Рак почки

Почечно-клеточная карцинома (ПКР) — это заболевание, обнаруживаемое в слизистой оболочке канальцев почек [ 1 ]. Это наиболее распространенный вид рака почек у взрослых, на его долю приходится примерно 85% всех злокачественных опухолей почек, и он может вызывать ряд симптомов, включая потерю веса, лихорадку, гипертонию, гиперкальциемию, ночную потливость и недомогание [ 2 , 3 ] . Хотя ПКР встречается довольно редко, он все еще входит в первую десятку видов рака, часто поражая людей старше 45 лет [ 4 ]. В частности, этот рак чаще поражает мужчин, чем женщин, при этом средний возраст постановки диагноза составляет около 60 лет [ 5 , 6 ]. Уровень заболеваемости постепенно увеличивался на 2–4% ежегодно в течение последних нескольких десятилетий [ ]. Согласно самым последним данным о раке, в США будет диагностировано почти 64 000 новых случаев рака почек, а в 2017 г. около 14 400 человек умрут от осложнений, связанных с раком почек [ 8 ]. Пятилетняя выживаемость пациентов с этим заболеванием составляет примерно 85% при раннем обнаружении и лечении, и только 10% при обнаружении на более поздних стадиях [  ]. Повышенное понимание молекулярной биологии и геномики ПКР позволило идентифицировать несколько сигнальных путей, участвующих в развитии этого заболевания [ 10]. Значительные успехи в лечении ПКР были достигнуты с помощью препаратов, одобренных FDA, которые нацелены на несколько путей. К ним относятся ингибиторы рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR) (например, эверолимус и темсиролимус) и ингибиторы тирозинкиназы (TKI) (например, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб и акситиниб). Эверолимус и темсиролимус блокируют активацию AKT, фактора, индуцируемого гипоксией (HIFα) и киназы p70S6, воздействуя на комплекс mTOR 1 и 2 (mTORC1 и mTORC2), и, в свою очередь, подавляют рост и выживание клеток. Сорафениб, сунитиниб, пазопаниб и акситиниб нацелены на множественные проангиогенные факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), а также их рецепторы VEGFR и PDGFR.11 , 12 , 13 ]. Эти препараты продемонстрировали клиническую эффективность, не оказывая отрицательного воздействия на общее качество жизни, и оказали положительное влияние на определенные симптомы, например, кашель, лихорадку, одышку, способность радоваться жизни и опасения, что состояние ухудшится у пациентов с прогрессирующим ПКР. Однако у пациентов в конечном итоге развивается рецидив, и у них развивается резистентность к этим препаратам [ 12 , 14 , 15].]. Чтобы снизить смертность, связанную с ПКР, важно улучшить методы выявления, профилактики и лечения. В этом обзоре мы оценим натуральные продукты, традиционно изучаемые в области химиопрофилактики, т. Е. Использование химических веществ, биоактивных растительных соединений или диетических компонентов для блокирования, подавления или обращения вспять развития рака в нормальной или предопухолевой ткани в качестве методов лечения ПКР. .

Рак почки

Предыдущие исследования показали, что многие соединения, полученные из натуральных продуктов, могут использоваться как в профилактических, так и в лечебных целях. Было показано, что в сочетании с химиотерапией или отдельно они повышают эффективность и переносимость химиотерапевтических агентов при различных формах рака [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ].

 

Рак почки симптомы

Ранний рак почек обычно не вызывает никаких признаков или симптомов, но более серьезные могут. Некоторые возможные признаки и симптомы рака почек включают:

  • Кровь в моче (гематурия);
  • Боль в пояснице с одной стороны (не из-за травмы);
  • Образование (шишка) сбоку или пояснице;
  • Утомляемость (утомляемость);
  • Потеря аппетита;
  • Потеря веса не из-за диеты;
  • Лихорадка, которая не вызвана инфекцией и не проходит;
  • Анемия (низкое количество эритроцитов);
    Эти признаки и симптомы могут быть вызваны раком почки (или другим типом рака), но чаще они вызваны другими доброкачественными заболеваниями. Например, кровь в моче чаще всего вызывается инфекцией мочевого пузыря или мочевыводящих путей или камнями в почках. Тем не менее, если у вас есть какие-либо из этих симптомов, обратитесь к врачу, чтобы найти причину и при необходимости вылечить.

Натуральные продукты и почечно-клеточная карцинома

 

Натуральные продукты использовались в течение тысяч лет из-за их лечебных свойств [ 23 ], но исследователи только недавно начали исследовать роль, которую они играют на молекулярном уровне. Эти натуральные продукты важны, потому что их использование в древней истории может быть подтверждено и применено в современной терапии с подтвержденными выводами. Действительно, почти каждая крупная древняя цивилизация использовала те или иные натуральные продукты в качестве традиционных лекарств, лечебных средств, зелий и масел, при этом многие из этих биологически активных природных продуктов до сих пор не идентифицированы [ 24 ]. Самые ранние записи об использовании натуральных продуктов в лечебных целях относятся к 2600 г. до н.э., когда были зарегистрированы масла из Cupressus sempervirens (кипарис) и Commiphora.виды (мирра) использовались для лечения болезней [ 25 ].

Недавняя история медицины отодвинула на второй план натуральные продукты, почти всегда отдавая предпочтение искусственным препаратам, полученным в результате изучения молекулярной биологии и комбинаторной химии [ 26 ]. Однако эти препараты часто могут быть очень дорогими [ 27 ]. Кроме того, они обычно имеют непереносимые побочные эффекты, которые делают их неприемлемыми для лечения заболеваний человека, в том числе имеют эффект, противоположный предполагаемому [ 23 ]. В целом, травяные или натуральные методы лечения практически не имеют побочных эффектов, но дают очень благоприятные результаты при лечении опухолей [ 23]. Однако терапевтическая активность соединений, входящих в эти продукты, при ПКР не изучалась. Таким образом, разумно исследовать пути воздействия соединений в этих натуральных продуктах.

Зеленый чай.

Существенное различие между нормальными здоровыми клетками и опухолевыми клетками состоит в том, что последние часто обходят процесс апоптоза, позволяя неконтролируемую пролиферацию. Таким образом, индукция апоптоза может быть эффективным средством лечения. При ПКР экспрессия ингибитора-2 пути тканевого фактора (TFPI-2) обратно пропорциональна агрессивности этих клеток [ 28 ]. Следовательно, более высокие концентрации TFPI-2 снизят злокачественность этих клеток и, скорее всего, вызовут апоптоз. Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), активный и основной компонент зеленого чая ( Camellia sinensis ), проявляет противоопухолевые свойства при некоторых видах рака, включая ПКР [ 29 , 30 , 31 , 32 , 33, 34 , 35 ] и подавляет рост опухоли и инвазивность в ПКР, регулируя экспрессию TFPI-2 посредством ингибирования активности ДНК-метилтрансферазы (DNMT) [ 28 ].

В недавней статье показано, что EGCG может играть профилактическую роль в развитии ПКР [ 36 ]. В этом исследовании оценивали влияние лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли (TRAIL), EGCG и их комбинации на TRAIL-устойчивую клеточную линию ПКР 786-O. Данные демонстрируют, что один EGCG обеспечивает значительное снижение жизнеспособности клеток, но совместная обработка с TRAIL обеспечивает заметное снижение жизнеспособности клеток, большее, чем у EGCG или TRAIL по отдельности, за счет подавления c-FLIP, MCl-1 и BCl-2.

В другом исследовании сообщалось, что EGCG индуцирует апоптоз, подавляя пролиферацию и миграционный потенциал линий клеток рака почки, подавляя экспрессию матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) [ 37 ]. Однако это исследование не определило, как уровни экспрессии и активность этих металлопротеиназ регулируются EGCG.

Благодаря многочисленным независимым экспериментам стало ясно, что EGCG оказался чрезвычайно жизнеспособным методом лечения in vitro. Несколько методов использования EGCG вытекают из ранее представленных данных. Одним из примеров было обширное эпидемиологическое исследование, в котором сообщалось об обратной корреляции между потреблением зеленого чая и общим бременем рака почки [ 38 ]. Другой подход может использовать EGCG в сочетании с ингибиторами TKI или mTOR, чтобы увидеть, действительно ли комбинация особенно сенсибилизирует опухолевые клетки по сравнению с одним ингибитором TKI или mTOR [ 39 , 40 , 41 , 42 ]. Исследование Sato et al. Предполагает , что восстановление коннексина 32 ( Сх32), опухолевый супрессор, путем предварительной обработки EGCG увеличивал химическую чувствительность винбластина за счет инактивации Src и активации c-Jun NH2-терминальной киназы (JNK) в клетках ПКР [ 43 ]. В целом, эти исследования показывают, что EGCG можно использовать как профилактический и терапевтический подход при почечно-клеточной карциноме.

2.2. Энглерин А

Энглерин A — это натуральный продукт, полученный из корня и коры стебля Phyllanthus engleri , местного африканского растения. Было выявлено, что он предпочтительно ингибирует рост клеток и жизнеспособность ПКР с помощью скрининга лекарственных препаратов панели клеточных линий NCI 60 (Национальный институт рака 60) [ 44 ]. Этот натуральный продукт представляет собой гваяновый сесквитерпен с трициклической структурой, синтез которого в лабораторных условиях осуществляется по стандартной методике [ 45 ].

Существует несколько предложенных механизмов ингибирования роста ПКР с помощью Englerin A, которые были подробно резюмированы во всестороннем обзоре Beutler с соавторами [ 46 ]. Одно из таких предположений исходит от группы Рамоса, которая предполагает, что рост клеточных линий ПКР может подавляться энглерином А посредством некротической гибели клеток, а не апоптоза [ 47 ]. Авторы сообщают, что апоптотические тельца, типичные для апоптотической гибели клеток, отсутствовали после лечения энглерином А. Ионы кальция связаны с некротической гибелью клеток [  ]. Группа Рамоса проверила содержание ионов кальция в различных линиях клеток почечно-клеточного рака и обнаружила, что клетки SF-295 показали небольшое относительное изменение содержания ионов, в то время как клетки A-498 показали четырехкратное увеличение концентрации [ ]. Хотя это исследование указывает на отсутствие апоптотических телец, Williams et al. Предполагают иное [ 49 ]. Наблюдался не только некроз, но и апоптоз и аутофагия после 24 часов обработки в клетках A498 [ 49 ]. Кроме того, их результаты также предполагают, что индуцированное энглерином А ингибирование роста ПКР было связано с остановкой клеточного цикла за счет блокирования перехода G2 / M и подавления активности AKT и ERK.

Энглерин A запускает активность фермента протеинкиназы Cθ (PKCθ), которая, как было показано in vitro, фосфорилирует и активирует фактор теплового шока 1 (HSF1), что приводит к инсулинорезистентности и депривации глюкозы у клеток 786-O [ 50 ]. Однако PKCθ не экспрессируется в клетках A498, которые наиболее чувствительны к энглерину A [ 51 ]. Это открытие побудило исследователей исследовать другие возможные цели. Сообщения двух независимых групп подтверждают, что временный катионный канал рецепторного потенциала, подсемейство C, член 4/5 (TRPC4 / 5) характерно для чувствительности к Englerin A, и, таким образом, указывает на то, что они могут быть мишенями для Englerin A [ 51 , 52 ]. Авторы утверждают, что энглерин А вызывает гибель клеток из-за повышенного содержания Ca 2+.приток и деполяризация мембраны, которые происходили гораздо чаще в клетках, экспрессирующих высокие уровни TRPC4 на своей поверхности [ 52 ]. Однако недавнее открытие противоречит этим результатам и предполагает, что цитотоксичность энлерина А опосредуется притоком Na + через каналы TRPC4 / TRPC1 [ 53 ].

Отличительным признаком метастазирования злокачественных новообразований, включая рак почек, является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) с последующей инвазией [ 54 , 55 ]. В нашей группе мы стремились изучить эффекты энглерина А в предотвращении миграции и инвазии клеточных линий ПКР, а также выяснить, может ли энглерин А ингибировать молекулярные изменения, связанные с ЭМП, вызванные трансформирующим фактором роста-β1 (TGF-β1 ) [ 56 ]. Мы также стремились выяснить, подавляет ли энглерин А маркеры раковых стволовых клеток и образование сфероидов. Наши результаты показывают, что энглерин A ингибирует молекулярные изменения, связанные с TGF-β1-индуцированной EMT, за счет активации эпителиальных маркеров и подавления маркеров мезенхимальных / стволовых клеток [ 56]. Мы также обнаружили, что энглерин А ингибирует ангиогенез, индуцированный TGF-β1. Это исследование показало, что энглерин А может служить потенциальным кандидатом для лечения метастазов рака почки.

В недавнем исследовании Батова и его коллеги предложили другой механизм гибели клеток ПКР под действием Энглерина А [ 57 ]. Они продемонстрировали, что энглерин А изменяет метаболизм липидов, индуцирует стресс ER (эндоплазматический ретикулум) и, в свою очередь, генерирует избыток церамидов, которые смертельны для клеток ПКР. Кроме того, энглерин А вызывает острый воспалительный ответ.

В отношении моделей in vivo было проведено мало исследований, а те, которые были проведены на моделях мышей, указывают на то, что уровни энглерина А, необходимые для противоопухолевой активности, могут быть летальными [ 52 , 58 ]. Если результаты этой модели in vivo точно отражают эффекты натурального продукта, это станет серьезным препятствием для его использования в лечении рака. Однако само соединение, безусловно, заслуживает изучения. Было бы чрезвычайно эффективно в лечении, если бы нелетальное производное энглерина А было найдено и внедрено. Кроме того, до сих пор продолжаются дискуссии о том, какие механизмы использует энглерин А, чтобы вызвать противоопухолевые эффекты. Если будет обнаружено, что энглерин А использует множество путей для подавления опухоли, его использование может быть расширено для лечения других опухолей, которые используют эти пути.

 Кверцетин

Чай, лук, виноград и яблоки, брокколи

Кверцетин (3,3 ‘, 4’, 5,7-пентагидроксифлавон) является частью класса пигментов, называемых флавоноидами, который содержится во многих продуктах питания, таких как чай, лук, виноград и яблоки [ 59 ]. Было показано, что сам кверцетин проявляет химиопрофилактическую роль при некоторых видах рака, включая рак печени, легких, простаты, рак груди и почек [ 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ]. Этот натуральный продукт оказался очень эффективным при использовании в сочетании с другими соединениями [ 66 , 67 ]. Кверцетин оказывает терапевтический эффект при использовании с гиперозидом в 786-0 раковых клетках почек [ 66]. Механизм этой активности включает подавление miRNA-27a, механизм, который мы еще не исследовали в этой статье. Большинство натуральных продуктов, которые мы рассматривали, вызывают апоптоз или некроз другими путями. Между тем, уменьшение miRNA-27a в сочетании с увеличением ZBTB10 (цинковый палец и белок 10, содержащий домен BTB) запускает снижение факторов транскрипции специфичности белка (SP) [ 66 ]. Эти факторы транскрипции сильно экспрессируются в раковых клетках, и их уменьшение показывает терапевтический потенциал кверцетина.

Метилирование ферментом катехол- O- метилтрансферазой (COMT) значительно снижает химиопрофилактическую активность EGCG при некоторых видах рака [ 68 , 69 , 70 ]. Сообщалось, что кверцетин увеличивает активность EGCG с точки зрения биодоступности на животных моделях путем ингибирования активности COMT [ 65 ].

Snail представляет собой фактор транскрипции «цинковые пальцы» и играет ключевую роль в ЭМП, миграции и метастазировании [ 71 , 72 ]. Его подавление с помощью короткой шпилечной РНК (shRNA) ингибирует клеточную пролиферацию, развитие клеточного цикла, миграцию раковых клеток и способствует апоптозу в клеточных линиях Caki-2 [ 67 ]. Кверцетин вместе с молчанием улиток оказывает даже сильное подавляющее действие на эти клетки. Кверцетин обладает значительным терапевтическим потенциалом, который можно отточить путем исследования и более тщательного изучения.

Изокверцетин, который гидролизуется in vivo до кверцетина, в настоящее время оценивается в комбинации с сунитинибом (Clinicaltrials.gov: NCT02446795 ). В этом продолжающемся клиническом исследовании исследователи выдвинули гипотезу о том, что изокверцетин способен снижать вызванную сунитинибом утомляемость, что наблюдается у 51–63% пациентов с прогрессирующим ПКР.

2.4. Кумарин

Клубника, сладкая трава, бобы тонка, лаванда.

Кумарин (1,2-бензопирон) принадлежит к семейству бензопироновых соединений, обнаруженных в различных частях растений, с наибольшей концентрацией в плодах, за которыми следуют корни, семена и листья. Его также можно синтезировать в лабораторных условиях [ 73 , 74 ]. Исследователи продолжают проявлять большой интерес к кумарину и его производным из-за их разнообразных фармакологических и биологических свойств, таких как антитромбические, улавливание активных форм кислорода, антимутагенное, антибактериальное, ингибирование циклогигеназы, а также противоопухолевый эффект. [ 75 ].

Многочисленные исследования показали, что кумарины обладают цитостатическими и цитотоксическими свойствами, подавляя рост нескольких линий раковых клеток человека in vitro. В некоторых клинических испытаниях они показали антипролиферативную активность против нескольких видов рака, включая ПКР [ 74 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 ]. Принимая во внимание противоопухолевое действие кумаринов [ 82 ], Майерс и др. Обнаружили, что кумарин in vitro ингибирует пролиферацию клеток ПКР [ 83 ]. Кумарины, выделенные из Calophyllum dispar , использовались в традиционной медицине для лечения ПКР [ 84]. Уменьшение метастатического развития у пациентов с ПКР было отмечено при пероральном введении кумарина [ 82 ]. Было обнаружено, что производное, состоящее из 1,2,4-триазолин-3-она, присоединенного к 4-метилкумарину, обладает обнадеживающей активностью против линии клеток ПКР [ 85 ]. Недавнее производное, куфин, новый индолилкумарин, продемонстрировал мощную противораковую активность как в 2D (однослойная культура), так и в 3D (культура опухолевых сфероидов), ингибируя образование микротрубочек и блокируя клеточный цикл на G2 / M [ 86 ].

Поскольку кумарин имеет низкую токсичность, существует научное обоснование использования кумарина с другими соединениями в попытке повысить их эффективность [ 87 ]. В пилотном исследовании Marshall et al. Сообщалось о положительном эффекте кумарина и циметидина у пациентов с ПКР [ 77 ]. В клиническом исследовании пациентам с метастатическим ПКР назначали интерферон-α (IFN-α) плюс кумарин и циметидин или монотерапию IFN-α [ 88 ]. В этом исследовании утверждается, что использование кумарина и циметидина в сочетании с IFN-α не увеличивало частоту ответа или выживаемость пациентов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить потенциальную терапевтическую ценность кумаринов в сочетании с другими агентами.

Куркумин

Корневища куркумы.

Куркумин (1,7-бис (4-гидрокси-3-метоксифенил) -1E, 6E-гептадиен-3,5-дион или диферулоилметан), природный полифенольный фитохимикат, выделенный из сушеных корневищ куркумы ( Curcuma longa ). веками использовалась как традиционная индийская и китайская медицина для лечения множества заболеваний [ 89 , 90 , 91 ]. В различных исследованиях куркумин продемонстрировал многочисленные фармакологические свойства, включая противовоспалительное [ 92 , 93 , 94 ], противовирусное [ 95 , 96 ], антиоксидантное [ 94 ], заживляющее [ 97 ], гепатопротекторное [ 98].] и антимикробные эффекты [ 99 , 100 ]. Кроме того, куркумин использовался в качестве химиопрофилактического агента и противораковой терапии при нескольких карциномах человека, включая колоректальную [ 101 ], меланому [ 102 ], лимфому [ 103 ], молочную железу [ 104 , 105 ], щитовидную железу [ 106 ], голову. и шеи [ 107 ], предстательной железы [ 108 ], поджелудочной железы [ 109 , 110 ], яичников [ 111 ] и ПКР [ 91 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116, 117 , 118 ].

Сообщалось, что куркумин эффективно индуцирует апоптоз in vitro в различных линиях раковых клеток человека [ 18 , 119 , 120 , 121 ]. Механизм (ы), с помощью которых куркумин может вызывать апоптоз в клетках ПКР, остается малоизученным. Первоначальные отчеты Kim et al. Предполагают, что куркумин индуцирует апоптоз в клетках Caki, активируя каспазу 3 и высвобождая митохондриальный цитохром C [ 122 ]. Woo et al. Также предположили, что куркумин индуцировал апоптоз за счет дефосфорилирования AKT, подавления BCL-2, BCL-XL и белков ингибитора апоптозного белка (IAP), активации каспазы 3 и высвобождения цитохрома C [ 114]. Чжан и группы продемонстрировали, что куркумин значительно подавляет пролиферацию клеточных линий RRC-949 и индуцирует апоптоз клеток, возможно, за счет регуляции BCL-2 и BAX, а также инициирует остановку клеточного цикла в фазе G2 / M [ 116 ]. Воздействие куркумина вызывает апоптоз за счет остановки клеточного цикла в G1-фазе и увеличивает объем клеток почек человека за счет модуляции хлорид-ионного канала [ 91 ].

Кроме того, было доказано, что куркумин увеличивает эффективность химиотерапевтических препаратов. Поскольку PI3K / AKT и механистическая мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR) гиперактивируются при ПКР, ингибирование этих путей является обоснованным для лечения ПКР [ 123 ]. Хотя NVP-BEZ235 ингибирует пути PI3K / AKT и mTOR, этого было недостаточно для индукции апоптоза в линиях клеток ПКР [ 113 ]. Куркумин значительно индуцирует апоптоз в клетках, обработанных NVPBEZ235, посредством p53-зависимого подавления экспрессии белков MCL-1 и BCL-2 [ 113 ]. Однако точный механизм остается неясным.

Да-ассоциированный белок (YAP), эффектор сигнального пути Hippo, описывается как онкоген или супрессор опухоли и играет противоречивую роль в развитии рака [ 124 ]. Сообщения Bai et al. Показывают, что YAP действует как опухолевый супрессор, который увеличивает химиочувствительность посредством апоптоза, модулируя p53 во время химиотерапии [ 24 ]. РНК-опосредованный короткой шпилькой нокдаун YAP значительно ингибировал пролиферацию, миграцию и эффективность образования колоний клеток ПКР в мягком агаре и приводил к значительному снижению роста опухоли у мышей за счет активации передачи сигналов p53 и ингибирования передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [ 125]. Однако Xu et al. Сообщили, что комбинированное лечение куркумином и темсиролимусом в линиях клеток ПКР Caki-1 и OS-RC-2 заметно усиливает регуляцию YAP, который связывается с промотором p53, усиливает экспрессию p53 и, наконец, вызывает апоптоз за счет активации расщепленного поли АДФ-рибозная полимераза (PARP) и каспаза 3, а также подавление экспрессии белка BCL-2 [ 115 ]. Куркумин сенсибилизирует клетки рака почек человека к апоптозу, индуцированному лигандом, индуцирующим апоптоз (TRAIL), индуцирующим фактор некроза опухолей, за счет усиления экспрессии рецептора смерти 5 (DR5) и образования активных форм кислорода (ROS) [ 126 ]. Результаты этих исследований показывают, что использование куркумина является потенциально новой и эффективной стратегией повышения эффективности целевых препаратов при ПКР человека.

Хотя было успешно доказано, что куркумин очень эффективен in vitro в уменьшении пролиферации, миграции и инвазии раковых клеток, он проявляет меньшие эффекты in vivo из-за плохой биодоступности, плохой абсорбции, быстрого метаболизма в клетках печени и стенке кишечника. Несколько стратегий, таких как новые системы доставки лекарств, блокирование метаболических путей и синтез аналогов куркумина, были исследованы в попытке улучшить биодоступность и повысить его метаболическую стабильность [ 112 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 ]. Мы ожидаем, что куркумин или его аналоги будут использоваться в клиниках для профилактики и / или лечения ПКР и других видов рака.

 Ресвератрол

Темный виноград, красные вина.

Ресвератрол (транс-3,4 ‘, 5-тригидроксистильбен) — это встречающееся в природе полифенольное соединение, содержащееся в винограде и 72 дополнительных видах растений, и его относительно много в красных винах [ 133 ]. Сообщалось, что он вызывает апоптоз, подавляет рост опухоли и подавляет ангиогенез и метастазирование при различных злокачественных новообразованиях, включая рак почки [ 134 ]. Результаты профилирования экспрессии генов на микрочипах показали, что ресвератрол модулирует гены, связанные с ингибированием роста клеток и индукцией апоптоза [ 133 ]. Было показано, что ресвератрол значительно подавляет пролиферацию клеток RRC и оказывает противоопухолевый эффект за счет сопутствующего ингибирования экспрессии VEGF, жизненно важного элемента микроокружения ракf почки [ 135]. В недавнем исследовании Kim et al. [ 134 ] продемонстрировали проапоптотическую и антиинвазивную роль ресвератрола при ПКР, и их результаты предполагают, что он подавляет активацию сигнальных трансдукторов и активаторов белков транскрипции 3/5 (STAT3 / 5), которые аберрантно активируются при ПКР. [ 136 ]. Кроме того, ресвератрол индуцировал остановку S-фазы и апоптоз, снижал потенциал митохондриальной мембраны и подавлял образование колоний при ПКР. Они также обнаружили, что ресвератрол демонстрирует апоптоз, опосредованный каспазой 3, и блокировку метастазов за счет подавления экспрессии BCL-2, BCL-XL, IAP1 / 2, сурвивина, COX-2, MMP2 и VEGF.

Кроме того, ресвератрол усиливает ингибирующее действие сорафениба на фосфорилирование STAT3 / 5, апоптоз и, в свою очередь, приводит к подавлению различных онкогенных генных продуктов. В дополнение к противоопухолевому действию ресвератрол может проявлять противоопухолевый иммунный ответ. Он повышает противоопухолевый иммунитет у мышей за счет эффективного подавления регуляторных Т-клеток (Tregs), ингибирования уровня TGF-β и увеличения экспрессии IFN-γ Т-клеток CD8 + [ 137 ]. В соответствии с этими результатами, Chen et al. Сообщили, что ресвератрол снижает количество Treg-клеток, стимулирует цитотоксические CD8 + T-клетки, увеличивает IFN-γ и снижает уровень интерлейкина-6 (IL-6) и IL-10 [ 138]. Более того, они также показали, что ресвератрол подавляет рост опухоли, значительно подавляя аномальный ангиогенез путем подавления уровня VEGF. Таким образом, в совокупности ресвератрол может быть эффективным лекарственным средством противоопухолевой терапии и улучшать исходы для пациентов с раком почки.

2.7. Другие натуральные продукты

Есть дополнительные натуральные биоактивные продукты, которые обладают противораковой активностью против ПКР. Хонокиол ((3 ‘, 5-ди- (2-пропенил) -1,1′-бифенил-2,2’-диол) представляет собой биологически активное бифенольное соединение, выделенное из коры видов магнолии , которое широко используется в традиционных Китайская медицина и продемонстрировала противоопухолевый эффект при различных формах рака [ 139 , 140 , 141 , 142 , 143 , 144 ]. Однако имеется очень ограниченная литература, которая расшифровывает противораковую роль хонокиола при ПКР. Хонокиол подавляет пролиферацию клеток и миграцию линия высокометастатических клеток ПКР, 786-0 через активацию передачи сигналов RhoA / ROCK / MLC [ 145]. Li et al. Продемонстрировали, что хонокиол ингибирует метастазирование посредством обращения EMT и подавления свойств раковых стволовых клеток (CSC) посредством модуляции оси miR-141 / ZEB2 [ 146 ]. Другая группа также показала, что хонокиол подавляет инвазию и метастазирование за счет усиления экспрессии генов-супрессоров метастазов, таких как KISS-1 , TIMP4 , KISS-1R и TP53 , и одновременного подавления экспрессии CXCL12 , CCL7 , IL-18 и MMP7 в клетках ПКР [ 145 ]. Эти исследования показывают, что хонокиол может быть подходящим терапевтическим подходом для лечения рака почки.

Генистеин (4 ‘, 5,7-тригидроксифлавон или 5,7-дигидрокси-3- (4-гидроксифенил) -4H-хромен-4-он) является одним из основных изофлавонов, обнаруженных в соевых бобах. Многие исследования показали, что генистеин подавляет несколько видов рака, модулируя различные сигнальные пути, участвующие в прогрессировании клеточного цикла, апоптозе, инвазии, ангиогенезе и метастазировании [ 147 , 148 , 149 , 150 ]. Генистеин подавляет ангиогенез in vivo, подавляя экспрессию VEGF и основного фактора роста фибробластов (bFGF), двух важнейших игроков в ангиогенезе при ПКР [ 151 , 152 ]. Sasamura et al. Сообщили, что генистеин проявляет антипролиферативное действие на линии клеток ПКР, индуцируя апоптоз [ 152]. В то время как Majid et al. Обнаружили, что антипролиферативное действие генистеина обусловлено остановкой клеточного цикла в фазе G2 / M, но не апоптозом [ 153 ]. Они впервые сообщили, что ген-супрессор опухолей, BTG3 (ген транслокации В-клеток 3) эпигенетически подавляется в рак почки, и генистеин может реактивировать его деметилированием промотора и активной модификацией гистонов [ 153 ]. miR-1260b, которая представляет собой онкогенную miRNA, сверхэкспрессируется в ПКР, что способствует пролиферации и инвазии клеток, и ингибирует несколько генов-супрессоров опухолей, связанных с индуцированным передачей сигналов Wnt онкогенезом, таких как sFRP1 , Dkk2 и Smad4 [ 154].]. Генистеин подавляет экспрессию miR-1260 и, в свою очередь, ингибирует пролиферацию и инвазию клеток [ 154 ]. Эти исследования подтверждают, что генистеин можно считать многообещающим средством для лечения ПКР.

Сульфорафан (SFN) — это изотиоцианат, полученный из овощей семейства крестоцветных, таких как брокколиBrassica oleracea ). Было показано, что SFN играет двунаправленную роль; он действует как защитное средство в нормальных клетках канальцев почек против нефротоксикантов, секретируемых этими клетками, тогда как он проявляет проапоптотический эффект на раковые клетки, стимулируя метаболизм митохондрий [ 155 ]. Более того, исследования показали, что SFN задерживает резистентность, вызванную хроническим использованием монотерапии эверолимусом, и увеличивает эффективность эверолимуса в клеточных линиях ПКР [ 156 , 157 ]. Необходимы дальнейшие исследования для проверки этих результатов на животных моделях.

Результаты: как краткосрочное, так и долгосрочное применение SFN заметно снижало рост и пролиферацию клеток ПКР. Однако различия в распределении клеток в каждой фазе клеточного цикла и в экспрессии белков клеточного цикла были очевидны. Кратковременное лечение вызывало остановку S-фазы, тогда как длительное лечение индуцировало остановку G 0 / G 1 -фазы. Экспрессия Cdk1 и Cdk2 увеличивалась при кратковременной инкубации, но снижалась при длительной инкубации. Экспрессия pCdk2, Akt и Raptor снижалась после длительного воздействия SFN, но оставалась неизменной при применении SFN в течение коротких периодов времени.хроническое использование SFN не вызывало резистентности, но по-разному изменяло сигнальные пути по сравнению с краткосрочным использованием.[171]

Тимохинон (2-метил-5-изопропил-1,4-бензохинон), монотерпен, представляет собой природное полифенольное соединение, которое в большом количестве содержится в масле семян черного тмина ( Nigella sativa L.) и, как известно, обладает противораковыми свойствами [ 164 ]. Недавно сообщалось о роли тимохинона в индукции апоптоза посредством подавления c-FLIP и BCL-2 в клетках карциномы почек [ 165 ]. Сообщалось, что Kahweol, молекула дитерпена из кофейных зерен, увеличивает чувствительность к сорафенибу в клетках почечно-клеточной карциномы за счет подавления экспрессии MCL-1 и c-FLIP [ 166 ].

Альпинумизофлавон выделен из Erythrina lysistemon, и мало что известно о его противораковом действии при ПКР. Недавно Wang et al. Раскрыли механизм его противоракового действия, предположив, что это природное соединение подавляет рост опухоли и метастазирование посредством модуляции передачи сигналов miR-101 / RLIP76 [ 167 ].

16-гидроксиклерода-3,13-диен-15,16-олид, клеродан-дитерпен (CD), выделенный из Polyalthia longifolia var. pendula листья, как было показано, подавляют пролиферацию различных линий раковых клеток человека [ 168 ]. Однако механизм действия CD против ПКР остается неизвестным. Недавнее исследование выяснило механизм действия CD против ПКР и предположило, что он ингибирует пролиферацию клеток и индуцирует митохондриально-зависимый апоптоз через AKT, mTOR и пути MEK / ERK в клетках ПКР [ 169 ].

В недавнем отчете показано, что экстракт корейского красного женьшеня может усиливать противораковый эффект сорафениба за счет подавления белка, связывающего элемент, связывающего циклический аденозинмонофосфат, и активации c-Jun, индуцировать фосфорилирование p53 и, в свою очередь, усиливать химиочувствительность сорафениба при ПКР [ 170 ].

 

1. Shroff E.H., Eberlin L.S., Dang V.M., Gouw A.M., Gabay M., Adam S.J., Bellovin D.I., Tran P.T., Philbrick W.M., Garcia-Ocana A., et al. MYC oncogene overexpression drives renal cell carcinoma in a mouse model through glutamine metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112:6539–6544. doi: 10.1073/pnas.1507228112. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25964345)
2. He Y.H., Chen C., Shi Z. The Biological Roles and Clinical Implications of MicroRNAs in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J. Cell. Physiol. 2017 doi: 10.1002/jcp.26347. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29215721)
3. Sullivan S. Paraneoplastic Cough and Renal Cell Carcinoma. Can. Respir. J. 2016;2016:5938536. doi: 10.1155/2016/5938536. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27445553)
4. Malouf G.G., Camparo P., Oudard S., Schleiermacher G., Theodore C., Rustine A., Dutcher J., Billemont B., Rixe O., Bompas E., et al. Targeted agents in metastatic Xp11 translocation/TFE3 gene fusion renal cell carcinoma (RCC): A report from the Juvenile RCC Network. Ann. Oncol. 2010;21:1834–1838. doi: 10.1093/annonc/mdq029.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20154303)
5. Monteiro M.S., Barros A.S., Pinto J., Carvalho M., Pires-Luis A.S., Henrique R., Jeronimo C., Bastos M.L., Gil A.M., Guedes de Pinho P. Nuclear Magnetic Resonance metabolomics reveals an excretory metabolic signature of renal cell carcinoma. Sci. Rep. 2016;6:37275. doi: 10.1038/srep37275. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27857216)
6. Qu Y., Chen H., Gu W., Gu C., Zhang H., Xu J., Zhu Y., Ye D. Age-dependent association between sex and renal cell carcinoma mortality: A population-based analysis. Sci. Rep. 2015;5:9160. doi: 10.1038/srep09160. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25779055)
7. Kwon R.J., Kim Y.H., Jeong D.C., Han M.E., Kim J.Y., Liu L., Jung J.S., Oh S.O. Expression and prognostic significance of zinc fingers and homeoboxes family members in renal cell carcinoma. PLoS ONE. 2017;12:e0171036. doi: 10.1371/journal.pone.0171036. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28152006)
8. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 2016;66:7–30. doi: 10.3322/caac.21332. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742998)
9. Motzer R.J., Bander N.H., Nanus D.M. Renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 1996;335:865–875. doi: 10.1056/NEJM199609193351207.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8778606)
10. Thakur A., Jain S.K. Kidney Cancer: Current Progress in Treatment. World J. Oncol. 2011;2:158–165. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29147242)
11. Heng D.Y., Chi K.N., Murray N., Jin T., Garcia J.A., Bukowski R.M., Rini B.I., Kollmannsberger C. A population-based study evaluating the impact of sunitinib on overall survival in the treatment of patients with metastatic renal cell cancer. Cancer. 2009;115:776–783. doi: 10.1002/cncr.24051. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19127560)
12. Rini B.I. New strategies in kidney cancer: Therapeutic advances through understanding the molecular basis of response and resistance. Clin. Cancer Res. 2010;16:1348–1354. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2273. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20179240)
13. Varella L., Rini B.I. Emerging drugs for renal cell carcinoma. Expert Opin. Emerg. Drugs. 2010;15:343–353. doi: 10.1517/14728214.2010.486788. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20443750)
14. Ebos J.M., Lee C.R., Cruz-Munoz W., Bjarnason G.A., Christensen J.G., Kerbel R.S. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell. 2009;15:232–239. doi: 10.1016/j.ccr.2009.01.021. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19249681)
15. Ebos J.M., Lee C.R., Kerbel R.S. Tumor and host-mediated pathways of resistance and disease progression in response to antiangiogenic therapy. Clin Cancer Res. 2009;15:5020–5025. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0095. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671869)
16. Farabegoli F., Papi A., Bartolini G., Ostan R., Orlandi M. (-)-Epigallocatechin-3-gallate downregulates Pg-P and BCRP in a tamoxifen resistant MCF-7 cell line. Phytomedicine. 2010;17:356–362. doi: 10.1016/j.phymed.2010.01.001. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20149610)
17. Nautiyal J., Banerjee S., Kanwar S.S., Yu Y., Patel B.B., Sarkar F.H., Majumdar A.P. Curcumin enhances dasatinib-induced inhibition of growth and transformation of colon cancer cells. Int. J. Cancer. 2011;128:951–961. doi: 10.1002/ijc.25410. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20473900)
18. Sen S., Sharma H., Singh N. Curcumin enhances Vinorelbine mediated apoptosis in NSCLC cells by the mitochondrial pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005;331:1245–1252. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.04.044.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15883009)
19. Wang C.Z., Yuan C.S. Potential role of ginseng in the treatment of colorectal cancer. Am. J. Chin. Med. 2008;36:1019–1028. doi: 10.1142/S0192415X08006545. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19051332)
20. Banerjee S., Kambhampati S., Haque I., Banerjee S.K. Pomegranate sensitizes Tamoxifen action in ER-α positive breast cancer cells. J. Cell Commun. Signal. 2011;5:317–324. doi: 10.1007/s12079-011-0138-y.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21706446)
21. Ishii T., Teramoto S., Matsuse T. GSTP1 affects chemoresistance against camptothecin in human lung adenocarcinoma cells. Cancer Lett. 2004;216:89–102. doi: 10.1016/j.canlet.2004.05.018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15500952)
22. Nakashima K., Virgona N., Miyazawa M., Watanabe T., Yano T. The tocotrienol-rich fraction from rice bran enhances cisplatin-induced cytotoxicity in human mesothelioma H28 cells. Phytother. Res. 2010;24:1317–1321. doi: 10.1002/ptr.3107.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20127663)
23. Ji H.F., Li X.J., Zhang H.Y. Natural products and drug discovery. Can thousands of years of ancient medical knowledge lead us to new and powerful drug combinations in the fight against cancer and dementia? EMBO Rep. 2009;10:194–200. doi: 10.1038/embor.2009.12. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19229284)
24. Petrovska B.B. Historical review of medicinal plants’ usage. Pharmacogn. Rev. 2012;6:1–5. doi: 10.4103/0973-7847.95849. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22654398)
25. Cragg G.M., Newman D.J. Biodiversity: A continuing source of novel drug leads. Pure Appl. Chem. 2005;77:7–24. doi: 10.1351/pac200577010007. (https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.556.2836&rep=rep1&type=pdf)
26. Czarnik A.W., Keene J.D. Combinatorial chemistry. Curr. Biol. 1998;8:R705–R707. doi: 10.1016/S0960-9822(98)70453-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9778535)
27. Siddiqui M., Rajkumar S.V. The high cost of cancer drugs and what we can do about it. Mayo Clin. Proc. 2012;87:935–943. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.07.007. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23036669)
28. Gu B., Ding Q., Xia G., Fang Z. EGCG inhibits growth and induces apoptosis in renal cell carcinoma through TFPI-2 overexpression. Oncol. Rep. 2009;21:635–640.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19212621)
29. Das A., Banerjee S., De A., Haque I., Maity G., McEwen M., Banerjee S.K. The green tea polyphenol EGCG induces Mesenchymal to Epithelial Transition (MET) and tumor regression in Triple Negative Breast Cancer (TNBC) cells and mouse-xenograft model: Involvement of CCN5. Cancer Res. 2013;73(Suppl. S8) doi: 10.1158/1538-7445.AM2013-4385. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7504867/)
30. Fang M.Z., Wang Y., Ai N., Hou Z., Sun Y., Lu H., Welsh W., Yang C.S. Tea polyphenol (−)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Res. 2003;63:7563–7570.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14633667)
31. Katiyar S., Mukhtar H. Tea in chemoprevention of cancer. Int. J. Oncol. 1996;8:221–238. doi: 10.3892/ijo.8.2.221. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21544351)
32. Khan N., Mukhtar H. Cancer and metastasis: Prevention and treatment by green tea. Cancer Metastasis Rev. 2010;29:435–445. doi: 10.1007/s10555-010-9236-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20714789)
33. Suganuma M., Okabe S., Sueoka N., Sueoka E., Matsuyama S., Imai K., Nakachi K., Fujiki H. Green tea and cancer chemoprevention. Mutat. Res. 1999;428:339–344. doi: 10.1016/S1383-5742(99)00059-9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10518005)
34. Wang H., Bian S., Yang C.S. Green tea polyphenol EGCG suppresses lung cancer cell growth through upregulating miR-210 expression caused by stabilizing HIF-1α Carcinogenesis. 2011;32:1881–1889. doi: 10.1093/carcin/bgr218. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21965273)
35. Zhou X.Q., Xu X.N., Li L., Ma J.J., Zhen E.M., Han C.B. Epigallocatechin-3-gallate inhibits the invasion of salivary adenoid cystic carcinoma cells by reversing the hypermethylation status of the RECK gene. Mol. Med. Rep. 2015;12:6031–6036. doi: 10.3892/mmr.2015.4213. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26299812)
36. Wei R., Zhu G., Jia N., Yang W. Epigallocatechin-3-gallate Sensitizes Human 786-O Renal Cell Carcinoma Cells to TRAIL-Induced Apoptosis. Cell. Biochem. Biophys. 2015;72:157–164. doi: 10.1007/s12013-014-0428-0. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25539708)
37. Chen S.J., Yao X.D., Peng B.O., Xu Y.F., Wang G.C., Huang J., Liu M., Zheng J.H. Epigallocatechin-3-gallate inhibits migration and invasion of human renal carcinoma cells by downregulating matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9. Exp. Ther. Med. 2016;11:1243–1248. doi: 10.3892/etm.2016.3050. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27073430)
38. Lee J.E., Hunter D.J., Spiegelman D., Adami H.O., Bernstein L., van den Brandt P.A., Buring J.E., Cho E., English D., Folsom A.R., et al. Intakes of coffee, tea, milk, soda and juice and renal cell cancer in a pooled analysis of 13 prospective studies. Int. J. Cancer. 2007;121:2246–2253. doi: 10.1002/ijc.22909.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17583573)
39. Liao H., Xiao Y., Hu Y., Xiao Y., Yin Z., Liu L., Kang X., Chen Y. Inhibitory effect of epigallocatechin-3-gallate on bladder cancer cells via autophagy pathway. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016;9:9868–9878.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7504867/)
40. Fei S.J., Zhang X.C., Dong S., Cheng H., Zhang Y.F., Huang L., Zhou H.Y., Xie Z., Chen Z.H., Wu Y.L. Targeting mTOR to overcome epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small cell lung cancer cells. PLoS ONE. 2013;8:e69104. doi: 10.1371/journal.pone.0069104.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23874880)
41. Haque A., Rahman M.A., Chen Z.G., Saba N.F., Khuri F.R., Shin D.M., Ruhul Amin A.R. Combination of erlotinib and EGCG induces apoptosis of head and neck cancers through posttranscriptional regulation of Bim and Bcl-2. Apoptosis. 2015;20:986–995. doi: 10.1007/s10495-015-1126-0. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25860284)
42. Zhang X., Zhang H., Tighiouart M., Lee J.E., Shin H.J., Khuri F.R., Yang C.S., Chen Z., Shin D.M. Synergistic inhibition of head and neck tumor growth by green tea (−)-epigallocatechin-3-gallate and EGFR tyrosine kinase inhibitor. Int. J. Cancer. 2008;123:1005–1014. doi: 10.1002/ijc.23585. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18546267)
43. Sato A., Sekine M., Kobayashi M., Virgona N., Ota M., Yano T. Induction of the connexin 32 gene by epigallocatechin-3-gallate potentiates vinblastine-induced cytotoxicity in human renal carcinoma cells. Chemotherapy. 2013;59:192–199. doi: 10.1159/000354715.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24335094)
44. Ratnayake R., Covell D., Ransom T.T., Gustafson K.R., Beutler J.A., Englerin A. A selective inhibitor of renal cancer cell growth, from Phyllanthus engleri. Org. Lett. 2009;11:57–60. doi: 10.1021/ol802339w. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19061394)
45. Li Z., Nakashige M., Chain W.J. A brief synthesis of (−)-englerin, A. J. Am. Chem. Soc. 2011;133:6553–6556. doi: 10.1021/ja201921j. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21476574)
46. Wu Z., Zhao S., Fash D.M., Li Z., Chain W.J., Beutler J.A. Englerins: A Comprehensive Review. J. Nat. Prod. 2017;80:771–781. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b01167. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28170253)
47. Sulzmaier F.J., Li Z., Nakashige M.L., Fash D.M., Chain W.J., Ramos J.W. Englerin a selectively induces necrosis in human renal cancer cells. PLoS ONE. 2012;7:e48032. doi: 10.1371/journal.pone.0048032. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23144724)
48. Zong W.X., Thompson C.B. Necrotic death as a cell fate. Genes Dev. 2006;20:1–15. doi: 10.1101/gad.1376506.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16391229)
49. Williams R.T., Yu A.L., Diccianni M.B., Theodorakis E.A., Batova A. Renal cancer-selective Englerin A induces multiple mechanisms of cell death and autophagy. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2013;32:57. doi: 10.1186/1756-9966-32-57.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23958461)
50. Sourbier C., Scroggins B.T., Ratnayake R., Prince T.L., Lee S., Lee M.J., Nagy P.L., Lee Y.H., Trepel J.B., Beutler J.A., et al. Englerin A stimulates PKCθ to inhibit insulin signaling and to simultaneously activate HSF1: Pharmacologically induced synthetic lethality. Cancer Cell. 2013;23:228–237. doi: 10.1016/j.ccr.2012.12.007.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352416)
  1. Akbulut Y., Gaunt H.J., Muraki K., Ludlow M.J., Amer M.S., Bruns A., Vasudev N.S., Radtke L., Willot M., Hahn S., et al. (−)-Englerin A is a potent and selective activator of TRPC4 and TRPC5 calcium channels. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015;54:3787–3791. doi: 10.1002/anie.201411511. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25707820)
  2. Carson C., Raman P., Tullai J., Xu L., Henault M., Thomas E., Yeola S., Lao J., McPate M., Verkuyl J.M., et al. Englerin A Agonizes the TRPC4/C5 Cation Channels to Inhibit Tumor Cell Line Proliferation. PLoS ONE. 2015;10:e0127498. doi: 10.1371/journal.pone.0127498. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26098886)
  3. Ludlow M.J., Gaunt H.J., Rubaiy H.N., Musialowski K.E., Blythe N.M., Vasudev N.S., Muraki K., Beech D.J. (−)-Englerin A-evoked Cytotoxicity Is Mediated by Na+Influx and Counteracted by Na+/K+-ATPase. J. Biol. Chem. 2017;292:723–731. doi: 10.1074/jbc.M116.755678. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27875305)
  4. Son H., Moon A. Epithelial-mesenchymal Transition and Cell Invasion. Toxicol. Res. 2010;26:245–252. doi: 10.5487/TR.2010.26.4.245. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24278531)
  5. Zhou D., Kannappan V., Chen X., Li J., Leng X., Zhang J., Xuan S. RBP2 induces stem-like cancer cells by promoting EMT and is a prognostic marker for renal cell carcinoma. Exp. Mol. Med. 2016;48:e238. doi: 10.1038/emm.2016.37. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27282106)
  6. Haque I., Banerjee S., Beutler J.A., Banerjee S.K. Englerin-A prevents invasive phenotypes of renal cell carcinoma by reprogramming mesenchymal to epithelial transition: A key mechanism of its anticancer properties. Cancer Res. 2015;75doi: 10.1158/1538-7445.AM2015-5322. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30038709/)
  7. Batova A., Altomare D., Creek K.E., Naviaux R.K., Wang L., Li K., Green E., Williams R., Naviaux J.C., Diccianni M., et al. Englerin A induces an acute inflammatory response and reveals lipid metabolism and ER stress as targetable vulnerabilities in renal cell carcinoma. PLoS ONE. 2017;12:e0172632. doi: 10.1371/journal.pone.0172632. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28296891)
  8. Fash D.M., Peer C.J., Li Z., Talisman I.J., Hayavi S., Sulzmaier F.J., Ramos J.W., Sourbier C., Neckers L., Figg W.D., et al. Synthesis of a stable and orally bioavailable englerin analogue. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016;26:2641–2644. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.016. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27107948)
  9. Kim M.J., Kim Y.J., Park H.J., Chung J.H., Leem K.H., Kim H.K. Apoptotic effect of red wine polyphenols on human colon cancer SNU-C4 cells. Food Chem. Toxicol. 2006;44:898–902. doi: 10.1016/j.fct.2005.08.031. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16243419)
  10. Deng X.H., Song H.Y., Zhou Y.F., Yuan G.Y., Zheng F.J. Effects of quercetin on the proliferation of breast cancer cells and expression of survivin in vitro. Exp. Ther. Med. 2013;6:1155–1158. doi: 10.3892/etm.2013.1285. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24223637)
  11. Granado-Serrano A.B., Martin M.A., Bravo L., Goya L., Ramos S. Quercetin modulates NF-κB and AP-1/JNK pathways to induce cell death in human hepatoma cells. Nutr. Cancer. 2010;62:390–401. doi: 10.1080/01635580903441196. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20358477)
  12. Han C.G.H., Zhang W. The anti-cancer effect of Quercetin in renal cancer through regulating survivin expression and caspase 3 activity. Med. One. 2016;1:7. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31202269/)
  13. Hsieh C.L., Peng C.C., Cheng Y.M., Lin L.Y., Ker Y.B., Chang C.H., Chen K.C., Peng R.Y. Quercetin and ferulic acid aggravate renal carcinoma in long-term diabetic victims. J. Agric. Food Chem. 2010;58:9273–9280. doi: 10.1021/jf101580j. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20669956)
  14. Srivastava S., Somasagara R.R., Hegde M., Nishana M., Tadi S.K., Srivastava M., Choudhary B., Raghavan S.C. Quercetin, a Natural Flavonoid Interacts with DNA, Arrests Cell Cycle and Causes Tumor Regression by Activating Mitochondrial Pathway of Apoptosis. Sci. Rep. 2016;6:24049. doi: 10.1038/srep24049. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27068577)
  15. Wang P., Heber D., Henning S.M. Quercetin increased bioavailability and decreased methylation of green tea polyphenols in vitro and in vivo. Food Funct. 2012;3:635–642. doi: 10.1039/c2fo10254d. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22438067)
  16. Li W., Liu M., Xu Y.F., Feng Y., Che J.P., Wang G.C., Zheng J.H. Combination of quercetin and hyperoside has anticancer effects on renal cancer cells through inhibition of oncogenic microRNA-27a. Oncol. Rep. 2014;31:117–124. doi: 10.3892/or.2013.2811. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24173369)
  17. Meng F.D., Li Y., Tian X., Ma P., Sui C.G., Fu L.Y., Jiang Y.H. Synergistic effects of snail and quercetin on renal cell carcinoma Caki-2 by altering AKT/mTOR/ERK1/2 signaling pathways. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015;8:6157–6168. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26261493)
  18. Forester S.C., Lambert J.D. Synergistic inhibition of lung cancer cell lines by (−)-epigallocatechin-3-gallate in combination with clinically used nitrocatechol inhibitors of catechol-O-methyltransferase. Carcinogenesis. 2014;35:365–372. doi: 10.1093/carcin/bgt347. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24148818)
  19. Henning S.M., Wang P., Carpenter C.L., Heber D. Epigenetic effects of green tea polyphenols in cancer. Epigenomics. 2013;5:729–741. doi: 10.2217/epi.13.57.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24283885)
  20. Landis-Piwowar K., Chen D., Chan T.H., Dou Q.P. Inhibition of catechol-Omicron-methyltransferase activity in human breast cancer cells enhances the biological effect of the green tea polyphenol (−)-EGCG. Oncol. Rep. 2010;24:563–569. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20596647)
  21. Wang J., Zhu X., Hu J., He G., Li X., Wu P., Ren X., Wang F., Liao W., Liang L., et al. The positive feedback between Snail and DAB2IP regulates EMT, invasion and metastasis in colorectal cancer. Oncotarget. 2015;6:27427–27439. doi: 10.18632/oncotarget.4861.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26336990)
  22. Wang Y., Shi J., Chai K., Ying X., Zhou B.P. The Role of Snail in EMT and Tumorigenesis. Curr. Cancer Drug Targets. 2013;13:963–972. doi: 10.2174/15680096113136660102. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24168186)
  23. Peiris D.C. Renal cell carcinoma.1st ed. SM Group; Dover, DE, USA: 2015. Natural Medicine as a Therapy for Renal Carcinoma: A Review. (https://www.nature.com/articles/nrdp20179?report=reader)
  24. Salem M.A., Marzouk M.I., El-Kazak A.M. Synthesis and Characterization of Some New Coumarins with in vitro Antitumor and Antioxidant Activity and High Protective Effects against DNA Damage. Molecules. 2016;21:249. doi: 10.3390/molecules21020249. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26907244)
  25. Venkata Sairam K., Gurupadayya B.M., Chandan R.S., Nagesha D.K., Vishwanathan B. A Review on Chemical Profile of Coumarins and their Therapeutic Role in the Treatment of Cancer. Curr. Drug Deliv. 2016;13:186–201. doi: 10.2174/1567201812666150702102800.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26135671)
  26. Kirkwood J.M., Ernstoff M.S. Coumarin plus cimetidine: Yet another angle for therapy of renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 1987;5:836–837. doi: 10.1200/JCO.1987.5.6.836. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3585440)
  27. Marshall M.E., Mendelsohn L., Butler K., Riley L., Cantrell J., Wiseman C., Taylor R., Macdonald J.S. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with coumarin (1,2-benzopyrone) and cimetidine: A pilot study. J. Clin. Oncol. 1987;5:862–866. doi: 10.1200/JCO.1987.5.6.862. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3585442)
  28. Marshall M.E., Rhoades J.L., Mattingly C., Jennings C.D. Coumarin (1,2-benzopyrone) enhances DR and DQ antigen expressions by peripheral blood mononuclear cells in vitro. Mol. Biother. 1991;3:204–206. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1768372)
  29. Mohler J.L., Gomella L.G., Crawford E.D., Glode L.M., Zippe C.D., Fair W.R., Marshall M.E. Phase II evaluation of coumarin (1,2-benzopyrone) in metastatic prostatic carcinoma. Prostate. 1992;20:123–131. doi: 10.1002/pros.2990200208. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1549551)
  30. Thakur A., Singla R., Jaitak V. Coumarins as anticancer agents: A review on synthetic strategies, mechanism of action and SAR studies. Eur. J. Med. Chem. 2015;101:476–495. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.07.010.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26188907)
  31. Finn G.J., Kenealy E., Creaven B.S., Egan D.A. In vitro cytotoxic potential and mechanism of action of selected coumarins, using human renal cell lines. Cancer Lett. 2002;183:61–68. doi: 10.1016/S0304-3835(02)00102-7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12049815)
  32. Thornes R.D., Lynch G., Sheehan M.V. Cimetidine and coumarin therapy of melanoma. Lancet. 1982;2:328. doi: 10.1016/S0140-6736(82)90295-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6124738)
  33. Myers R.B., Parker M., Grizzle W.E. The effects of coumarin and suramin on the growth of malignant renal and prostatic cell lines. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1994;120(Suppl. S1):S11–S13. doi: 10.1007/BF01377115.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8132694)
  34. Guilet D., Seraphin D., Rondeau D., Richomme P., Bruneton J. Cytotoxic coumarins from Calophyllum dispar. Phytochemistry. 2001;58:571–575. doi: 10.1016/S0031-9422(01)00285-0. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11576600)
  35. Kattimani P.P., Kamble R.R., Kariduraganavar M.Y., Dorababu A., Hunnur R.K. Synthesis, characterization and in vitro anticancer evaluation of novel 1,2,4-triazolin-3-one derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2013;62:232–240. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.01.004.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23353755)
  36. Champelovier P., Barbier P., Daras E., Douillard S., Toussaint B., Persoon V., Combes S. The indolylcoumarin COUFIN exhibits potent activity against renal carcinoma cells without affecting hematopoietic system. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2014;14:862–871. doi: 10.2174/1871520614666140223190829.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24568163)
  37. Marshall M.E., Butler K., Fried A. Phase I evaluation of coumarin (1,2-benzopyrone) and cimetidine in patients with advanced malignancies. Mol. Biother. 1991;3:170–178. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1768368)
  38. Sagaster P., Micksche M., Flamm J., Ludwig H. Randomised study using IFN-α versus IFN-α plus coumarin and cimetidine for treatment of advanced renal cell cancer. Ann. Oncol. 1995;6:999–1003. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a059097. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8750152)
  39. Ammon H.P., Wahl M.A. Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med. 1991;57:1–7. doi: 10.1055/s-2006-960004. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2062949)
  40. Goel A., Kunnumakkara A.B., Aggarwal B.B. Curcumin as “Curecumin”: From kitchen to clinic. Biochem. Pharmacol. 2008;75:787–809. doi: 10.1016/j.bcp.2007.08.016. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17900536)
  41. Kossler S., Nofziger C., Jakab M., Dossena S., Paulmichl M. Curcumin affects cell survival and cell volume regulation in human renal and intestinal cells. Toxicology. 2012;292:123–135. doi: 10.1016/j.tox.2011.12.002.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22178266)
  42. Brouet I., Ohshima H. Curcumin, an anti-tumour promoter and anti-inflammatory agent, inhibits induction of nitric oxide synthase in activated macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995;206:533–540. doi: 10.1006/bbrc.1995.1076. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7530002)
  43. Jurenka J.S. Anti-inflammatory properties of curcumin, a major constituent of Curcuma longa: A review of preclinical and clinical research. Altern. Med. Rev. 2009;14:141–153. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19594223)
  44. Menon V.P., Sudheer A.R. Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin. Adv. Exp. Med. Biol. 2007;595:105–125. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17569207)
  45. Chen T.Y., Chen D.Y., Wen H.W., Ou J.L., Chiou S.S., Chen J.M., Wong M.L., Hsu W.L. Inhibition of enveloped viruses infectivity by curcumin. PLoS ONE. 2013;8:e62482. doi: 10.1371/journal.pone.0062482. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23658730)
  46. Rechtman M.M., Har-Noy O., Bar-Yishay I., Fishman S., Adamovich Y., Shaul Y., Halpern Z., Shlomai A. Curcumin inhibits hepatitis B virus via down-regulation of the metabolic coactivator PGC-1αFEBS Lett. 2010;584:2485–2490. doi: 10.1016/j.febslet.2010.04.067.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20434445)
  47. Akbik D., Ghadiri M., Chrzanowski W., Rohanizadeh R. Curcumin as a wound healing agent. Life Sci. 2014;116:1–7. doi: 10.1016/j.lfs.2014.08.016. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25200875)
  48. Singh R., Sharma P. Hepatoprotective Effect of Curcumin on Lindane-induced Oxidative Stress in Male Wistar Rats. Toxicol. Int. 2011;18:124–129. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21976817)
  49. De R., Kundu P., Swarnakar S., Ramamurthy T., Chowdhury A., Nair G.B., Mukhopadhyay A.K. Antimicrobial activity of curcumin against Helicobacter pylori isolates from India and during infections in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 2009;53:1592–1597. doi: 10.1128/AAC.01242-08. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204190)
  50. Gul P., Bakht J. Antimicrobial activity of turmeric extract and its potential use in food industry. J. Food Sci. Technol. 2015;52:2272–2279. doi: 10.1007/s13197-013-1195-4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25829609)
  51. Park J., Conteas C.N. Anti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancer. World J. Gastrointest. Oncol. 2010;2:169–176. doi: 10.4251/wjgo.v2.i4.169.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21160593)
  52. Mirzaei H., Naseri G., Rezaee R., Mohammadi M., Banikazemi Z., Mirzaei H.R., Salehi H., Peyvandi M., Pawelek J.M., Sahebkar A. Curcumin: A new candidate for melanoma therapy? Int J. Cancer. 2016;139:1683–1695. doi: 10.1002/ijc.30224. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27280688)
  53. Das L., Vinayak M. Anti-carcinogenic action of curcumin by activation of antioxidant defence system and inhibition of NF-κB signalling in lymphoma-bearing mice. Biosci. Rep. 2012;32:161–170. doi: 10.1042/BSR20110043. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21831045)
  54. Bachmeier B.E., Mohrenz I.V., Mirisola V., Schleicher E., Romeo F., Hohneke C., Jochum M., Nerlich A.G., Pfeffer U. Curcumin downregulates the inflammatory cytokines CXCL1 and -2 in breast cancer cells via NFκB. Carcinogenesis. 2008;29:779–789. doi: 10.1093/carcin/bgm248. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17999991)
  55. Liu D., Chen Z. The effect of curcumin on breast cancer cells. J. Breast Cancer. 2013;16:133–137. doi: 10.4048/jbc.2013.16.2.133.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23843843)
  56. Xu X., Qin J., Liu W. Curcumin inhibits the invasion of thyroid cancer cells via down-regulation of PI3K/Akt signaling pathway. Gene. 2014;546:226–232. doi: 10.1016/j.gene.2014.06.006. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24910117)
  57. Hu A., Huang J.J., Li R.L., Lu Z.Y., Duan J.L., Xu W.H., Chen X.P., Fan J.P. Curcumin as therapeutics for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma by activating SIRT1. Sci. Rep. 2015;5:13429. doi: 10.1038/srep13429. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26299580)
  58. Dorai T., Diouri J., O’Shea O., Doty S.B. Curcumin Inhibits Prostate Cancer Bone Metastasis by up-Regulating Bone Morphogenic Protein-7 in vivo. J. Cancer Ther. 2014;5:369–386. doi: 10.4236/jct.2014.54044. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24949215)
  59. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F. Curcumin AntiCancer Studies in Pancreatic Cancer. Nutrients. 2016;8:433. doi: 10.3390/nu8070433. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27438851)
  60. Kanai M. Therapeutic applications of curcumin for patients with pancreatic cancer. World J. Gastroenterol. 2014;20:9384–9391. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25071333)
  61. Lin Y.G., Kunnumakkara A.B., Nair A., Merritt W.M., Han L.Y., Armaiz-Pena G.N., Kamat A.A., Spannuth W.A., Gershenson D.M., Lutgendorf S.K., et al. Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in ovarian carcinoma by targeting the nuclear factor-κB pathway. Clin. Cancer Res. 2007;13:3423–3430. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-3072. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17545551)
  62. Bill M.A., Nicholas C., Mace T.A., Etter J.P., Li C., Schwartz E.B., Fuchs J.R., Young G.S., Lin L., Lin J., et al. Structurally modified curcumin analogs inhibit STAT3 phosphorylation and promote apoptosis of human renal cell carcinoma and melanoma cell lines. PLoS ONE. 2012;7:e40724. doi: 10.1371/journal.pone.0040724. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22899991)
  63. Seo B.R., Min K.J., Cho I.J., Kim S.C., Kwon T.K. Curcumin significantly enhances dual PI3K/Akt and mTOR inhibitor NVP-BEZ235-induced apoptosis in human renal carcinoma Caki cells through down-regulation of p53-dependent Bcl-2 expression and inhibition of Mcl-1 protein stability. PLoS ONE. 2014;9:e95588. doi: 10.1371/journal.pone.0095588. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24743574)
  64. Woo J.H., Kim Y.H., Choi Y.J., Kim D.G., Lee K.S., Bae J.H., Min D.S., Chang J.S., Jeong Y.J., Lee Y.H., et al. Molecular mechanisms of curcumin-induced cytotoxicity: Induction of apoptosis through generation of reactive oxygen species, down-regulation of Bcl-XL and IAP, the release of cytochrome c and inhibition of Akt. Carcinogenesis. 2003;24:1199–1208. doi: 10.1093/carcin/bgg082. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12807727)
  65. Xu S., Yang Z., Fan Y., Guan B., Jia J., Gao Y., Wang K., Wu K., Wang X., Zheng P., et al. Curcumin enhances temsirolimus-induced apoptosis in human renal carcinoma cells through upregulation of YAP/p53. Oncol. Lett. 2016;12:4999–5006. doi: 10.3892/ol.2016.5376. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28105206)
  66. Zhang H., Xu W., Li B., Zhang K., Wu Y., Xu H., Wang J., Zhang J., Fan R., Wei J. Curcumin Promotes Cell Cycle Arrest and Inhibits Survival of Human Renal Cancer Cells by Negative Modulation of the PI3K/AKT Signaling Pathway. Cell Biochem. Biophys. 2015;73:681–686. doi: 10.1007/s12013-015-0694-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27259310)
  67. Karim S., Al-Maghrabi J.A., Farsi H.M., Al-Sayyad A.J., Schulten H.J., Buhmeida A., Mirza Z., Al-Boogmi A.A., Ashgan F.T., Shabaad M.M., et al. Cyclin D1 as a therapeutic target of renal cell carcinoma—A combined transcriptomics, tissue microarray and molecular docking study from the Kingdom of Saudi Arabia. BMC Cancer. 2016;16(Suppl. S2):741. doi: 10.1186/s12885-016-2775-2. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27766950)
  68. Pei C.S., Wu H.Y., Fan F.T., Wu Y., Shen C.S., Pan L.Q. Influence of curcumin on HOTAIR-mediated migration of human renal cell carcinoma cells. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014;15:4239–4243. doi: 10.7314/APJCP.2014.15.10.4239. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24935377)
  69. Bhaumik S., Jyothi M.D., Khar A. Differential modulation of nitric oxide production by curcumin in host macrophages and NK cells. FEBS Lett. 2000;483:78–82. doi: 10.1016/S0014-5793(00)02089-5.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11033360)
  70. Choudhuri T., Pal S., Agwarwal M.L., Das T., Sa G. Curcumin induces apoptosis in human breast cancer cells through p53-dependent BAX induction. FEBS Lett. 2002;512:334–340. doi: 10.1016/S0014-5793(02)02292-5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11852106)
  71. Wu S.H., Hang L.W., Yang J.S., Chen H.Y., Lin H.Y., Chiang J.H., Lu C.C., Yang J.L., Lai T.Y., Ko Y.C., et al. Curcumin induces apoptosis in human non-small cell lung cancer NCI-H460 cells through ER stress and caspase cascade- and mitochondria-dependent pathways. Anticancer Res. 2010;30:2125–2133. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20651361)
  72. Kim D.G., Kwon T.K., Park J.W., Lee K.S. Curcumin Induces Apoptosis and Inhibits Metalloproteinase Activity in Renal Cancer Cell Line. Korean J. Urol. 2002;43:423–430. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30318526/)
  73. Elfiky A.A., Aziz S.A., Conrad P.J., Siddiqui S., Hackl W., Maira M., Robert C.L., Kluger H.M. Characterization and targeting of phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) and mammalian target of rapamycin (mTOR) in renal cell cancer. J. Transl. Med. 2011;9:133. doi: 10.1186/1479-5876-9-133. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21834980)
  74. Bai N., Zhang C., Liang N., Zhang Z., Chang A., Yin J., Li Z., Luo N., Tan X., Luo N., et al. Yes-associated protein (YAP) increases chemosensitivity of hepatocellular carcinoma cells by modulation of p53. Cancer Biol. Ther. 2013;14:511–520. doi: 10.4161/cbt.24345. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23760493)
  75. Schutte U., Bisht S., Heukamp L.C., Kebschull M., Florin A., Haarmann J., Hoffmann P., Bendas G., Buettner R., Brossart P., et al. Hippo signaling mediates proliferation, invasiveness, and metastatic potential of clear cell renal cell carcinoma. Transl. Oncol. 2014;7:309–321. doi: 10.1016/j.tranon.2014.02.005.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24913676)
  76. Jung E.M., Lim J.H., Lee T.J., Park J.W., Choi K.S., Kwon T.K. Curcumin sensitizes tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated upregulation of death receptor 5 (DR5) Carcinogenesis. 2005;26:1905–1913. doi: 10.1093/carcin/bgi167. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15987718)
  77. Caruso F., Rossi M., Benson A., Opazo C., Freedman D., Monti E., Gariboldi M.B., Shaulky J., Marchetti F., Pettinari R., et al. Ruthenium-arene complexes of curcumin: X-ray and density functional theory structure, synthesis, and spectroscopic characterization, in vitro antitumor activity, and DNA docking studies of (p-cymene)Ru(curcuminato)chloro. J. Med. Chem. 2012;55:1072–1081. doi: 10.1021/jm200912j. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22204522)
  78. Dandawate P.R., Vyas A., Ahmad A., Banerjee S., Deshpande J., Swamy K.V., Jamadar A., Dumhe-Klaire A.C., Padhye S., Sarkar F.H. Inclusion complex of novel curcumin analogue CDF and β-cyclodextrin (1:2) and its enhanced in vivo anticancer activity against pancreatic cancer. Pharm. Res. 2012;29:1775–1786. doi: 10.1007/s11095-012-0700-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22322899)
  79. Lee J.W., Hong H.M., Kwon D.D., Pae H., Jeong H.J. Dimethoxycurcumin, a Structural Analogue of Curcumin, Induces Apoptosis in Human Renal Carcinoma Caki Cells Through the Production of Reactive Oxygen Species, the Release of Cytochrome c, and the Activation of Caspase-3. Korean J. Urol. 2010;51:810–878. doi: 10.4111/kju.2010.51.12.870.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21221209)
  80. Prasad S., Tyagi A.K., Aggarwal B.B. Recent developments in delivery, bioavailability, absorption and metabolism of curcumin: The golden pigment from golden spice. Cancer Res. Treat. 2014;46:2–18. doi: 10.4143/crt.2014.46.1.2. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24520218)
  81. Setthacheewakul S., Mahattanadul S., Phadoongsombut N., Pichayakorn W., Wiwattanapatapee R. Development and evaluation of self-microemulsifying liquid and pellet formulations of curcumin, and absorption studies in rats. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2010;76:475–485. doi: 10.1016/j.ejpb.2010.07.011. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20659556)
  82. Tomren M.A., Masson M., Loftsson T., Tonnesen H.H. Studies on curcumin and curcuminoids XXXI. Symmetric and asymmetric curcuminoids: Stability, activity and complexation with cyclodextrin. Int. J. Pharm. 2007;338:27–34. doi: 10.1016/j.ijpharm.2007.01.013.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17298869)
  83. Shi T., Liou L.S., Sadhukhan P., Duan Z.H., Novick A.C., Hissong J.G., Almasan A., DiDonato J.A. Effects of resveratrol on gene expression in renal cell carcinoma. Cancer Biol. Ther. 2004;3:882–888. doi: 10.4161/cbt.3.9.1056. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15280659)
  84. Kim C., Baek S.H., Um J.Y., Shim B.S., Ahn K.S. Resveratrol attenuates constitutive STAT3 and STAT5 activation through induction of PTPepsilon and SHP-2 tyrosine phosphatases and potentiates sorafenib-induced apoptosis in renal cell carcinoma. BMC Nephrol. 2016;17:19. doi: 10.1186/s12882-016-0233-7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26911335)
  85. Yang R., Zhang H., Zhu L. Inhibitory effect of resveratrol on the expression of the VEGFgene and proliferation in renal cancer cells. Mol. Med. Rep. 2011;4:981–983. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21687947)
  86. Li S., Priceman S.J., Xin H., Zhang W., Deng J., Liu Y., Huang J., Zhu W., Chen M., Hu W., et al. Icaritin inhibits JAK/STAT3 signaling and growth of renal cell carcinoma. PLoS ONE. 2013;8:e81657. doi: 10.1371/journal.pone.0081657. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24324713)
  87. Yang Y., Paik J.H., Cho D., Cho J.A., Kim C.W. Resveratrol induces the suppression of tumor-derived CD4+CD25+regulatory T cells. Int. Immunopharmacol. 2008;8:542–547. doi: 10.1016/j.intimp.2007.12.006. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18328445)
  88. Chen L., Yang S., Liao W., Xiong Y. Modification of Antitumor Immunity and Tumor Microenvironment by Resveratrol in Mouse Renal Tumor Model. Cell Biochem. Biophys. 2015;72:617–625. doi: 10.1007/s12013-015-0513-z. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605266)
  89. Hahm E.R., Sakao K., Singh S.V. Honokiol activates reactive oxygen species-mediated cytoprotective autophagy in human prostate cancer cells. Prostate. 2014;74:1209–1221. doi: 10.1002/pros.22837. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25043291)
  90. Lee Y.J., Lee Y.M., Lee C.K., Jung J.K., Han S.B., Hong J.T. Therapeutic applications of compounds in the Magnolia family. Pharmacol. Ther. 2011;130:157–176. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.01.010.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21277893)
  91. Luo L.X., Li Y., Liu Z.Q., Fan X.X., Duan F.G., Li R.Z., Yao X.J., Leung E.L., Liu L. Honokiol Induces Apoptosis, G1 Arrest, and Autophagy in KRAS Mutant Lung Cancer Cells. Front. Pharmacol. 2017;8:199. doi: 10.3389/fphar.2017.00199.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28443025)
  92. Singh T., Gupta N.A., Xu S., Prasad R., Velu S.E., Katiyar S.K. Honokiol inhibits the growth of head and neck squamous cell carcinoma by targeting epidermal growth factor receptor. Oncotarget. 2015;6:21268–21282. doi: 10.18632/oncotarget.4178.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26020804)
  93. Tian W., Deng Y., Li L., He H., Sun J., Xu D. Honokiol synergizes chemotherapy drugs in multidrug resistant breast cancer cells via enhanced apoptosis and additional programmed necrotic death. Int. J. Oncol. 2013;42:721–732. doi: 10.3892/ijo.2012.1739. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23242346)
  94. Wang X., Duan X., Yang G., Zhang X., Deng L., Zheng H., Deng C., Wen J., Wang N., Peng C., et al. Honokiol crosses BBB and BCSFB, and inhibits brain tumor growth in rat 9L intracerebral gliosarcoma model and human U251 xenograft glioma model. PLoS ONE. 2011;6:e18490. doi: 10.1371/journal.pone.0018490. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21559510)
  95. Cheng S., Castillo V., Welty M., Eliaz I., Sliva D. Honokiol inhibits migration of renal cell carcinoma through activation of RhoA/ROCK/MLC signaling pathway. Int. J. Oncol. 2016;49:1525–1530. doi: 10.3892/ijo.2016.3663. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27633759)
  96. Li W., Wang Q., Su Q., Ma D., An C., Ma L., Liang H. Honokiol suppresses renal cancer cells’ metastasis via dual-blocking epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell properties through modulating miR-141/ZEB2 signaling. Mol. Cells. 2014;37:383–388. doi: 10.14348/molcells.2014.0009.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24810210)
  97. Gu Y., Zhu C.F., Iwamoto H., Chen J.S. Genistein inhibits invasive potential of human hepatocellular carcinoma by altering cell cycle, apoptosis, and angiogenesis. World J. Gastroenterol. 2005;11:6512–6517. doi: 10.3748/wjg.v11.i41.6512.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16425425)
  98. Liu Y.L., Zhang G.Q., Yang Y., Zhang C.Y., Fu R.X., Yang Y.M. Genistein induces G2/M arrest in gastric cancer cells by increasing the tumor suppressor PTEN expression. Nutr. Cancer. 2013;65:1034–1041. doi: 10.1080/01635581.2013.810290. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053672)
  99. Mai Z., Blackburn G.L., Zhou J.R. Genistein sensitizes inhibitory effect of tamoxifen on the growth of estrogen receptor-positive and HER2-overexpressing human breast cancer cells. Mol. Carcinog. 2007;46:534–542. doi: 10.1002/mc.20300. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17295235)
  100. Wu T.C., Yang Y.C., Huang P.R., Wen Y.D., Yeh S.L. Genistein enhances the effect of trichostatin A on inhibition of A549 cell growth by increasing expression of TNF receptor-1. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012;262:247–254. doi: 10.1016/j.taap.2012.05.003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22626855)
  101. Sasamura H., Takahashi A., Miyao N., Yanase M., Masumori N., Kitamura H., Itoh N., Tsukamoto T. Inhibitory effect on expression of angiogenic factors by antiangiogenic agents in renal cell carcinoma. Br. J. Cancer. 2002;86:768–773. doi: 10.1038/sj.bjc.6600152. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11875741)
  102. Sasamura H., Takahashi A., Yuan J., Kitamura H., Masumori N., Miyao N., Itoh N., Tsukamoto T. Antiproliferative and antiangiogenic activities of genistein in human renal cell carcinoma. Urology. 2004;64:389–393. doi: 10.1016/j.urology.2004.03.045. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15302513)
  103. Majid S., Dar A.A., Ahmad A.E., Hirata H., Kawakami K., Shahryari V., Saini S., Tanaka Y., Dahiya A.V., Khatri G., et al. BTG3 tumor suppressor gene promoter demethylation, histone modification and cell cycle arrest by genistein in renal cancer. Carcinogenesis. 2009;30:662–670. doi: 10.1093/carcin/bgp042. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19221000)
  104. Hirata H., Ueno K., Nakajima K., Tabatabai Z.L., Hinoda Y., Ishii N., Dahiya R. Genistein downregulates onco-miR-1260b and inhibits Wnt-signalling in renal cancer cells. Br. J. Cancer. 2013;108:2070–2078. doi: 10.1038/bjc.2013.173. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23591200)
  105. Negrette-Guzman M., Huerta-Yepez S., Vega M.I., Leon-Contreras J.C., Hernandez-Pando R., Medina-Campos O.N., Rodriguez E., Tapia E., Pedraza-Chaverri J. Sulforaphane induces differential modulation of mitochondrial biogenesis and dynamics in normal cells and tumor cells. Food chem. Toxicol. 2017;100:90–102. doi: 10.1016/j.fct.2016.12.020. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27993529)
  106. Juengel E., Euler S., Maxeiner S., Rutz J., Justin S., Roos F., Khoder W., Nelson K., Bechstein W.O., Blaheta R.A. Sulforaphane as an adjunctive to everolimus counteracts everolimus resistance in renal cancer cell lines. Phytomedicine. 2017;27:1–7. doi: 10.1016/j.phymed.2017.01.016.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28314474)
  107. Juengel E., Maxeiner S., Rutz J., Justin S., Roos F., Khoder W., Tsaur I., Nelson K., Bechstein W.O., Haferkamp A., et al. Sulforaphane inhibits proliferation and invasive activity of everolimus-resistant kidney cancer cells in vitro. Oncotarget. 2016;7:85208–85219. doi: 10.18632/oncotarget.13421. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27863441)
  108. Lee H.M., Moon A. Amygdalin Regulates Apoptosis and Adhesion in Hs578T Triple-Negative Breast Cancer Cells. Biomol. Ther. 2016;24:62–66. doi: 10.4062/biomolther.2015.172. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26759703)
  109. Chen Y., Ma J., Wang F., Hu J., Cui A., Wei C., Yang Q., Li F. Amygdalin induces apoptosis in human cervical cancer cell line HeLa cells. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2013;35:43–51. doi: 10.3109/08923973.2012.738688. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23137229)
  110. Makarevic J., Tsaur I., Juengel E., Borgmann H., Nelson K., Thomas C., Bartsch G., Haferkamp A., Blaheta R.A. Amygdalin delays cell cycle progression and blocks growth of prostate cancer cells in vitro. Life Sci. 2016;147:137–142. doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.039.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26827990)
  111. Qian L., Xie B., Wang Y., Qian J. Amygdalin-mediated inhibition of non-small cell lung cancer cell invasion in vitro. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015;8:5363–5370.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26191238)
  112. Juengel E., Afschar M., Makarevic J., Rutz J., Tsaur I., Mani J., Nelson K., Haferkamp A., Blaheta R.A. Amygdalin blocks the in vitro adhesion and invasion of renal cell carcinoma cells by an integrin-dependent mechanism. Int. J. Mol. Med. 2016;37:843–850. doi: 10.3892/ijmm.2016.2454.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26781971)
  113. Juengel E., Thomas A., Rutz J., Makarevic J., Tsaur I., Nelson K., Haferkamp A., Blaheta R.A. Amygdalin inhibits the growth of renal cell carcinoma cells in vitro. Int. J. Mol. Med. 2016;37:526–532. doi: 10.3892/ijmm.2015.2439. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26709398)
  114. Asaduzzaman Khan M., Tania M., Fu S., Fu J. Thymoquinone, as an anticancer molecule: From basic research to clinical investigation. Oncotarget. 2017;8:51907–51919. doi: 10.18632/oncotarget.17206.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28881699)
  115. Park E.J., Chauhan A.K., Min K.J., Park D.C., Kwon T.K. Thymoquinone induces apoptosis through downregulation of c-FLIP and Bcl-2 in renal carcinoma Caki cells. Oncol. Rep. 2016;36:2261–2267. doi: 10.3892/or.2016.5019.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27573448)
  116. Min K.J., Um H.J., Kim J.I., Kwon T.K. The coffee diterpene kahweol enhances sensitivity to sorafenib in human renal carcinoma Caki cells through down-regulation of Mcl-1 and c-FLIP expression. Oncotarget. 2017;8:83195–83206. doi: 10.18632/oncotarget.20541. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29137334)
  117. Wang T., Jiang Y., Chu L., Wu T., You J. Alpinumisoflavone suppresses tumour growth and metastasis of clear-cell renal cell carcinoma. Am. J. Cancer Res. 2017;7:999–1015. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28469971)
  118. Lin Y.H., Lee C.C., Chan W.L., Chang W.H., Wu Y.C., Chang J.G. 16-Hydroxycleroda-3,13-dien-15,16-olide deregulates PI3K and Aurora B activities that involve in cancer cell apoptosis. Toxicology. 2011;285:72–80. doi: 10.1016/j.tox.2011.04.004. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21530604)
  119. Liu C., Lee W.C., Huang B.M., Chia Y.C., Chen Y.C., Chen Y.C. 16-Hydroxycleroda-3, 13-dien-15, 16-olide inhibits the proliferation and induces mitochondrial-dependent apoptosis through Akt, mTOR, and MEK-ERK pathways in human renal carcinoma cells. Phytomedicine. 2017;36:95–107. doi: 10.1016/j.phymed.2017.09.021. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29157834)
  120. Kim C., Lee J.H., Baek S.H., Ko J.H., Nam D., Ahn K.S. Korean Red Ginseng Extract Enhances the Anticancer Effects of Sorafenib through Abrogation of CREB and c-Jun Activation in Renal Cell Carcinoma. Phytother. Res. 2017;31:1078–1089. doi: 10.1002/ptr.5829. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28544385)
  121. «Chronic Sulforaphane Application Does Not Induce Resistance in Renal Cell Carcinoma Cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30141402/)
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector