Плоскоклеточный рак головы и шеи

Зеленая профилактика при  плоскоклеточном раке головы и шеи

Природные химиопрофилактики

Большинство исследований «случай-контроль» было сосредоточено на использовании фруктов и овощей, потому что эти продукты, которые включают сою, имбирь, лук, капусту, капусту брокколи, куркуму, являются основой большинства диет во всем мире и представляют собой важные источники потенциально нетоксичные молекулы (диетические фитохимические вещества). Эти молекулы могут оказывать противораковое профилактическое действие и поэтому называются «химиопрофилактиками» [  ]. Среди них наиболее изученными являются куркумин, кверцетин (Qu), ресвератрол, лютеолин, генистеин, (-) — эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), ликопин и, в целом, флавоноиды и полифенолы [16823097, 18955299, 16786054, 17549234]. Большинство исследований были проанализированы биологические свойства (например, антиоксидант, антимикробное, антипролиферативное, про- или анти-апоптическая) из вышеупомянутых молекул, которые присутствуют, наряду с другими соединениями, в водных экстрактов из растений [18955250, 18955355, 19596746, 18955266, 19383839, 19892808 ].

Соответствующий интерес представляет механизм (ы) действия химиопрофилактиков, особенно в отношении идентификации молекулярных и клеточных мишеней соединений дополнительной альтернативной медицины (ДАМ) и молекулярных основ их противоракового действия. На биохимическом уровне химиопрофилактики обычно действуют как модуляторы путей передачи сигнала, которые участвуют почти во всех биологических процессах: пролиферация клеток, апоптоз, миграция клеток, дифференцировка клеток, окислительный баланс и воспаление [ 19755441, 18473802, 15911101, 16645725]. Химические профилактические средства часто обладают преимущественно антиоксидантной активностью; однако они также способны оказывать противовоспалительное и противовоспалительное действие. Действительно, они могут напрямую модулировать некоторые белки, которые участвуют в клеточном цикле и клеточном гомеостазе и дерегуляция которых может играть роль в канцерогенезе, такие как p53, p73, p21, Bax, Bcl-2, COX-2, NF-kB, каталаза глутатион (GSH) -пероксидаза [12524205, 9489587 , 12094610]. Антиоксидантная активность химиопрофилактиков в настоящее время приобретает все большее значение благодаря наблюдениям, как in vitro, так и in vivo , о том, что дерегуляция свободнорадикального гомеостаза может быть вовлечена в канцерогенез [  ].

 

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) является причиной 300 000 смертей в год во всем мире, и общие показатели выживаемости показали незначительное улучшение за последние три десятилетия. Современные методы лечения, включая хирургию, химиотерапию и лучевую терапию, оставляют пациентов с вторичными заболеваниями. Таким образом, лечение плоскоклеточного рака головы и шеи может выиграть от изучения природных соединений в качестве химиопрофилактических средств. Благодаря превосходным профилям безопасности, пониженной токсичности, антиоксидантным свойствам и общепринятому применению в качестве пищевых добавок природные соединения рассматриваются как желательная область исследований для химиопрофилактики. Хотя большая часть области находится на ранней стадии разработки, многочисленные исследования показывают потенциальную полезность природных соединений против HNSCC. Эти соединения сталкиваются с дополнительными проблемами, такими как низкая биодоступность для системной доставки, потенциальная токсичность при употреблении в фармакологических дозах и приобретенная резистентность. Однако новые средства доставки и синтетические аналоги показали, что преодолели некоторые из этих проблем

Развитие злокачественных опухолей головы и шеи тесно связано с определенными факторами риска, такими как употребление табака, употребление алкоголя и воздействие окружающей среды (например, инфекция EBV(вирус Эпстайна — Барр) в случае рака носоглотки). Кроме того, инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), становится возбудителем HNSCC и может объяснять повышенную частоту этой злокачественной опухоли у пациентов, которые ранее не употребляли алкоголь или табак (20943622). В силу их незаметного местоположения многие случаи HNSCC не обнаруживаются до тех пор, пока рак не окажется на более поздней стадии, а нередко до тех пор, пока он не распространится на лимфатические узлы на шее. Растущая опухоль в области головы и шеи может не вызывать каких-либо заметных симптомов, и значительная часть опухолей полости рта ранней стадии обнаруживается случайно, часто стоматологами.

 

Стандартное лечение плоскоклеточного рака головы и шеи зависит от стадии заболевания. При опухоли на ранней стадии (I и II стадии) лечение рака происзходит  главным образом хирургическим путем или лучевой терапией, причем оба метода приводят к сходному местному контролю и выживаемости. Излучение может также использоваться в послеоперационном периоде, когда хирургические поля близки или положительны, или если обнаружена периневральная или лимфоваскулярная инвазия опухолью. Более распространенные (стадии III и IV) раковые заболевания часто требуют комплексной терапии с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и химиотерапией, что может привести к очень высокой заболеваемости (20943623). Одновременное химиолучевое лечение (ЭЛТ) для локализованного HNSCC является предпочтительным лечением  рака в случаях неоперабельного заболевания или случаев, когда хирургическая резекция может привести к неприемлемой функциональной потере для пациента. В последние годы наблюдается тенденция к органосохраняющей терапии химиотерапией и облучением при резектабельных формах рака ротоглотки, гортаноглотки и гортани (21472715).

Зеленая профилактика

 2018;18(3):182-191. doi: 10.2174/1568026618666180112160713.

Энтузиазм по поводу использования биологически активных соединений в рационе в качестве химиопрофилактических средств и адъювантов для современной терапии усилил лабораторные исследования, проведенные по нескольким видам рака, включая плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC). Движение «Зеленая химиопрофилактика» — это современный подход к освещению изменений в здоровом образе жизни, которые направлены на снижение частоты HNSCC. Здоровая диета может быть эффективным способом предотвращения развития рака полости рта. Открытие естественных растительных соединений, называемых фитохимическими, облегчило разработку новых стратегий лечения для пациентов, которые находятся в группе риска или разработали HNSCC. Было показано, что многие из этих соединений проявляют очень сильные антиканцерогенные свойства. Хотя есть много соединений, которые были изучены, Соединения из двух конкретных категорий фитохимических веществ, фенольные (резвератрол, EGCG, куркумин, кверцетин и хонокиол) и глюкозинолаты (сульфорафан, PEITC и BITC), становятся мощными и эффективными ингибиторами канцерогенеза полости рта. Было показано, что эти соединения ингибируют рост HNSCC с помощью различных механизмов. Исследования показали, что эти соединения могут регулировать пролиферацию раковых клеток посредством регуляции путей передачи сигналов нескольких клеток. Они могут препятствовать прогрессированию клеточного цикла, вызывать дифференцировку и апоптоз, предотвращать ангиогенез и ингибировать инвазивные и метастатические свойства раковых клеток. Они могут защитить нормальные клетки во время лечения и уменьшить ущерб, вызванный химиотерапией и лучевой терапией. (29332583)

 

Cульфорафан:

Пациенты, которым была проведена лечебная терапия для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), демонстрируют высокий уровень развития вторичных первичных опухолей (ППП), которые часто являются летальными. Стратегия химиопрофилактики, которая предотвращает ППП, будет иметь большое влияние на результаты лечения пациентов. Сульфорафан , природное соединение, полученное из овощей семейства крестоцветных, проявляет химиопрофилактическую активность против HNSCC в доклинической модели. Считается, что эффекты сульфорафана в значительной степени опосредованы повышением экспрессии белка фактора транскрипции, связанного с эритроидным фактором 2 (NRF2). Разработка сульфорафана Химиопрофилактика HNSCC будет полезна благодаря идентификации надежных биомаркеров активности сульфорафана в клетках HNSCC и нормальных эпителиальных клетках слизистой оболочки. Настоящее исследование показало, что сульфорафан мощно индуцирует множественные гены, связанные с окислительным стрессом, на уровнях РНК и белка, в клетках HNSCC и клетках Het-1A, неопухолегенной эпителиальной клеточной линии слизистой оболочки . В настоящем анализе HMOX1 и HSPA1A были идентифицированы как наиболее высоко активированные гены после лечения сульфорафаном , что указывает на их потенциальную ценность в качестве биомаркеров для руководства клиническими испытаниями. Сульфорафан индукция HMOX1 и HSPA1A была подтверждена в естественных условиях в мышиных тканях. Кроме того, влияниесульфорафан лечение ПРГША клеток на уровнях экспрессии естественных киллеров группы 2D (NKG2D) и DNAX вспомогательных молекул-1 (DNAM-1) лиганды, которые являются активаторами естественных киллеров (NK) клетка, было исследовано. Наблюдали NRF2-зависимую активацию NKG2D-лиганда MICA / B. Однако только одна из шести исследованных клеточных линий HNSCC показала повышенную чувствительность к уничтожению, вызванному NK- клетками, после обработки сульфорафаном , что позволяет предположить, что это не может быть общим механизмом химиопрофилактической активности сульфорафана в HNSCC. (31661135).

Эффективность цисплатина (CIS) и 5-фторурацил (5-ФУ) в отношении плоскоклеточный клеток рака головы и шеи (SCCHN) остается ограниченным из — за их тяжелых побочных токсических эффектов на не-рака (нормальные) тканей. Недавно сульфорафан (SF) был успешно испытан в качестве комбинированной терапии для нацеливания на раковые клетки. Однако влияние более низких доз цис или 5-FU в сочетании с SF на плоскоклеточный рак головы и шеи оставалось неизвестным. В этом исследовании проверялась химиотерапевтическая эффективность SF в сочетании с гораздо более низкими дозами цис или 5-FU против клеток SCCHN с целью снижения цитотоксичности для нормальных клеток. Титрование из SF автономно , так и в сочетании с СНГ и 5-ФУ были протестированы на SCCHN человеческой клеткилинии (SCC12 и SCC38) и незлокачественные клетки человека (фибробласты, десневые и слюнные клетки). Концентрации тестируемого SF были сопоставимы с концентрациями, обнаруженными в плазме после приема свежих ростков брокколи. Было измерено влияние лечения на жизнеспособность клеток , пролиферацию, повреждение ДНК, апоптоз и экспрессию генов. SF снижал жизнеспособность клеток SCCHN в зависимости от времени и дозы. SF-комбинированное лечение увеличивало цитотоксическую активность CIS в 2 раза, а 5-FU — в 10 раз по отношению к SCCHN, не влияя на незлокачественные клетки. SF-комбинированное лечение ингибировало клетки SCCHNклоногенность и восстановление ДНК после обработки. SF усиливал апоптоз SCCHN, и этот механизм был обусловлен понижающей регуляцией BCL2 и повышающей регуляцией BAX, что приводило к усиленной регуляции каспазы3. В заключение, комбинация SF с низкими дозами цис или 5-FU увеличивала цитотоксичность в отношении клеток SCCHN, в то же время оказывая минимальное воздействие на нормальные клетки.(30078069).

Показано , что нокдаун PRMT5 или MEP50 приводит к снижению образования H4R3me2s, а также снижению клеточной пролиферации, инвазия, миграция и образование опухоли. Далее мы показываем, что лечение сульфорафаном (SFN), средством для профилактики рака, полученным из овощей семейства крестоцветных, снижает уровень PRMT5 и MEP50 и образование H4R3me2s, и это связано с уменьшением количества клетокраспространение, вторжение и миграция. SFN-зависимое снижение уровня PRMT5 и MEP50 требует протеасомной активности. Более того, SFN-опосредованные ответы частично обращаются путем принудительной экспрессии PRMT5 или MEP50. Лечение опухолей SFN приводит к снижению уровня MEP50 и образованию H4R3me2s, подтверждая, что этот SFN воздействует на этот комплекс in vivo. Эти исследования предполагают, что PRMT5 / MEP50 необходим для роста опухоли и что сниженная экспрессия этого комплекса является частью механизма подавления SFN образования опухоли.

Мы наблюдали, что сульфорафан в зависимости от дозы устранял скорость пролиферации OSCC-CSC, тогда как ингибирование пролиферации клеток SG было ограниченным. Свойства стволовости рака, включая самообновление, CD44-позитивность и активность ALDH1, также были снижены в OSCC-CSCs при различных дозах лечения сульфорафаном . Кроме того, сульфорафановая обработка OSCC-CSCs снижала миграцию, инвазию, клоногенность и онкогенность in vivo ксенотрансплантатов. Лечение сульфорафаном приводило к дозозависимому увеличению уровней опухолевого супрессора miR200c.Эти данные свидетельствуют о том, что сульфорафан может подавлять стеблевость рака и свойства, инициирующие опухоль, в OSCC-CSCs как in vitro, так и in vivo. (26879838)

Хроническое воздействие канцерогенов представляет собой основной фактор риска плоскоклеточного рака головы и шеи (head and neck squamous cell carcinoma HNSCC). Напитки, полученные из экстрактов ростков брокколи (BSE), которые богаты глюкорафанином и его биологически активным метаболитом сульфорафаном, способствуют детоксикации загрязняющих воздух веществ в организме человека. Здесь мы исследовали потенциальную химиопрофилактическую активность сульфорафана, используя in vitro модели нормальных и злокачественных эпителиальных клеток слизистой оболочки и in vivo модель рака полости рта у мышей, вызванного канцерогеном 4-нитрохинолин-1-оксидом (4NQO). Обработка сульфорафаном Het-1A, нормальной эпителиальной клеточной линии слизистой оболочки и 4 клеточных линий HNSCC приводила к дозозависимой и временной индукции NRF2 и целевых генов NRF2 NQO1 и GCLC, известных медиаторов детоксикации канцерогенов. Сульфорафан также способствовал NRF2-независимому дефосфорилированию / инактивации pSTAT3, ключевого онкогенного фактора в HNSCC. По сравнению с носителем сульфорафан значительно уменьшал частоту и размер 4NQO-индуцированных опухолей языка у мышей. Пилотное клиническое испытание на 10 здоровых добровольцах оценило биодоступность и фармакодинамическую активность трех различных схем BSE, основанных на метаболитах сульфорафана в моче и транскриптах NQO1 в соскобах щеки, соответственно. Проглатывание богатой сульфорафаном BSE продемонстрировало наибольшую, наиболее устойчивую биодоступность. Биологическая активность слизистой оболочки, определяемая как 2-кратная или более высокая активация мРНК NQO1, наблюдалась у 6 из 9 оцениваемых участников, принимающих глюкорафанин-богатую BSE; 3 из 6 принимающих богатую сульфорафаном BSE; и 3 из 9 после местного применения только для богатой сульфорафаном BSE. Вместе наши результаты демонстрируют доклиническую химиопрофилактическую активность сульфорафана против канцерогенного рака ротовой полости и подтверждают дальнейшее механистическое и клиническое исследование сульфорафана как химиопрофилактического агента против плоскоклеточного рака головы и шеи, связанного с табаком(27339168)

 

Сульфорафан увеличивает уровень циклин-зависимого ингибитора киназы, белка p21 в клетках карциномы ротовой полости человека и на модели у животных голых мышей, чтобы вызвать остановку G (2) / M клеточного цикла. Эти результаты показывают, что SFN является многообещающим кандидатом для химиотерапии с молекулярной ориентацией против плоскоклеточного рака полости рта человека .(20104266)

 

Бензилизотиоцианат

Бензилизотиоцианат (БИТЦ), компонент диетического питания, обладает мощным противоопухолевым действием. Предыдущие исследования показали, что BITC продуцирует большое количество внутриклеточных активных форм кислорода (ROS) и увеличивает высвобождение внутриклеточного Ca 2+ из эндоплазматического ретикулума (ER), что приводит к активации апоптотического механизма в опухолевых клетках. Тем не менее, не так много известно относительно ингибирующего действия BITC на устойчивые к цисплатину клетки рака полости рта. Целью данного исследования было изучение противоопухолевого эффекта и молекулярного механизма BITC на клетках CAR, устойчивых к цисплатину. Наши результаты показали , что BITC значительно снижается клеточную жизнеспособность клеток в CAR от концентрации и зависимым от времени образом. Было обнаружено, что BITC вызывает апоптозуменьшение клеток и фрагментация ДНК с помощью морфологического наблюдения и окрашивания TUNEL / DAPI. Предварительная обработка клеток специфическим ингибитором панкаспазы значительно снижала клеткисмерть, вызванная BITC. Колориметрические анализы также показали, что активность каспазы-3 и каспазы-9 была повышена в клетках CAR, обработанных BITC. Увеличение продукции АФК и потеря мембранного потенциала митохондрий (ΔΨm) происходили из-за воздействия BITC и наблюдались с помощью проточной цитометрии. Вестерн-блоттинг-анализ показал, что уровни белка Bax, Bad, цитохрома с и расщепленной каспазы-3 были повышены, в то время как уровни Bcl-2, Bcl-xL и прокаспазы-9 снижены в клетках CAR после BITC вызов. В целом, митохондриально-зависимый путь может способствовать BITC-индуцированному апоптозу в клетках CAR, устойчивых к цисплатину.(30141402)

Бензилизотиоцианат ингибирует инвазию и индуцирует апоптоз за счет снижения экспрессии S100A4 и увеличивает экспрессию PUMA в клетках карциномы плоскоклеточного рака полости рта.(30970087).

Бензилизотиоцианат ингибирует миграцию и инвазию клеток HNSCC и повышает чувствительность клеток HNSCC к цисплатину.(24447182).

Наши результаты показывают, что  BITC может быть перспективным химиопрофилактическим, а также терапевтическим средством при плоскоклеточном раке головы и шеи.(12896907).

Фенетилизотиоцианат

Фенетилизотиоцианат в профилактике плоскоклеточного рака головы и шеи

Фенетилизотиоцианат ( PEITC ) ингибирует рост клеток HSC-3 оральной плоскоклеточной карциномы человека посредством фазового ареста G (0) / G (1) и опосредованной митохондриями гибели апоптотических клеток . (22919418)

Фенетилизотиоцианат подавляет EGF-стимулированную инвазию клеток плоскоклеточной карциномы ротовой полости человека путем направленной передачи сигналов рецептора EGF.(23754208)

 

Куркумин

дейстиве куркумы на плоскоклеточный рак головы и шеи

Влияние куркумина на рак головы и шеи

Способность CDF, упакованного в липосомы, ингибировать рост HNSCC была недавно определена на цисплатин-устойчивых клеточных линиях HNSCC. Было установлено, что липосомный CDF ингибирует пролиферацию, образование опухолей и экспрессию CD44 в устойчивых к цисплатину линиях CCL-23R и UM-SCC-1R HNSCC. Эти исследования предполагают, что липосомальный CDF может быть подходом для доставки CDF к цисплатин-резистентным опухолям HNSCC (26098778).

Было показано, что лечение CUR индуцирует активность промотора miR-145 в плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNC). Это привело к снижению экспрессии SOX9. SOX9 обычно может индуцировать экспрессию домена 17 металлопептидазы ADAM (ADAM17). Таким образом, индукция miR-145 с помощью CUR ингибирует экспрессию SOX9 и ADAM17, которые важны для генерации HNC CSCs (23548270).

Исследования куркумина в различных клеточных линиях плоскоклеточного рака головы и шеи продемонстрировали снижение роста и выживаемости клеток, что связано с воздействием соединения на молекулярные пути, вовлеченные в клеточную пролиферацию. Экспрессия конститутивно активных NF-κB и IκK наблюдалась в клеточных линиях множественного орального плоскоклеточного рака, и было показано, что лечение куркумином подавляет рост и выживание этих клеточных линий посредством ингибирования активации NF-κB (12844482). Сигнал-преобразователь-и-активатор транскрипции-3 (STAT3) является сигнальным белком, у которого наблюдается повышенная экспрессия при множественном раке головы и шеи, и было показано, что куркумин подавляет опосредованное IL-6 фосфорилирование STAT3, а также ингибирует ядерную локализацию (16642480). В другом исследовании Chakravarti et al. (20145189) продемонстрировали, что куркумин подавляет рост иммортализованных эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта и клеток плоскоклеточной карциномы (UMSCC22B и SCC4), в то же время оказывая минимальное влияние на нормальные эпителиальные клетки полости рта. Было показано, что куркумин снижает эффективность трансляционного комплекса eIF4F этих иммортализованных клеток посредством подавления фосфорилирования 4E-BP1, eIF4G, eIF4B и Mnk1, а также снижения общего уровня eIF4E и Mnk1. В клетках рака полости рта SAS куркумин индуцировал промоторную активность инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок-5 (IGFBP-5) и CCAAT / энхансер-связывающий белок альфа (C / EBPalpha), белки, участвующие в подавлении рака головы и шеи. , Ингибирующее действие куркумина на IGFBP-5 и C / EBP-альфа опосредовано активацией р38(20127863).

Куркумин был также более сильным ингибитором пролиферации клеток HNSCC, чем AG490. В целом, наши результаты показали, что куркумин является мощным ингибитором конститутивного и индуцированного IL-6 фосфорилирования STAT3. Этот механизм может по меньшей мере частично отвечать за способность куркумина подавлять пролиферацию клеток HNSCC.(16642480)

На животной модели плоскоклеточного рака языка куркумин снижал экспрессию PDL-1 на линиях клеток аденокарциномы полости рта in vitro и дополнительно уменьшал рост опухоли и стимулировал противоопухолевый иммунный ответ за счет уменьшения количества Treg и MDSC in vivo (29751146)

 

Кверцетин 

кверцетин против плоскоклеточный рак головы и шеи

Кверцетин снижал частоту опухолей и индуцировал апоптоз посредством модуляции передачи сигналов NF-κB и его генов-мишеней Bcl-2 и Bax в модели хомяка, индуцированного канцерогенезом DMBA, что позволяет предположить потенциал кверцетина в качестве кандидата для химиопрофилактики плоскоклеточного рака головы и шеи.(28739686)

Взятые вместе, наши данные указывают на то, что кверцетин является эффективным противораковым средством против MMP-2- и MMP-9-опосредованных метастазов в HGSCC со сверхэкспрессией EGFR. (27510965)

Кверцетин препятствовал канцерогенезу плоскоклеточного рака головы и шеи, регулируя путь miR-22 / WNT1 / β-catenin в OSCC, обеспечивая глубокое понимание молекулярных мишенейкверцетин в лечении OSCC.(31257059)

Кверцетин эффективно ингибирует рост клеток и инвазию / миграцию клеток SCC-25 in vitro. Клеточные и молекулярные механизмы через остановку клеточного цикла сопровождаются митохондриально-опосредованным апоптозом. Наши результаты показывают, что Qu может иметь потенциал в качестве нового химиопрофилактического агента или служить терапевтическим адъювантом при плоскоклеточном раке головы и шеи(OSCC).

Хонокиол

Хонокион и плоскоклеточный рак головы и шеи

Зависимые от дозы и времени цитотоксические эффекты хонокиола также наблюдались в клетках оральной плоскоклеточной карциномы (HSC-3 и HSC-4) ( 21449214 ). Кроме того, ингибирующие рост эффекты хонокиола также отмечались в клеточных линиях плоскоклеточного рака головы и шеи человека (HNSCC) (клетки Cal-33, Cal-1483, 686LN и 686LNR30 ( 20388852). Эти эффекты были связаны с ингибированием EGFR и его нижестоящие эффекторы, включая митоген-активируемую протеинкиназу, Akt и сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3), и сниженную экспрессию генов-мишеней, Bcl-XL и циклина D1. В этих исследованиях было также показано, что хонокиол ингибирует рост устойчивые к эрлотинибу клетки HNSCC.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6072563/

 

Лютеолин

плоскоклеточный рак головы и шеи и лютеолин

Лютеолин ингибирует активацию и фосфорилирование Akt, подавляя VEGFR-опосредованный ангиогенез и активацию NF-κB вниз по течению (  ). Именно путем блокирования пути NF-κB и последующего образования провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-1, лютеолин оказывает противовоспалительное действие.

Лютеолин вызывает остановку клеточного цикла из-за снижения активности CDK4 / 6. CDK4 / 6 образуют комплекс с циклином D1, который подавляется посредством подавления сигнального пути Akt (20655656). Путь Akt играет главную роль в прогрессировании клеточного цикла и часто активируется при многих формах рака, включая HNSCC (18446839).

Доклинические исследования показали, что лютеолин вызывает апоптоз клеточных линий HNSCC и ингибирует рост опухолей у мышей (28460467). Аналогичное исследование показало, что лютеолин значительно уменьшил как заболеваемость, так и опухолевый объем рака легких по сравнению с контрольной группой у мышей (17410645). Экспрессия Akt была снижена дозозависимым образом у мышей. Удивительно, что обработанные мыши не показали снижения массы тела или других цитотоксических эффектов по сравнению с контрольными мышами (28460467). Доставка лютеолина в наночастицах значительно ингибировала рост опухолей HNSCC in vitro и in vivo и показала повышенную эффективность по сравнению со свободным лютеолином, который проявляет плохую биодоступность из-за плохой растворимости (24403290). Несмотря на эти обнадеживающие результаты, клинические испытания лютеолина у людей не проводились.

Ресвератрол

ресвератрол проти рака головы и шеи

Влияние ресвератрола на рак головы и шеи

Исследовали влияние RES на свойства CSC опухолевых инициирующих клеток (HNC-TIC), происходящих от рака головы и шеи. Было определено, что RES снижает регуляцию ALDH1 и CD44 в HNC-TIC в зависимости от дозы. RES также подавлял экспрессию OCT4, NANOG и NESTIN в сферических клетках HNC. В экспериментах на мышах было показано, что RES ингибирует рост опухоли, рост опухоли и маркеры EMT. RES синергетический с химиотерапией в подавлении роста HNC-TICs (22692956).

 

Химико-профилактические исследования с участием ресвератрола начались после 1997 года, когда исследование показало, что местное применение препарата предотвращало образование опухолей у мышей (8985016). Последующие доклинические исследования подтвердили сходные противоопухолевые эффекты в различных линиях раковых клеток, включая клетки HNSCC (27064016). Одно исследование показало, что ресвератрол ингибировал рост опухолей у мышей, однако эффективность резвератрола у людей оказалось сложнее подтвердить из-за плохой биодоступности (15378791). При оральном приеме 70-80% ресвератрола всасывается в кишечнике (24500760). Кроме того, после введения 5 г в день в течение 29 дней транс-ресвератрол был обнаружен в плазме в концентрациях до 4 мкМ. Механизмы повышения биодоступности изучаются и включают упаковку в наночастицы и совместное применение с куркумином ( 28673056, 26502886 ). У людей резвератрол токсичность минимальна, и одно исследование I фазы показало, что даже 5 г безопасны для здоровых пациентов ( 19414669 ).

Синергетические взаимодействия

Ресвератрол имеет много синергических взаимодействий с химико-профилактическими соединениями, включая EGCG, витамин Е, генистеин, цисплатин, доксорубицин, фторурацил (FU), паклитаксел и куркумин (19414669). В HNSCC комбинация ресвератрола и куркумина была более эффективной в подавлении роста рака на доклинических моделях, чем один куркумин (25296980). 5-FU и ресвератрол также показали синергетический противоопухолевый эффект в клеточных линиях HNSCC ( 25220729, 25114900 ). Ресвератрол повышает чувствительность к химиотерапии и лучевой терапии в клетках HNSCC (27633858).

 

Корица

корица против плоскоклеточного рака головы и шеи

Исходя из предыдущих результатов, можно сделать вывод, что водный экстракт корицы обладает потенциалом, предотвращающим возникновение рака полости рта лучше, чем ингибирование прогрессирования плоскоклеточного рака головы и шеи.(28955794)

Зеленый чай

EGCG имеет несколько механизмов действия, но его противоопухолевые эффекты обусловлены главным образом подавлением фосфорилирования EGFR (11751523, 20663981 ). До 90% пациентов с HNSCC демонстрируют избыточную экспрессию EGFR, что позволяет предположить, что экстракт зеленого чая (GTE) может быть эффективным в химиопрофилактике. EGCG также действует ниже EGFR, ингибируя фосфорилирование протеинкиназы B (Akt) и, в конечном итоге, активацию и ядерную транслокацию NF-κB (45 ).

GTE ингибирует активацию рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и секрецию VEGF, уменьшая ангиогенез ( 20663981, 12440226). Это является результатом ингибирования NF-κB EGCG (12440226 ). EGCG также действует для подавления сигнального пути MAPK, предотвращая транскрипцию MMP, в частности MMP-2 и 9, которые экспрессируются при раке полости рта (17944751).

Доклиническое исследование химиопрофилактики GTE началось в 1987 году с исследования, которое показало, что применение EGCG в местном масштабе ингибировало образование опухолей у мышей (29429153). Более поздние исследования подтверждают, что пероральный прием богатых EGCG GTE ингибирует развитие рака и метастазирование на моделях мышей in vitro и in vivo (15756018). EGCG специфически предотвращал рост клеточных линий HNSCC и усиливал действие 5-фторурацила (11751523).

Несколько испытаний фазы I показывают аналогичные противоопухолевые эффекты у людей (16325256). Согласно исследованию I фазы, пациенты могли безопасно принимать дозу 1,0 г TID, что эквивалентно 7 или 8 чашкам (японские чашки [120 мл]) зеленого чая (11251015). У пациентов с предраковыми предраковыми поражениями высокого риска высокие дозы GTE в течение 12 недель приводили к более высоким показателям клинического ответа, но не показали значительного улучшения выживаемости без рака, что указывает на необходимость дальнейших исследований. Плохая биодоступность была зарегистрирована у большинства пациентов в фазе II клинических испытаний (19892663)В исследовании также оценивалась фармакокинетика EGCG в плазме при 500 или 1000 мг / м2 перорального приема трижды в день при приеме GTE. Свободный EGCG составлял только 12-28% от общего EGCG, возможно, из-за плохой пероральной абсорбции EGCG.

Синергетические взаимодействия

Множественные синергетические взаимодействия с участием GTE были исследованы с некоторыми продолжающимися клиническими испытаниями. В доклинических исследованиях, GTE увеличена эффективность многих соединений , включая лютеолин, генистеин, atorvastin, куркумин, эрлотиниб, сулиндак, тамоксифен, целекоксиб, цисплатин, адриамицин, Дакарбазин, ликопен, а также ингибиторов EGFR при ингибировании роста ПРГШ ( 19414669 , 20663981 ) , EGCG также повышает чувствительность форм HNSCC с множественной лекарственной устойчивостью к сульфату винкристина, уменьшая рост опухоли посредством подавления VEGF in vitro ( Google Scholar  ). Комбинация эрлотиниба и GTE создала синергетический эффект у мышей и в настоящее время изучается в исследовании химиопрофилактики фазы 1 на пациентах с предраковыми образованиями головы и шеи (25434586)

 

Генистеин
Несколько исследований выявили противораковые эффекты потребления соевых продуктов. Воздействуя на несколько путей, генистеин оказывает антипролиферативное и антиангиогенное действие (19414669). Genistein значительно подавляет передачу сигналов MAPK и Akt, ингибируя VEGF-опосредованный ангиогенез в клетках HNSCC (28259980). Он также действует ниже по течению, ингибируя NF-κB и, следовательно, пролиферацию клеток (  ). Другие антипролиферативные эффекты генистеина обусловлены снижением фосфорилирования рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGFR) и передачи сигналов IGF, ингибируя рост клеток (22098108). Генистеин действует, чтобы вызвать остановку клеточного цикла и апоптоз, активируя p53 и увеличивая экспрессию p21 (23686257). Секреция ММР-2 и -9 уменьшается с генистеином, ингибируя инвазию опухоли и способность к миграции (11751518).

Ликопин

ликопин против рака головы и шеи

Ликопен действует в нескольких точках, чтобы ингибировать VEGF-опосредованный ангиогенез. Ликопен подавляет активацию Akt, предотвращая фосфорилирование молекулы (18537129). Далее, ликопин непосредственно ингибирует сигнальный путь NF-κB, предотвращая ядерную транслокацию и связывание ДНК NF-κB (26779636). Снижая уровни в плазме и активность ММР-2 и -9, ликопин также ингибирует инвазию и метастазирование (23970935).

Доклинические исследования показывают, что ликопен уменьшал рост клеток HNSCC, вызывал апоптоз в клетках и предотвращал инвазию опухоли (27510325). Ликопин работал для ингибирования сигнального пути Akt в зависимости от дозы.

При использовании у людей ликопин был безопасным и более эффективным в лечении пероральной лейкоплакии у пациентов, чем плацебо ( 15063387 ). Лечение предраковых заболеваний полости рта ликопеном было связано со значительными клиническими и гистологическими реакциями по сравнению с плацебо или отсутствием лечения HNSCC (17054142). Ликопен значительно уменьшал множественные формы HNSCC, включая рак гортани, ротовой полости и глотки (17054142) . Фаза II испытаний ликопена показала эффективность в снижении роста рака простаты, предполагая, что он может быть полезен для профилактики и лечения других форм рака ( 25873578 ).

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector