1985;313:1381–4.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4058532)
  146.  Shabahang M, Buras RR, Davoodi F, et al. Growth inhibition of HT-29 human colon cancer cells by analogues of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Cancer Res. 1994;54:4057–64. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8033137)
  147. Martínez ME, Willett WC. Calcium, vitamin D, and colorectal cancer: a review of the epidemiologic evidence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998;7:163–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9488592)
  148. Bergsma-Kadijk JA, van’t Veer P, Kampman E, et al. Calcium does not protect against colorectal neoplasia. Epidemiology. 1996;7:590–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8899384)
  149. Carroll C, Cooper K, Papaioannou D, et al. Supplemental calcium in the chemoprevention of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Ther. 2010;32:789–803. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20685491)
  150. Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of colon cancer? Int J Epidemiol. 1980;9:227–31. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7440046)
  151.  Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006;354:684–96.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16481636)
  152.  Garland CF, Comstock GW, Garland FC, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study. Lancet. 1989;2:1176–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2572900)
  153. Braun MM, Helzlsouer KJ, Hollis BW, et al. Colon cancer and serum vitamin D metabolite levels 10-17 years prior to diagnosis. Am J Epidemiol. 1995;142:608–11. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7653469)
  154. Feskanich D, Ma J, Fuchs CS, et al. Plasma vitamin D metabolites and risk of colorectal cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:1502–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15342452)
  155.  Gorham ED, Garland CF, Garland FC, et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am J Prev Med. 2007;32:210–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17296473)
  156. Yin L, Grandi N, Raum E, et al. Meta-analysis: longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:113–25. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19392870)
  157. Sanmartín C, Plano D, Sharma AK, et al. Selenium compounds, apoptosis and other types of cell death: an overview for cancer therapy. Int J Mol Sci. 2012;13:9649–72. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22949823)
  158. Ramoutar RR, Brumaghim JL. Effects of inorganic selenium compounds on oxidative DNA damage. J Inorg Biochem. 2007;101:1028–35. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17531322)
  159.  Broome CS, McArdle F, Kyle JA, et al. An increase in selenium intake improves immune function and poliovirus handling in adults with marginal selenium status. Am J Clin Nutr. 2004;80:154–62. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15213043)
  160. Connelly-Frost A, Poole C, Satia JA, et al. Selenium, folate, and colon cancer. Nutr Cancer. 2009;61:165–78.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19235033)
  161. Fernández-Bañares F, Cabré E, Esteve M, et al. Serum selenium and risk of large size colorectal adenomas in a geographical area with a low selenium status. Am J Gastroenterol. 2002;97:2103–8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12190184)
  162. Clark LC, Hixson LJ, Combs GF, Jr, et al. Plasma selenium concentration predicts the prevalence of colorectal adenomatous polyps. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993;2:41–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8420611)
  163. Garland M, Morris JS, Stampfer MJ, et al. Prospective study of toenail selenium levels and cancer among women. J Natl Cancer Inst. 1995;87:497–505. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7707436)
  164.  van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, et al. A prospective cohort study on toenail selenium levels and risk of gastrointestinal cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85:224–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8423627)
  165. Takata Y, Kristal AR, King IB, et al. Serum selenium, genetic variation in selenoenzymes, and risk of colorectal cancer: primary analysis from the Women’s Health Initiative Observational Study and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1822–30. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765007)
  166. Clark LC, Combs GF, Jr, Turnbull BW, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA. 1996;276:1957–63.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8971064)
  167.  Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, et al. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:630–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12101110)
  168. Jacobs ET, Jiang R, Alberts DS, et al. Selenium and colorectal adenoma: results of a pooled analysis. J Natl Cancer Inst. 2004;96:1669–75. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15547179)
  169. Duffield-Lillico AJ, Shureiqi I, Lippman SM. Can selenium prevent colorectal cancer? A signpost from epidemiology. J Natl Cancer Inst. 2004;96:1645–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15547171)
  170. Meyerhardt J.A., Niedzwiecki D., Hollis D., Saltz L.B., Hu F.B., Mayer R.J., Nelson H., Whittom R., Hantel A., Thomas J., et al. Association of dietary patterns with cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer. JAMA. 2007;298:754–764. doi: 10.1001/jama.298.7.754. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17699009)
  171. Zhu Y., Wu H., Wang P.P., Savas S., Woodrow J., Wish T., Jin R., Green R., Woods M., Roebothan B., et al. Dietary patterns and colorectal cancer recurrence and survival: A cohort study. BMJ Open. 2013;3 doi: 10.1136/bmjopen-2012-002270.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23396503)
  172. Clark J.W., Sanoff H.K. Adjunctive Therapy for Patients with Resected Early Stage Colorectal Cancer: Diet, Exercise, NSAIDs, and Vitamin D. [(accessed on 24 December 2018)]; Available online: https://www.uptodate.com/contents/adjunctive-therapy-for-patients-with-resected-early-stage-colorectal-cancer-diet-exercise-nsaids-and-vitamin-d.
  173. Meyerhardt J.A., Sato K., Niedzwiecki D., Ye C., Saltz L.B., Mayer R.J., Mowat R.B., Whittom R., Hantel A., Benson A., et al. Dietary glycemic load and cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer: Findings from CALGB 89803. J. Natl. Cancer Inst. 2012;104:1702–1711. doi: 10.1093/jnci/djs399. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23136358)
  174. Guercio B.J., Sato K., Niedzwiecki D., Ye X., Saltz L.B., Mayer R.J., Mowat R.B., Whittom R., Hantel A., Benson A., et al. Coffee Intake, Recurrence, and Mortality in Stage III Colon Cancer: Results from CALGB 89803 (Alliance) J. Clin. Oncol. 2015;33:3598–3607. doi: 10.1200/JCO.2015.61.5062. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26282659)
  175. Hu Y., Ding M., Yuan C., Wu K., Smith-Warner S.A., Hu F.B., Chan A.T., Meyerhardt J.A., Ogino S., Fuchs C.S., et al. Association Between Coffee Intake After Diagnosis of Colorectal Cancer and Reduced Mortality. Gastroenterology. 2018;154:916–926. doi: 10.1053/j.gastro.2017.11.010. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29158191)
  176. Song M., Wu K., Meyerhardt J.A., Ogino S., Wang M., Fuchs C.S., Giovannucci E.L., Chan A.T. Fiber Intake and Survival After Colorectal Cancer Diagnosis. JAMA Oncol. 2018;4:71–79. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3684. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29098294)
  177.  Fadelu T., Zhang S., Niedzwiecki D., Ye X., Saltz L.B., Mayer R.J., Mowat R.B., Whittom R., Hantel A., Benson A.B., et al. Nut Consumption and Survival in Patients with Stage III Colon Cancer: Results from CALGB 89803 (Alliance) J. Clin. Oncol. 2018;36:1112–1120. doi: 10.1200/JCO.2017.75.5413.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29489429)
  178. Ballard-Barbash R., Friedenreich C.M., Courneya K.S., Siddiqi S.M., McTiernan A., Alfano C.M. Physical activity, biomarkers, and disease outcomes in cancer survivors: A systematic review. J. Natl. Cancer Inst. 2012;104:815–840.  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22570317)
  179.  Baron J.A., Cole B.F., Sandler R.S., Haile R.W., Ahnen D., Bresalier R., McKeown-Eyssen G., Summers R.W., Rothstein R., Burke C.A., et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N. Engl. J. Med. 2003;348:891–899. doi: 10.1056/NEJMoa021735. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12621133)
  180. Sandler R.S., Halabi S., Baron J.A., Budinger S., Paskett E., Keresztes R., Petrelli N., Pipas J.M., Karp D.D., Loprinzi C.L., et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2003;348:883–890. doi: 10.1056/NEJMoa021633. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12621132)
  181. Burn J., Gerdes A.M., Macrae F., Mecklin J.P., Moeslein G., Olschwang S., Eccles D., Evans D.G., Maher E.R., Bertario L., et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet. 2011;378:2081–2087. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61049-0.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22036019)
  182. Ng K., Wolpin B.M., Meyerhardt J.A., Wu K., Chan A.T., Hollis B.W., Giovannucci E.L., Stampfer M.J., Willett W.C., Fuchs C.S. Prospective study of predictors of vitamin D status and survival in patients with colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2009;101:916–923. doi: 10.1038/sj.bjc.6605262.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690551)
  183. Zgaga L., Theodoratou E., Farrington S.M., Din F.V., Ooi L.Y., Glodzik D., Johnston S., Tenesa A., Campbell H., Dunlop M.G. Plasma vitamin D concentration influences survival outcome after a diagnosis of colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2014;32:2430–2439. doi: 10.1200/JCO.2013.54.5947. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25002714)
  184.  Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, et al. Long-term use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA. 2005;294:914–23. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16118381)
  185. Chan AT, Giovannucci EL, Schernhammer ES, et al. A prospective study of aspirin use and the risk for colorectal adenoma. Ann Intern Med. 2004;140:157–66. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14757613)
  186.  García-Rodríguez LA, Huerta-Alvarez C. Reduced risk of colorectal cancer among long-term users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12:88–93. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11138826)
  187. Greenberg ER, Baron JA, Freeman DH, Jr, et al. Reduced risk of large-bowel adenomas among aspirin users. The Polyp Prevention Study Group. J Natl Cancer Inst. 1993;85:912–6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8492320)
  188.  Logan RF, Little J, Hawtin PG, et al. Effect of aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs on colorectal adenomas: case-control study of subjects participating in the Nottingham faecal occult blood screening programme. BMJ. 1993;307:285–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8374373)
  189. Tangrea JA, Albert PS, Lanza E, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with reduction in recurrence of advanced and non-advanced colorectal adenomas (United States). Cancer Causes Control. 2003;14:403–11. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12946034)
  190. Gann PH, Manson JE, Glynn RJ, et al. Low-dose aspirin and incidence of colorectal tumors in a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 1993;85:1220–4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8331682)
  191. Flossmann E, Rothwell PM, British Doctors Aspirin Trial and the UK-TIA Aspirin Trial Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet. 2007;369:1603–13. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17499602)
  192. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med. 2003;348:891–9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12621133)
  193. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med. 2003;348:883–90. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12621132)
  194. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med. 2006;355:873–84. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16943400)
  195. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med. 2006;355:885–95. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16943401)
  196. Algra AM, Rothwell PM. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. Lancet Oncol. 2012;13:518–27. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22440112)
  197.  Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:47–55. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15998890)
  198. Stürmer T, Glynn RJ, Lee IM, et al. Aspirin use and colorectal cancer: post-trial follow-up data from the Physicians’ Health Study. Ann Intern Med. 1998;128:713–20. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9556464)
  199. Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010;376:1741–50. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20970847)
  200. Cuzick J, Otto F, Baron JA, et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement. Lancet Oncol. 2009;10:501–7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19410194)
  201. Brown JR, DuBois RN. COX-2: a molecular target for colorectal cancer prevention. J Clin Oncol. 2005;23:2840–55. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837998)
  202. McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med. 2006;119:624–38. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16887404)
  203. Antithrombotic Trialists’ Collaboration Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71–86. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11786451)
  204.  U.S. Preventive Services Task Force Routine aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the primary prevention of colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2007;146:361–4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17339621)
  205. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2011;377:31–41. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21144578)
  206. Chan AT, Arber N, Burn J, et al. Aspirin in the chemoprevention of colorectal neoplasia: an overview. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:164–78. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22084361)
  207. Maryam Sadat Tafakh , Massoud Saidijam , Tayebeh Ranjbarnejad , Sara Malih , Solmaz Mirzamohammadi , Rezvan Najafi»Sulforaphane, a Chemopreventive Compound, Inhibits Cyclooxygenase-2 and Microsomal Prostaglandin E Synthase-1 Expression in Human HT-29 Colon Cancer Cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30041241/)
  208. Hanna Bessler, Meir Djaldetti «Broccoli and human health: immunomodulatory effect of sulforaphane in a model of colon
    cancer «(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29513123/)
  209. Gavin S Johnson , Jia Li , Laura M Beaver , W Mohaiza Dashwood , Deqiang Sun , Praveen Rajendran , David E Williams, Emily Ho, Roderick H Dashwood  «A functional pseudogene, NMRAL2P, is regulated by Nrf2 and serves as a coactivator of NQO1 in sulforaphane-treated colon cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27860235/)
  210. Gerlinde Pappa 1, Julia Strathmann, Maria Löwinger, Helmut Bartsch, Clarissa Gerhäuser «Quantitative combination effects between sulforaphane and 3,3′-diindolylmethane onproliferation of human colon cancer cells in vitro»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331956/)
  211. Andrea Y A Plate , Daniel D Gallaher «Effects of indole-3-carbinol and phenethyl isothiocyanate on colon carcinogenesis
    induced by azoxymethane in rats»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16113056/)
  212. Bryant W Megna , Patrick R Carney , Manabu Nukaya , Pete Geiger , Gregory D Kennedy»Indole-3-carbinol induces tumor cell death: function follows form»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27451867/)
  213. A Lerner , M Grafi-Cohen, T Napso, N Azzam, F Fares  «The indolic diet-derivative, 3,3′-diindolylmethane, induced apoptosis in human colon cancer cells through upregulation of NDRG1» (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22187533/)
  214. Yoshitaka Nakamura , Shingo Yogosawa, Yasuyuki Izutani, Hirotsuna Watanabe, Eigo Otsuji, Tosiyuki Sakai «A combination of indol-3-carbinol and genistein synergistically induces apoptosis in human colon cancer HT-29 cells by inhibiting Akt phosphorylation and progression of autophagy»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19909554/)
  215. Yoon Hee Kim , Hyuck-Se Kwon, Dae Hwan Kim, Eun Kyung Shin, Young-Hee Kang, Jung Han Yoon Park, Hyun-Kyung Shin, Jin-Kyung Kim «3,3′-diindolylmethane attenuates colonic inflammation and tumorigenesis in mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19334074/)
  216. Yi Liu , Moul Dey  «Dietary Phenethyl Isothiocyanate Protects Mice from Colitis Associated Colon Cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28878142/)
  217. Ka Lung Cheung , Tin Oo Khor, Mou-Tuan Huang, Ah-Ng Kong «Differential in vivo mechanism of chemoprevention of tumor formation in azoxymethane/dextran sodium sulfate mice by PEITC and DBM»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959557/)
  218. Xiaoyang Liu , Naomi Abe-Kanoh , Yujia Liu , Beiwei Zhu , Shintaro Munemasa , Toshiyuki Nakamura , Yoshiyuki Murata , Yoshimasa Nakamura «Inhibition of phosphatidylinositide 3-kinase impairs the benzyl isothiocyanate-induced accumulation of autophagic molecules and Nrf2 in human colon cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28934922/)
  219. Xiaoyang Liu , Chiaki Takano , Tomomi Shimizu , Shintaro Yokobe , Naomi Abe-Kanoh, Beiwei Zhu , Toshiyuki Nakamura , Shintaro Munemasa, Yoshiyuki Murata, Yoshimasa Nakamura  «Inhibition of phosphatidylinositide 3-kinase ameliorates antiproliferation by benzyl isothiocyanate in human colon cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712871/)
  220. Marie Lue Antony , Su-Hyeong Kim, Shivendra V Singh «Critical role of p53 upregulated modulator of apoptosis in benzyl isothiocyanate-induced apoptotic cell death»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22359675/)
  221. Cho H., Jung H., Lee H., Yi H.C., Kwak H.K., Hwang K.T. Chemopreventive activity of ellagitannins and their derivatives from black raspberry seeds on ht-29 colon cancer cells. Food Funct. 2015;6:1675–1683. doi: 10.1039/C5FO00274E. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25906041)
  222. Seeram N.P., Adams L.S., Zhang Y., Lee R., Sand D., Scheuller H.S., Heber D. Blackberry, black raspberry, blueberry, cranberry, red raspberry, and strawberry extracts inhibit growth and stimulate apoptosis of human cancer cells in vitro. J. Agric. Food Chem. 2006;54:9329–9339. doi: 10.1021/jf061750g. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17147415)
  223. Montrose D.C., Horelik N.A., Madigan J.P., Stoner G.D., Wang L.S., Bruno R.S., Park H.J., Giardina C., Rosenberg D.W. Anti-inflammatory effects of freeze-dried black raspberry powder in ulcerative colitis. Carcinogenesis. 2011;32:343–350. doi: 10.1093/carcin/bgq248. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21098643)
  224. Wang L.S., Kuo C.T., Stoner K., Yearsley M., Oshima K., Yu J., Huang T.H., Rosenberg D., Peiffer D., Stoner G., et al. Dietary black raspberries modulate DNA methylation in dextran sodium sulfate (dss)-induced ulcerative colitis. Carcinogenesis. 2013;34:2842–2850. doi: 10.1093/carcin/bgt310. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24067901)
  225. Wang L.S., Kuo C.T., Huang T.H., Yearsley M., Oshima K., Stoner G.D., Yu J., Lechner J.F., Huang Y.W. Black raspberries protectively regulate methylation of wnt pathway genes in precancerous colon tissue. Cancer Prev. Res. 2013;6:1317–1327. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0077.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24129635)
  226. Ajaikumar B Kunnumakkara , Parmeswaran Diagaradjane, Preetha Anand, Kuzhuvelil B Harikumar, Amit Deorukhkar, Juri Gelovani, Sushovan Guha, Sunil Krishnan, Bharat B Aggarwal «Curcumin sensitizes human colorectal cancer to capecitabine by modulation of cyclin D1, COX-2, MMP-9, VEGF and CXCR4 expression in an orthotopic mouse model»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19623659/)
  227. Muneeb U Rehman , Summya Rashid , Azher Arafah , Wajhul Qamar , Rana M Alsaffar , Ajaz Ahmad , Nada M Almatroudi , Saeed M A Alqahtani , Shahzada Mudasir Rashid , Sheikh Bilal Ahmad «Piperine Regulates Nrf-2/Keap-1 Signalling and Exhibits Anticancer Effect in Experimental Colon Carcinogenesis in Wistar Rats»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32967203/)
  228. Paul B Yaffe , Melanie R Power Coombs , Carolyn D Doucette , Mark Walsh , David W Hoskin  «Piperine, an alkaloid from black pepper, inhibits growth of human colon cancer cells via G1 arrest and apoptosis triggered by endoplasmic reticulum stress «(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819444/)
  229. Mohamed Salla , Vrajesh Pandya , Khushwant S Bhullar , Evan Kerek , Yoke Fuan Wong , Robyn Losch , Joe Ou , Fahad S Aldawsari, Carlos Velazquez-Martinez , Aducio Thiesen , Jason R B Dyck , Basil P Hubbard , Shairaz Baksh «Resveratrol and Resveratrol-Aspirin Hybrid Compounds as Potent Intestinal Anti-Inflammatory and Anti-Tumor Drugs»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32847114/)
  230. Sharon Duessel , Rita M Heuertz, Uthayashanker R Ezekiel»Growth inhibition of human colon cancer cells by plant compounds
    «(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18678136/)
  231. Giovannamaria Petrocelli , Fulvia Farabegoli , Maria Chiara Valerii , Catia Giovannini , Alberto Sardo , Enzo Spisni  «Molecules Present in Plant Essential Oils for Prevention and Treatment of Colorectal Cancer (CRC)»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567547/)
  232. Lynn S Adams , Navindra P Seeram, Bharat B Aggarwal, Yasunari Takada, Daniel Sand, David Heber «Pomegranate juice, total pomegranate ellagitannins, and punicalagin suppress inflammatory cell signaling in colon cancer cells «(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16448212/)
Ссылка на основную публикацию