Рак шейки матки

Перед прочтением этой статьи рекомендуется ознакомится Как лечат рак  , и спросить у своего врача кукую химипрофилактику он рекомендует, в любом случае ни один врач в мире не запретит Вам сменить черный чай на зеленый, или добавить сырую капусту брокколи в свой греческий салат.

Рак шейки матки является четвертым наиболее частым раком у женщин, и в 2018 году, по оценкам, 570 000 новых случаев составляют 6,6% всех случаев рака среди женщин. Примерно 90% случаев смерти от рака шейки матки произошло в странах с низким и средним уровнем дохода.(1) Высокий уровень смертности от рака шейки матки во всем мире можно снизить с помощью комплексного подхода, который включает в себя программы профилактики, ранней диагностики, эффективного скрининга и лечения. В настоящее время существуют вакцины, которые защищают от распространенных видов вируса папилломы человека, вызывающих рак, и могут значительно снизить риск развития рака шейки матки.

Рак шейки матки: симптомы и признаки

Симптомами рака шейки матки могут быть: нерегулярное, межменструальное (между периодами) или аномальное влагалищное кровотечение после полового акта; боль в спине, ноге или в области таза; усталость, потеря веса, потеря аппетита; вагинальный дискомфорт или неприятные выделения; и одна опухшая нога. Более тяжелые симптомы могут возникнуть на поздних стадиях. Пакет мероприятий ВОЗ по основным неинфекционным заболеваниям для первичной медико-санитарной помощи в условиях ограниченных ресурсов содержит рекомендации по подходу к оценке и направлению для женщин с подозрением на рак шейки матки в условиях первичной медицинской помощи.

У большинства женщин нет никаких признаков или симптомов предрака. У многих женщин с раком шейки матки на ранней стадии симптомы обычно проявляются. У женщин с запущенным и метастатическим раком симптомы могут быть более серьезными в зависимости от тканей и органов, на которые распространилось заболевание. Причиной симптома может быть другое заболевание, не являющееся раком, поэтому женщинам необходимо обращаться за медицинской помощью, если у них появился новый симптом, который не проходит.
Признаками или симптомами рака шейки матки может быть любое из следующего:

• Пятна крови или легкое кровотечение между менструациями или после них;
• менструальное кровотечение более продолжительное и сильное, чем обычно;
• кровотечение после полового акта, спринцевания или гинекологического осмотра;
• увеличение выделений из влагалища;
• боль во время полового акта;
• кровотечение после менопаузы;
• необычные выделения из влагалища;
• необъяснимая, стойкая боль в области таза и / или спины.

Обо всех этих симптомах следует сообщать врачу. Если эти симптомы появляются, важно поговорить о них со своим врачом, даже если они кажутся симптомами других, менее серьезных заболеваний. Чем раньше будут обнаружены и вылечены предраковые клетки или рак, тем больше шансов, что рак можно предотвратить или вылечить.
Если вас беспокоят какие-либо изменения, которые вы испытываете, проконсультируйтесь с врачом. Ваш врач спросит, как долго и как часто вы испытываете этот симптом (ы), в дополнение к другим вопросам. Это поможет выяснить причину проблемы, которая называется диагнозом.
Если диагностирован рак шейки матки, облегчение симптомов остается важной частью лечения и лечения рака. Это может называться паллиативной или поддерживающей терапией. Его часто начинают вскоре после постановки диагноза и продолжают на протяжении всего лечения. Обязательно поговорите со своим лечащим врачом о симптомах, которые вы испытываете, включая любые новые симптомы или изменение симптомов.

Ранняя диагностика

В частности, в странах, где программы скрининга недоступны, диагностика рака шейки матки на ранней стадии и обеспечение доступа к эффективному лечению могут значительно повысить вероятность выживания. В настоящее время во многих странах с ограниченными ресурсами заболевание часто не идентифицируется до тех пор, пока оно не достигнет дальнейшего развития или если лечение недоступно, что приводит к более высокому уровню смертности от рака шейки матки. Понимание и обнаружение симптомов рака шейки матки может помочь с ранней диагностикой.

Симптомами рака шейки матки могут быть: нерегулярное, межменструальное (между периодами) или аномальное влагалищное кровотечение после полового акта; боль в спине, ноге или в области таза; усталость, потеря веса, потеря аппетита; вагинальный дискомфорт или неприятные выделения; и одна опухшая нога. Более тяжелые симптомы могут возникнуть на поздних стадиях. Пакет мероприятий ВОЗ по основным неинфекционным заболеваниям для первичной медико-санитарной помощи в условиях ограниченных ресурсов содержит рекомендации по подходу к оценке и направлению для женщин с подозрением на рак шейки матки в условиях первичной медицинской помощи.

Скрининг

Скрининг направлен на выявление предраковых изменений, которые, если их не лечить, могут привести к раку. Женщинам, у которых обнаружены нарушения при скрининге, требуется последующее наблюдение, диагностика и лечение, чтобы предотвратить развитие рака или лечить рак на ранней стадии.

ВОЗ рассмотрела фактические данные относительно возможных методов скрининга рака шейки матки и пришла к выводу, что:

скрининг должен проводиться как минимум один раз для каждой женщины в целевой возрастной группе (30-49 лет), когда это наиболее полезно;

Тестирование на ВПЧ, цитология и визуальный осмотр с уксусной кислотой (VIA) — все это рекомендуемые скрининговые тесты;

криотерапия или петлевая электрохирургическая процедура удаления (LEEP) может обеспечить эффективное и подходящее лечение для большинства женщин, которые показывают положительный результат на предраковый рак шейки матки;

«Скрининга и лечения» и «скрининга, диагностики и лечения» являются ценными подходами.Независимо от используемого подхода, ключ к эффективной программе состоит в том, чтобы охватить наибольшую долю женщин из группы риска с помощью качественного скрининга и лечения. Организованные программы скрининга, предназначенные для охвата большинства женщин из группы риска, предпочтительнее оппортунистического скрининга.

Комплексный подход к раку шейки матки

ВОЗ рекомендует комплексный подход к профилактике и борьбе с раком шейки матки, который включает междисциплинарные вмешательства на протяжении всей жизни. Общественное образование, социальная мобилизация, вакцинация, скрининг, лечение и паллиативная помощь необходимы для улучшения борьбы с раком шейки матки. Почти всех смертей от рака шейки матки можно было бы избежать, если бы всем женщинам были доступны и осуществлены известные эффективные вмешательства, включая иммунизацию девочек-подростков против вируса папилломы человека (ВПЧ) и скрининг шейки матки и лечение предраковых поражений.

Рак шейки матки распространен среди женщин с частотой рецидивов 35%, несмотря на хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию. Пациенты, получающие химиотерапию или лучевую терапию, обычно испытывают несколько побочных эффектов, включая токсичность, нецелевое повреждение тканей, выпадение волос, нейротоксичность, множественную лекарственную устойчивость (МЛУ), тошноту, анемию и нейтропению. Фитохимические вещества могут влиять практически на все стадии канцерогенеза, предотвращая развитие рака. Известно, что многие природные соединения активируют / деактивируют множественные окислительно-восстановительные факторы транскрипции, которые модулируют сигнальные пути опухоли. Было обнаружено, что полифенолы являются многообещающими средствами против рака шейки матки. Однако применение фитохимических веществ в качестве терапевтических препаратов ограничено из-за низкой биодоступности при пероральном приеме, плохой растворимости в воде и необходимости высоких доз. Наноразмерные фитохимические вещества (NPC) являются многообещающими противораковыми средствами, поскольку требуются в незначительных количествах, что снижает общие затраты на лечение. Некоторые фитохимические вещества, включая кверцетин, ликопин, лейтин, куркумин, полифенолы зеленого чая и другие.(2)

Куркума

Влияние куркумина на рак шейки матки

Куркумин ингибируют STAT3 в клетках SiHa, вызванных вирусом папилломы шейки матки. Снижение экспрессии STAT3 привело к снижению экспрессии miR-21. Напротив, специфическое истощение miR-21 приводит к увеличению уровней PTEN, который является негативным регулятором STAT3. Восстановление Let-7a также привело к снижению уровня STAT3. Подавление активности папилломавируса E6 приводило к увеличению Let-7a, но уменьшало уровни miR-21 и приводило к увеличению уровня PTEN и снижению уровней STAT3. Эти исследования указывают на взаимодействия между CUR, E6, miR-21, Let-7a, PTEN и STAT3 в канцерогенезе шейки матки, вызванном палилломавирусом (3).

Куркумин может подавлять воспаление и оксидативный стресс при эндометриозе. Более того, куркумин может напрямую влиять на инвазию, адгезию, апоптоз и ангиогенез в поражениях эндометрия. Использование куркумина может быть интересно для диетической профилактики и лечения заболеваний у женщин. (4)

Химиотерапевтическая активность куркумина изучалась в клиническом исследовании фазы I, проведенном Cheng et al. в группе пациентов с прединвазивными злокачественными новообразованиями или предраковыми заболеваниями высокого риска (5 ). Дозу от 1 до 8 г куркумина вводили ежедневно в течение 3 месяцев, при этом было отмечено гистологическое улучшение предраковых поражений у 25% пациентов с цервикальными интраэпителиальными поражениями (5) .

Принимая во внимание представленную информацию о роли куркумина в отношении злокачественных измененных клеток шейки матки, становится ясно, что куркумин демонстрирует важный потенциал в лечении и профилактике рака шейки матки(6)

Более того, недавнее клиническое испытание фазы I показало, что эти клинические эффекты могут быть применимы при других предшествующих поражениях высокого риска, включая лейкоплакию полости рта, кишечную метаплазию желудка и цервикальную интраэпителиальную неоплазию, так как у некоторых пролеченных пациентов было обнаружено гистологическое улучшение предшественников поражений. по сравнению с исходным уровнем после трех месяцев приема высоких доз куркумина (7).

Инфекция папилломавирусом человека высокого риска (ВПЧ) приводит к развитию рака шейки матки, преимущественно за счет действия вирусных онкопротеинов E6 и E7.Куркумин также селективно подавлял экспрессию вирусных онкогенов E6 и E7, что очевидно из данных RT-PCR и вестерн-блоттинга. Анализ сдвига электрофоретической подвижности показал, что активация NFkappaB, индуцированная TNF-альфа, подавляется куркумином. Куркумин блокировал фосфорилирование и деградацию IkBalpha, что приводило к отмене активации NFkappaB. Куркумин также подавлял экспрессию COX-2, гена, регулируемого NFkappaB. Связывание AP-1, незаменимого компонента для эффективной эпителиальной тканеспецифической экспрессии гена ВПЧ, также выборочно подавлялось куркумином.(8)

Исследование клеток рака шейки матки in vitro, проведенное Аггарвалом в 2009 году, показало, что куркумин обладает способностью подавлять активность COX-2 (9).

Было обнаружено, что действие куркумина на клетки, ассоциированные с ВПЧ, включает подавление вирусных онкогенов, NF-jB и AP-1 ( 10 , 11). Точно так же основной метаболит куркумина, называемый ТГК, увеличивает чувствительность винбластина, митоксантрона и этопозида в линии клеток карциномы шейки матки человека, устойчивой к лекарствам. В клиническом испытании фазы I ежедневная доза куркумина 0,5–12 г, принимаемая перорально в течение 3 месяцев, привела к гистологическому улучшению предраковых поражений (6)

Белок E6 вируса папилломы человека 16 в качестве мишени для куркуминоидов, конъюгатов и
конгенеров куркумина для химиопрофилактики рака шейки матки(12)

Влияние ресвератрола на рак шейки матки

Показано, что ресвератрол действует как противоопухолевый фактор, взаимодействуя с путем Fa, путем Rb-E2F / DP, транскрипционными факторами NF-κB и AP-1 (13). В некоторых эпидемиологических исследованиях изучалась абсорбция ресвератрола при умеренном употреблении вина (25 мг), но авторы не идентифицировали неметаболизированный ресвератрол в плазме, сделав вывод, что ресвератрол имеет очень низкую биодоступность при пероральном приеме [ 14 , 15]. Поглощение этого соединения было необычно высоким для диетических полифенолов, в основном из-за плохой растворимости в воде [ 16-20 ].

Лу и др. в 2007 г. рассмотрел накопление ресвератрола в тканях, поскольку известно, что это соединение накапливается в основном в тканях по сравнению с плазмой (21) . Большое количество ресвератрола было обнаружено в тканях кишечника мышей (22). Согласно обзору Hsu et al. в 2009 году (23) ресвератрол продемонстрировал способность ингибировать пролиферацию и индуцировать аутофагию и апоптотическую гибель клеток рака шейки матки. Было отмечено, что в клетках рака шейки матки после лечения ресвератролом реакции аутофагии значительно усилились через 6 часов. Другие несколько исследований были проведены с целью изучения воздействия ресвератрола на клетки рака шейки матки. Исследование 2012 г. (24) указал, что это полифенольное соединение определяет снижение генерации АФК и вызывает инвазию и миграцию в клетках HeLa. Он также снижает экспрессию и ферментативную активность MMP-9. Вывод исследования заключался в том, что ресвератрол ингибирует трансактивацию NF-κB и AP-1, подавляя транскрипцию MMP-9, что приводит к подавлению миграции и инвазии клеток рака шейки матки.

Исследования, проведенные Зобери и Гарсиа Сепеда и соавт. (25 , 26) и Kramer et al. (26) подтверждают роль ресвератрола в индукции ранней остановки S- фазы, таким образом, участвуя в регуляции прогрессирования клеточного цикла. Многие другие исследователи привели доказательства роли ресвератрола в отношении ЦОГ. Среди этих ученых Гарсия Сепеда и др. (26) заметил подавление ЦОГ-2 при использовании ресвератрола на раковых клетках шейки матки. Другой противоопухолевый механизм, который присутствует в ресвератроле, — это ингибирование металлопротеиназ (ММП). Исследование, проведенное на клетках рака шейки матки CaSki, показало снижение экспрессии MMP-9 после воздействия ресвератрола. Ингибирование AKT и ERK1 / 2 в клетках рака шейки матки, таким образом, снижение ангиогенной активности, дестабилизация лизосом, индукция аутофагии, увеличивающая транслокацию цитозоля, являются другими механизмами ресвератрола (26).

Наши результаты предполагают, что ресвератрол эффективен для сенсибилизации CSC шейки матки из-за ингибирования RAD51, нацеливаясь на высоко экспрессирующие RAD51 CD49f-положительные клетки, что поддерживает возможное терапевтическое применение RES в качестве нового средства для лечения рака шейки матки (27)

Интересно, что после лечения ресвератролом экспрессия p53 снижалась в HPV18-позитивных клеточных линиях (CaLo и HeLa) и увеличивалась в HPV16-позитивных клеточных линиях (CaSki и SiHa) и клетках C33A. Экспрессия p65 (субъединица NF-κB) снижалась после обработки во всех линиях клеток, кроме клеток SiHa. Эти данные показывают, что ресвератрол использует различные механизмы для индукции гибели клеток в клеточных линиях, полученных от рака шейки матки.(28)

Подавляющее действие зеленого чая на рак шейки матки

Эпигаллокатехин-3-галлат наиболее биологически активный агент, содержащийся в зеленом чае, извлеченный из Camellia sinensis, и он обладает такими характеристиками, как антипролиферативный, антиангиогенный, антиметастатический и проапоптотический эффекты. EGCG проявляет антипролиферативные эффекты, такие как остановка клеточного цикла в фазе G1, хронологически предшествующей запрограммированной гибели клеток через апоптоз (29). Многочисленные исследования показали критическую роль эстрогена в ВПЧ-положительном механизме рака шейки матки. Учитывая это, сверхэкспрессия ароматазы приводит к увеличению экспрессии и активности рецептора эстрогена, ингибированию ERα и ароматазы, а также ингибированию роста опухолевых клеток (30, 31, 32).

Более того, исследование, проведенное Qiao et al. (33) упоминает несколько других аспектов использования EGCG: ингибирование экспрессии HPV E6 / E7, ERα и ароматазы. Другие исследователи, Sharma et al. (34) изучали клетки HeLa, обработанные EGCG, и сообщили о зависимом от времени способе подавления роста, опосредованном апоптозом. Наряду с EGCG, полифенол E, также полученный из зеленого чая, оказывал ингибирующее действие на рак шейки матки. Zou et al. (35) сравнили в оригинальном исследовании 2010 года влияние двух веществ на пораженные клетки. Были обнаружены различия между двумя типами клеток, плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой соответственно. Подавление было меньше при работе с клетками аденокарциномы, что позволяет сделать вывод, что тип клеток, участвующих в развитии рака шейки матки, может влиять на результаты лечения (35).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6274328/

Поскольку стойкая инфекция ВПЧ является основной этиологической причиной образования рака шейки матки (36), очень важен поиск лекарств для сдерживания онкопротеинов, связанных с ВПЧ. EGCG оказывает положительное влияние на подавление онкогенов и онкопротеинов ВПЧ.

Е6 и Е7 ВПЧ — два основных кодируемых онкобелка при раке шейки матки. В сочетании с клеточной убиквитинлигазой E6AP, онкопротеин E6 может разрушать белок-супрессор опухоли P53 посредством пути убиквитин-протеасома; Между тем, онкобелок E7 может индуцировать деградацию продукта гена супрессора опухоли ретинобластомы pRb (37), что приводит к нарушению регуляции клеточного цикла и ингибированию апоптоза карциномы шейки матки (38). Таким образом, ограничение экспрессии онкопротеинов E6 и E7 и их протеасомных путей может ингибировать инфекцию HPV и развитие рака шейки матки. Путем накопления убиквитинированных белков и природных протеасом-мишеней, включая белок-супрессор опухолей P27, IκB-α и Bcl-2-ассоциированный X-белок (BAX) в клетках HeLa (39), EGCG сильно ингибировал способность E7 к деградации pRb за счет ограничения убиквитин-протеасомной активности и подавления роста опухоли (40, 41). Также было подтверждено, что эстроген играет важную роль в ВПЧ-положительном раке шейки матки. Ароматаза, как ключевой фермент в биосинтезе эстрогена, может повышать экспрессию рецептора эстрогена (ER). EGCG может подавлять уровни экспрессии мРНК и белка рецептора эстрогена-α (ER-α) и ароматазы, тем самым ограничивая экспрессию E6 и E7. В результате EGCG косвенно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток рака шейки матки (42). Иммуногистохимическое исследование показывает аналогичный результат как для клеток HeLa, так и для иммортализованных ВПЧ клеток эпителия шейки матки TCL-1 (43).

EGCG эффективно ингибировал инвазию и миграцию клеток HeLa и модулировал экспрессию родственных генов (MMP-9 и TIMP-1). Эти результаты показывают, что EGCG может эффективно подавлять стадии стимуляции и прогрессирования рака шейки матки.(34)

Метастазирование раковых клеток включает три ключевых этапа: адгезию, миграцию и инвазию. EGCG проявляет ингибирующий эффект на миграционную и инвазивную способность клеток рака шейки матки за счет регулирования активности протеолитических ферментов, сигнальных путей, факторов / рецепторов роста и ангиогенеза. Более того, EGCG может препятствовать распространению клеток HeLa, сохраняя их круглую форму от изменения до множественных филоподий и ламеллиподий, которые были характеристиками распространяющихся клеток, тем самым снижая скорость адгезии и миграционную способность клеток HeLa на 40% и 68% после 48 лет. h соответственно  (44).

EGCG является не только естественным антиоксидантным агентом в нормальных клетках, но также проявляет прооксидантные и индуцирующие апоптоз свойства в раковых клетках (45, 46).

Гвоздика и рак шейки матки

Таким образом, комбинация может повысить эффективность гемцитабина в более низких дозах и минимизировать токсичность для нормальных клеток. Кроме того, анализ экспрессии генов, участвующих в апоптозе и воспалении, выявил значительное подавление Bcl-2, COX-2 и IL-1β при лечении эвгенолом. Таким образом, результаты предполагают, что эвгенол проявляет свою противораковую активность за счет индукции апоптоза и противовоспалительных свойств, а также являются первым доказательством, демонстрирующим синергизм между эвгенолом и гемцитабином.(86)

Оценка цитотоксического действия эвгенола, выделенного из Syzygium aromaticum, показала, что он может быть непревзойденным скрытым источником огромных изменений в клеточной линии HeLa, указывающим (раскрывающим) это химиотерапевтическое средство.(87)

Таким образом, наше исследование показало лучший химиотерапевтический эффект EGCG (зеленый чай) в сочетании с эвгенол-амарогентином в клеточной линии Hela. Химиотерапевтический эффект может быть обусловлен эпигенетической модификацией, в частности, гипометилированием ДНК посредством подавления DNMT1.(88)

Генистеин и   рак  шейки матки

Было обнаружено, что экспрессия нескольких генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, миграции, воспаления, пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активированного киназоподобного белка (MAPK), модулируется, включая CCNB1, TWIST1, MMP14, TERT, AKT1, PTPRR, FOS и IL1A . Генистеин модулировал экспрессию ДНК-метилтрансфераз (DNMT), гистоновых деацетилаз (HDAC), гистоновых метилтрансфераз (HMT), деметилаз и гистоновых фосфорилаз. Кроме того, генистеин снижает активность DNMT, HDAC и HMT и снижает глобальные уровни метилирования ДНК. Метилирование промотора нескольких TSG, включая FHIT, RUNX3, CDH1, PTEN и SOC51, был снижен с соответствующим увеличением транскрипции. Сетевой анализ показал аналогичный эффект генистеина.В этом исследовании представлен комплексный механизм действия генистеина, демонстрирующий эффективную эпигенетическую модуляцию и широко распространенные изменения транскрипции, приводящие к восстановлению экспрессии гена-супрессора опухоли.
Это исследование подтверждает развитие генистеина как кандидата на противораковую терапию.(89)

Лечение генистеином значительно снизило экспрессию и ферментативную активность как DNMT, так и HDAC в зависимости от времени. Данные молекулярного моделирования показывают, что генистеин может взаимодействовать с различными членами семейств DNMT и HDAC и поддерживать опосредованное генистеином ингибирование их активности. Зависящее от времени воздействие генистеина обращало метилирование промоторной области TSG и восстанавливало их экспрессию.(90)

Высокое потребление только сои было связано со статистически значимым снижением риска рака шейки матки на 20% (HR 0,80, 95% CI 0,61, 1,05), в то время как только зеленый чай не был (HR 0,97, 95% CI: 0,76, 1,22). В стратифицированном анализе высокое потребление сои было связано со статистически значимым снижением риска рака шейки матки среди пьющих зеленый чай (ОР 0,43; 95% ДИ 0,28, 0,69), но не среди тех, кто не пьет зеленый чай. Разница в связи риска рака шейки матки и сои между пьющими зеленый чай и непьющими была статистически значимой (р для взаимодействия = 0,004). Эта обратная связь между потреблением сои и риском рака шейки матки сохранилась после дальнейшей корректировки серологического статуса вируса папилломы человека. Потребление черного чая не было связано с риском рака шейки матки.

Выводы. Эти данные свидетельствуют о том, что защитный эффект сои против развития рака шейки матки может зависеть от компонентов зеленого чая.(91)

Влияние  брокколи на рак шейки матки

Сульфорафан

В заключение, это исследование предоставляет новые доказательства, демонстрирующие, что SFN является эффективным ингибитором рака шейки матки. Роль, которую SFN может играть в ингибировании роста опухоли, была подчеркнута задержкой митоза за счет подавления циклина B1 и диссоциации комплекса циклин B1 / CDC2 под действием GADD45β в клеточных линиях рака шейки матки. Сообщается также, что SFN ингибирует пролиферацию клеток за счет апоптоза (47, 48) и химиопрофилактики (49). Взятые вместе, эти результаты показывают, что SFN можно применять в качестве противоопухолевого агента при химиотерапии рака шейки матки.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5037805/

В текущем исследовании SFN продемонстрировал противоопухолевую активность, а также способность вызывать задержку митоза. Мы обнаружили, что обработка клеточных линий рака шейки матки SFN не только приводила к подавлению экспрессии белка Cyclin B1, но также приводила к дефосфорилированию CDC25C. Cdc2 белки были показаны для связывания с GADD45β, который опосредованной как G1 и G ₂ / M фазы клеточного цикла (50). Предыдущие исследования также предоставили доказательства, свидетельствующие о том, что связывание CDC2 с GADD45β и генами из семейства Gadd45 важно для индукции противораковых иммунных ответов (51 ,52).

Наши результаты предполагают, что сульфорафан проявляет свою противораковую активность за счет индукции апоптоза и противовоспалительных свойств и предоставляет первые доказательства, демонстрирующие синергизм между сульфорафаном и гемцитабином, который может повысить терапевтический индекс профилактики и / или лечения рака шейки матки.(53)

Апоптоз, индуцированный SFN, был связан с протеолитической активацией каспазы-3 и деградацией / расщеплением поли (АДФ-рибозы) полимеразы и белка бета-катенина. z-DEVD-fmk, специфический ингибитор каспазы-3, блокировал активацию каспазы-3 и увеличивал выживаемость обработанных SFN клеток HeLa и HepG3, предполагая, что активация каспазы-3 важна для апоптоза, индуцированного SFN.(54)

Фенэтилизотиоцианат

Вместе взятые, это исследование показывает, что PEITC может сенсибилизировать раковые клетки к апоптозу, вызванному цисплатином, и этот эффект опосредован активацией ERK, что предполагает возможность использования PEITC в качестве адъюванта с цисплатином в комбинированных терапевтических процедурах.(55)

Фенэтилизотиоцианат подавляет потенциал метастазирования карциномы шейки матки и его молекулярный механизм(56)

BAG3 — это многофункциональный компонент механизма выживания опухолевых клеток, и его биологические функции в значительной степени связаны с протеасомной системой. Здесь мы показываем, что понижающая модуляция BAG3 приводит к снижению жизнеспособности клеток и усилению апоптоза, индуцированного PEITC, в гораздо большей степени в HeLa (HPV18 (+)), чем в клеточных линиях карциномы шейки матки C33A (HPV (-)). Кроме того, мы демонстрируем, что подавление BAG3 привело к снижению вирусного онкопротеина E6 и сопутствующему восстановлению опухолевого супрессора p53, наиболее известной мишени E6 для деградации протеасом. Экспрессия E6 и p53 модулировалась на уровне белка, поскольку их соответствующие мРНК не были затронуты. Взятые вместе, наши результаты показывают новую роль BAG3 как белка-хозяина, вносящего вклад в стратегии выживания, активируемые E6 HPV18,(57)

 PEITC ослаблял пролиферацию CD44 (высокий / +) / CD24 (низкий / -), стержневидных, сферических субпопуляций  стволовых клеток HeLa(hCSCs) в зависимости от концентрации и времени, что было сопоставимо с антагонистом CSC салиномицином. Наблюдались связанная с воздействием PEITC повышающая регуляция уровней cPARP (связанная с апоптозом расщепленная поли [АДФ-рибоза] полимераза) и индукция DR4 и DR5 (рецепторы смерти 4 и 5) передачи сигналов TRAIL. Ксенотрансплантация hCSC мышам привела к большей онкогенности, чем клетки HeLa, которая снижалась вместе с уровнями сывороточного hVEGF-A (фактор роста эндотелия сосудов человека A) в группе hCSC, предварительно обработанной PEITC. Метастазы в легкие наблюдались только в группе, получавшей hCSC, которая не получала предварительной обработки PEITC.

 Антипролиферативные эффекты PEITC в hCSC могут, по крайней мере, частично быть результатом усиления регуляции DR4 и, возможно, DR5 TRAIL-опосредованных путей апоптоза. PEITC может предложить новый подход к улучшению терапевтических результатов у онкологических больных.(58)

Роль ERK в апоптозе, индуцированном PEITC, также исследовалась с использованием ингибитора MEK (PD98059). PD98059 увеличивал экспрессию DR4 и DR5, активировал каспазу-3 и расщеплял PARP. Кроме того, PEITC снижает фосфорилирование MEK. Следовательно, апоптотический механизм PEITC в клетках рака шейки матки включает индукцию DR4 и DR5 посредством инактивации ERK и MEK.(59)

Бензилизотиоцианат

В настоящем исследовании мы изучали цитофизиологическое преобразование режима клеточной смерти под действием бензилизотиоцианата (BITC) в клетках HeLa рака шейки матки человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что снижение уровня внутриклеточного АТФ играет важную роль в настройке режима гибели клеток под действием BITC.(60)

Индол 3 карбинол  и рак шейки матки.

Существуют доказательства преимуществ I3C / DIM для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и, следовательно, потенциального ингибирования рака шейки матки. Развитие рака шейки матки можно контролировать благодаря простоте наблюдения за аномалиями шейки матки с помощью теста Папаниколау (мазок Папаниколау). Дополнительные биомаркеры могут быть включены с помощью кольпоскопии и тестов на наличие и тип вирусов папилломы человека (ВПЧ). Патологии шейки матки варьируются от легкого дискариоза до рака; процент этих ранних аномалий может прогрессировать до рака. Обычно считается, что инфицирование одним из нескольких типов ВПЧ является необходимым этапом в этиоло.гии дисплазии шейки матки (61). Трансгенная мышь K14-HPV16 экспрессирует онкогены HPV и при хроническом введении эстрогена заболевает раком шейки матки. Прогрессирование степени тяжести аномалий шейки матки до рака у этой мыши напоминает таковую у людей ( 7 ). I3C предотвращает развитие рака шейки матки у этой трансгенной мыши ( 62 ). Кроме того, I3C может уменьшить дисплазию шейки матки, вызванную эстрадиолом, у здоровых мышей ( 62 ). Небольшое рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием женщин с подтвержденной биопсией цервикальной интраэпителиальной неоплазией высокой степени (CIN2 и CIN3) показало эффективность I3C для регресса CIN ( 63). Кроме того, в Медицинском колледже Уэльского университета в Соединенном Королевстве проводится исследование эффектов DIM в рандомизированном интервенционном исследовании шейки матки по поводу цитологических аномалий шейки матки с участием 3000 женщин https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16988146/

Основываясь на некоторых очевидных механизмах, с помощью которых I3C вызывает регрессию CIN и предотвращает рак шейки матки, другие пищевые компоненты могут действовать аналогичным образом и усиливать эффект I3C в качестве (потенциальной) стратегии лечения и профилактики. I3C изменяет экспрессию> 100 генов (64 ), индуцируя многие ферменты фазы I и II. Он также модулирует метаболизм эстрогена ( 65 ), вызывает остановку клеточного цикла G1 ( 66 ), вызывает апоптоз ( 67 ), изменяет передачу сигналов эстрогена ( 68 ), снижает активность NF- κB ( 69 ) и индуцирует ответ эндоплазматического ретикулума ( 70). ). Важные факторы риска CIN (и, в более широком смысле, рака шейки матки) включают повышенный уровень эстрогена ( 71), Инфекции ВПЧ ( 72 ) и повышенной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в тканях-мишенях ( 73 ). Наряду с I3C / DIM (n-3) жирные кислоты и генистеин из сои должны нацеливаться на те же факторы и снижать или, возможно, обращать вспять CIN из-за их известной активности в модуляции клеточной среды . Комбинация этих пищевых компонентов может быть аддитивной и, возможно, синергической.

Целью этого исследования было определение экспрессии PTEN во время развития рака шейки матки и влияние I3C на экспрессию PTEN in vivo. Мы демонстрируем снижение экспрессии PTEN во время прогрессирования дисплазии шейки матки от низкой до высокой у людей и на мышиной модели рака шейки матки. трансгенные мыши K14HPV16, промотированные эстрогеном. Подразумевается, что для этого перехода требуется потеря функции PTEN. Кроме того, диетический I3C увеличивает экспрессию PTEN в эпителии шейки матки трансгенных мышей, это наблюдение предполагает, что активация PTEN с помощью I3C является одним из механизмов, с помощью которого I3C ингибирует развитие рака шейки матки.(74)

Лютеолин , Кверцетин

Эти результаты показывают, что высокий уровень UBE2S при злокачественных опухолях способствует подвижности клеток посредством передачи сигналов ЕМТ и отменяется лютеолином и кверцетином. UBE2S может вносить вклад в передачу сигналов Hif-1α при раке шейки матки. Эти результаты показывают метастатическое ингибирование рака шейки матки лютеолином и кверцетином за счет снижения экспрессии UBE2S и обеспечивают функциональную роль UBE2S в подвижности рака шейки матки. UBE2S может быть потенциальной терапевтической мишенью при раке шейки матки.(75)

Кроме того, лютеолин усиливал экспрессию рецепторов смерти и нижестоящих факторов рецепторов смерти, таких как Fas / FasL, DR5 / TRAIL и FADD в клетках HeLa, и активировал каспазные каскады. В частности, лютеолин увеличивал активность каспазы-3 и -8 дозозависимым образом. Активация каспазы-3 индуцирует активность каспазы-8 и наоборот. Лютеолин также индуцировал коллапс митохондриального мембранного потенциала и высвобождение цитохрома c, а также подавлял экспрессию Bcl-2 и Bcl-xL. В заключении, лютеолин проявляет антиканцерогенную активность за счет ингибирования экспрессии E6 и E7 и перекрестной активации каспаз-3 и -8. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что лютеолин индуцирует инактивацию экспрессии онкогена HPV-18 и апоптоз путем активации внутренних и внешних путей.(76)

Кроме того, кверцетин блокирует пути PI3K, MAPK и WNT. Противоопухолевый эффект кверцетина, наблюдаемый в клеточных анализах, был подтвержден исследованиями молекулярной биологии и предоставил ценную механистическую информацию. Кверцетин является многообещающим кандидатом с химиопрофилактическим и химиотерапевтическим потенциалом(77)

Кверцетин, который оказывает противоположное действие на различные сигнальные сети, подавляя прогрессирование рака, является классическим кандидатом для разработки противораковых лекарств. деполяризация митохондриальной мембраны, модуляция регуляторных белков клеточного цикла и членов семейства NF-κB, активация проапоптотических белков семейства Bcl-2, цитохрома C, Apaf-1 и каспаз, а также подавление антиапоптотических белков Bcl-2 и сурвивина.(78)

Комбинированное применение лютеолина и TRAIL индуцировало расщепление Bid и активацию каспазы-8. Также рекомбинантный химерный белок DR5 / Fc человека, ингибиторы каспаз и миРНК DR5 эффективно снижали апоптоз, индуцированный совместной обработкой лютеолином и TRAIL .(80)

Кверцетин-индуцированная модуляция модификаторов хроматина, включая DNMT, HDAC, гистоновые ацетилтрансферазы (HAT) и HMT, и TSG, оценивалась с помощью количественной ПЦР с обратной транскрипцией (qRT-PCR). Было обнаружено, что кверцетин модулирует экспрессию различных модификаторов хроматина и снижает активность DNMT, HDAC и HMT в зависимости от дозы. Результаты молекулярного докинга предполагают, что кверцетин может действовать как конкурентный ингибитор, взаимодействуя с остатками в каталитической полости нескольких DNMT и HDAC. Кверцетин подавлял глобальные уровни метилирования ДНК в зависимости от дозы и времени. Тестированные TSG показали резкое дозозависимое снижение метилирования промотора с восстановлением их экспрессии. Наше исследование обеспечивает понимание механизма действия кверцетина и поможет в его разработке в качестве кандидата на эпигенетическую противоопухолевую терапию.(81)

Эти данные свидетельствуют о том, что кверцетин увеличивает ядерную локализацию р53, прерывая образование комплекса E6 / E6AP в клетках рака шейки матки. кверцетин не изменял экспрессию белка Е6 ВПЧ в клетках рака шейки матки; следовательно, увеличение p53 происходило независимо от экспрессии E6. Кроме того, молекулярный докинг продемонстрировал, что кверцетин стабильно связывается в центральном кармане E6, сайте связывания E6AP.(82)

Наши результаты также продемонстрировали, что кверцетин регулирует SREBP-1 и его мишени транскрипции. Кроме того, иммунофлуоресцентное окрашивание показало, что обработка кверцетином снижает иммунореактивность OGT и SREBP-1 в клетках HeLa. (83)

Флуоресценция MDC усиливалась при увеличении концентрации кверцетина и достигла плато при 50 мкмоль / л. Вестерн-блоттинг показал, что соотношение LC3-I / II, Beclin 1, и активный белок каспаза-3 усиливались дозозависимым методом. Однако фосфорилирование S6K1 постепенно снижалось одновременно с увеличением аутофагии. Кроме того, ПЭМ показала, что количество аутофагических вакуолей достигает максимума при 50 мкмоль / л кверцетина. Кроме того, вмешательство в аутофагию с 3-МА привело к ингибированию пролиферации и усилению апоптоза в клетках HeLa, что сопровождалось снижением конверсии LC3-I / II и увеличением активной каспазы-3. В заключение, кверцетин может подавлять пролиферацию клеток HeLa и вызывать защитную аутофагию при низких концентрациях; таким образом, 3-МА плюс кверцетин подавляли аутофагию и эффективно увеличивали апоптоз. ПЭМ показала, что количество аутофагических вакуолей достигает максимума при 50 мкмоль / л кверцетина. (84)

кверцетин может ингибировать экспрессию HPA в клеточных линиях карциномы шейки матки, ингибирование которой зависит от концентрации и времени.(85)

Кемпферол

Результаты показали, что кемпферол снижает жизнеспособность клеток в зависимости от концентрации и времени. IC₅₀ значений составляли 10,48 мкМ для HeLa и 707,00 мкМ для клеток HFF по сравнению с 1,40 мкМ и 16,38 мкМ для 5-FU после 72-часовой обработки, соответственно. Кроме того, кемпферол индуцировал апоптоз и старение клеток за счет подавления путей PI3K / AKT и hTERT. Это исследование предполагает, что кемпферол может быть полезным адъювантным терапевтическим агентом при лечении рака шейки матки.(79)

ссылки

1. Lindsey A Torre , Freddie Bray, Rebecca L Siegel, Jacques Ferlay, Joannie Lortet-Tieulent, Ahmedin Jemal«Global cancer statistics, 2012″(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25651787/)
2. Neera Yadav , Shama Parveen , Monisha Banerjee  «Potential of nano-phytochemicals in cervical cancer therapy»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32017926/)
3.  Shishodia G, Verma G, Srivastava Y, Mehrotra R, Das BC, Bharti AC. Deregulation of microRNAs Let-7a and miR-21 mediate aberrant STAT3 signaling during human papillomavirus-induced cervical carcinogenesis: role of E6 oncoprotein. BMC Cancer. 2014;14:996. doi: 10.1186/1471-2407-14-996.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25539644) 
4. Alexandre Vallée , Yves Lecarpentier  «Curcumin and Endometriosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244563/)
5. Cheng A.L., Hsu C.H., Lin J.K., Hsu M.M., Ho Y.F., Shen T.S., Ko J.Y., Lin J.-T., Lin B.-R., Wu M.S., et al. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res. 2001;21:2895–2900. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11712783)
6. Marius Alexandru Moga , Oana Gabriela Dimienescu , Cristian Andrei Arvatescu , Aurel Mironescu , Laura Dracea , Liana Ples  «The Role of Natural Polyphenols in the Prevention and Treatment of Cervical Cancer-An Overview»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27548122/)
7. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W, Yu HS, Jee SH, et al. Phase I clinical trial of curcumin a chemopreventive agent in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res. 2001;21:2895–900. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11712783)
8. Chandrasekhar S Divya , M Radhakrishna Pillai «Antitumor action of curcumin in human papillomavirus associated cells involves
   downregulation of viral oncogenes, prevention of NFkB and AP-1 translocation, and
   modulation of apoptosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16526022/)
9. «»Aggarwal B.B., Harikumar K.B. «Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases.» Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:40–59. doi: 10.1016/j.biocel.2008.06.010. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18662800)
10. «160. Aggarwal B.B., Bhatt I.D., Ichikawa H., Ahn K.S., Sethi G., Sandur S.K., Natarajan C., Seeram N., Shishodia S. Curcumin—Biological and medicinal properties. In: Ravindran P.N., Babu K.N., Sivaraman K., editors. Turmeric the Genus Curcuma. CRC Press; New York, NY, USA: 2007. pp. 297–368. (https://scholar.google.com/scholar_lookup?title=Turmeric+the+Genus+Curcuma&author=B.B.+Aggarwal&author=I.D.+Bhatt&author=H.+Ichikawa&author=K.S.+Ahn&author=G.+Sethi&publication_year=2007&)
11. Limtrakul P., Chearwae W., Shukla S., Phisalphong C., Ambudkar S.V. «Modulation of function of three ABC drug transporters, P-glycoprotein (ABCB1), mitoxantrone resistance protein (ABCG2) and multidrug resistance protein 1 (ABCC1) by tetrahydrocurcumin, a major metabolite of curcumin.» Mol. Cell. Biochem. 2007;296:85–95. doi: 10.1007/s11010-006-9302-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16960658)
12. Ajay Kr Singh , Krishna Misra «Human papilloma virus 16 E6 protein as a target for curcuminoids, curcumin conjugates and congeners for chemoprevention of oral and cervical cancers»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740392/)
13. Goldberg D.M., Yan J., Soleas G.J. «Absorption of three wine-related polyphenols in three different matrices by healthy subjects.» Clin. Biochem. 2003;36:79–87. doi: 10.1016/S0009-9120(02)00397-1. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12554065)
14. Walle T., Hsieh F., DeLegge M.H., Oatis J.E., Walle U.K. High absorption but very low
    bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab. Dispos. 2004;32:1377–1382.
    doi: 10.1124/dmd.104.000885. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15333514)
15. Lu Z., Zhang Y., Liu H., Yuan J., Zheng Z., Zou G. «Transport of a cancer chemopreventive polyphenol, resveratrol: Interaction with serum albumin and hemoglobin». J. Fluoresc. 2007;17:580–587. doi: 10.1007/s10895-007-0220-2. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17597382)
16.  Del Rio D., Rodriguez-Mateos A., Spencer J.P., Tognolini M., Broges G., Crozier A. Dietary (poly)phenolics in human health: Structures, bioavailability, and evidence of protective effects against chronic diseases. Antioxid. Redox Signal. 2013;18:1818–1892. doi: 10.1089/ars.2012.4581.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22794138)
17.  Rodriguez-Mateos A., Vauzour D., Krueger C.G., Shanmuganayagam D., Reed J., Calani L., Mena P., Del Rio D., Crozier A. Bioavailability, bioactivity and impact on health of dietary flavonoids and related compounds: An update. Arch. Toxicol. 2014;88:1803–1853. doi: 10.1007/s00204-014-1330-7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25182418) 
18. Brglez Mojzer E.B., Knez Hrnčič M., Brglez Mojzer E., Knez Hrnčič M., Škerget M., Knez Ž., Bren U. Polyphenols: Extraction methods, antioxidative action, bioavailability and anticarcinogenic effects. Molecules. 2016;21:901. doi: 10.3390/molecules21070901. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27409600)
19. . Dai J., Mumper R.J. Plant phenolics: Extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties. Molecules. 2010;15:7313–7352. doi: 10.3390/molecules15107313. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20966876)
20.  D Archivio M., Filesi C., Di Benedetto R., Gargiulo R., Giovannini C., Masella R. Polyphenols, dietary sources and bioavailability. Ann. Ist. Super. Sanita. 2007;43:348–361. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18209268)
21. Lu Z., Zhang Y., Liu H., Yuan J., Zheng Z., Zou G. «Transport of a cancer chemopreventive polyphenol, resveratrol: Interaction with serum albumin and hemoglobin». J. Fluoresc. 2007;17:580–587. doi: 10.1007/s10895-007-0220-2. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17597382)
22. ale S., Verschoyle R.D., Boocock D., Jones D.J.L., Wilsher N., Ruparelia K.C., Potter P.A., Farmer P.B., Steward W.P., Gescher A.J. «Pharmacokinetics in mice and growth-inhibitory properties of the putative cancer chemopreventive agent resveratrol and the synthetic analogue trans 3,4,5,4′-tetramethoxystilbene.» Br. J. Cancer. 2004;90:736–744. doi: 10.1038/sj.bjc.6601568. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14760392)
23. . Hsu K.-F., Wu C.L., Huang S.C., Wu C.M., Hsiao J.R., Yo Y.T., Chen Y.H., Shiau A.-L., Chou C.Y. «Cathepsin L mediates resveratrol-induced autophagy and apoptotic cell death in cervical cancer cells.» Autophagy. 2009;5:451–460. doi: 10.4161/auto.5.4.7666. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19164894)
24. Kim Y.S., Sull J.W., Sung H.J. «Suppressing effect of resveratrol on the migration and invasion of human metastatic lung and cervical cancer cells.» Mol. Boil. Rep. 2012;39:8709–8716. doi: 10.1007/s11033-012-1728-3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22696189)
25. Zoberi I., Bradbury C.M., Curry H.A., Bisht K.S., Goswami P.C., Roti J.L.R., Gius D. «Radiosensitizing and anti-proliferative effects of resveratrol in two human cervical tumor cell lines.» Cancer Lett. 2002;175:165–173. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00719-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11741744)
26. García-Zepeda S.P., García-Villa E., Díaz-Chávez J., Hernández-Pando R., Gariglio P.»Resveratrol induces cell death in cervical cancer cells through apoptosis and autophagy.» Eur. J. Cancer Care. 2013;22:577–584. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328360345f.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23603746)
27. Graciela Ruíz , Heriberto A Valencia-González , Ismael León-Galicia , Enrique García-Villa , Alejandro García-Carrancá , Patricio Gariglio  «Inhibition of RAD51 by siRNA and Resveratrol Sensitizes Cancer Stem Cells Derived from HeLa Cell Cultures to Apoptosis»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29681946/)
28. Sihomara P García-Zepeda , Enrique García-Villa, José Díaz-Chávez, Rogelio Hernández-Pando, Patricio Gariglio«Resveratrol induces cell death in cervical cancer cells through apoptosis and autophagy»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23603746/)
29. Ahn W.S., Huh S.W., Bae S.M., Lee I.P., Lee J.M., Namkoong S.E., Kim C.K., Sin J.-I. «A major constituent of green tea, EGCG, inhibits the growth of a human cervical cancer cell line, CaSki cells, through apoptosis, G1 arrest, and regulation of gene expression.» DNA Cell Biol. 2003;22:217–224. doi: 10.1089/104454903321655846. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12804120)
30.  Hause Z. Papilomaviruses and cancer: «From basic studies to clinical application.» Nat. Rev. Cancer. 2002;2:342–350. [(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12044010)
31.  Moody C.A., Laiminis L.A. «Human papillomavirus oncoproteins: Pathways to transformation». Nat. Rev. Cancer. 2010;10:550–560. doi: 10.1038/nrc2886. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20592731)
32. . Von Knebel Doeberitz M. «New markers for cervical dysplasia to visualize the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infection». Eur. J. Cancer. 2002;38:2229–2242. doi: 10.1016/S0959-8049(02)00462-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12441259)
33. Qiao Y., Cao J., Xie L., Shi X. Cell growth inhibition and gene expression regulation by (−)-epigallocatechin-3-gallate in human cervical cancer cells. Arch. Pharm. Res. 2009;32:1309–1315. doi: 10.1007/s12272-009-1917-3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19784588)
34. Sharma C., Nusri Q.E.A., Begum S., Javed E., Rizvi T.A., Hussain A. Epigallocatechin-3-gallate induces apoptosis and inhibits invasion and migration of human cervical cancer cells. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012;13:4815–4822. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.9.4815. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23167425)
35. Zou C., Liu H., Feugang J.M., Hao Z., Chow H.S., Garcia F. Green tea compound in chemoprevention of cervical cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2010;20:617–624. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181c7ca5c. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686382)
36. De Sanjose S., Quint W.G.V., Alemany L., Geraets D.T., Klaustermeier J.E., Lloveras B., Tous S., Felix A., Bravo L.E., Shin H.R., et al. «Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: A retrospective cross-sectional worldwide study.» Lancet Oncol. 2010;11:1048–1056. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70230-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20952254)
37. Gonzalez S.L., Stremlau M., He X., Basile J.R., Munger K. Degradation of the retinoblastoma tumor suppressor by the human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein is important for functional inactivation and is separable from proteasomal degradation of E7. J. Virol. 2001;75:7583–7591. doi: 10.1128/JVI.75.16.7583-7591.2001. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11462030)
38. Yokoyama M., Tsutsumi K., Pater A., Pater M.M. «Human papillomavirus 18-immortalized endocervical cells with in-vitro cytokeratin expression characteristics of adenocarcinoma.» Obstet. Gynecol. 1994;83:197–204. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7507226)
39.  Kuhn D.J., Burns A.C., Kazi A., Dou Q.P. «Direct inhibition of the ubiquitin-proteasome pathway by ester bond-containing green tea polyphenols is associated with increased expression of sterol regulatory element-binding protein 2 and LDL receptor.» Biochim. Biophys. Acta. 2004;1682:1–10. doi: 10.1016/j.bbalip.2003.12.006.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15158750)
40. Wang J., Sampath A., Raychaudhuri P., Bagchi S. Both Rb and E7 are regulated by the ubiquitin proteasome pathway in HPV-containing cervical tumor cells. Oncogene. 2001;20:4740–4749. doi: 10.1038/sj.onc.1204655. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11498796)
41.  Bonfili L., Cuccioloni M., Mozzicafreddo M., Cecarini V., Angeletti M., Eleuteri A.M. Identification of an EGCG oxidation derivative with proteasome modulatory activity. Biochimie. 2011;93:931–940. doi: 10.1016/j.biochi.2011.02.003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21354258)
42. Qiao Y.Y., Cao J.Y., Xie L.Q., Shi X.L. «Cell growth inhibition and gene expression regulation by (-)-epigallocatechin-3-gallate in human cervical cancer cells.» Arch. Pharm. Res. 2009;32:1309–1315. doi: 10.1007/s12272-009-1917-3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19784588)
43.  Zou C., Liu H., Feugang J.M., Hao Z., Chow H.H., Garcia F. «Green tea compound in chemoprevention of cervical cancer.» Int. J. Gynecol. Cancer. 2010;20:617–624. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181c7ca5c.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686382)
44. Tudoran O., Soritau O., Balacescu O., Balacescu L., Braicu C., Rus M., Gherman C., Virag P., Irimie F., Berindan-Neagoe I. «Early transcriptional pattern of angiogenesis induced by EGCG treatment in cervical tumour cells.» J. Cell. Mol. Med. 2012;16:520–530. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01346.x. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21609393)
45.  Azam S., Hadi N., Khan N.U., Hadi S.M. Prooxidant property of green tea polyphenols epicatechin and epigallocatechin-3-gallate: Implications for anticancer properties. Toxicol. In Vitro. 2004;18:555–561. doi: 10.1016/j.tiv.2003.12.012. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15251172)
46. Li G.X., Chen Y.K., Hou Z., Xiao H., Jin H.Y., Lu G., Lee M.J., Liu B., Guan F., Yang Z.H., et al. Pro-oxidative activities and dose-response relationship of (-)-epigallocatechin-3-gallate in the inhibition of lung cancer cell growth: A comparative study in vivo and in vitro. Carcinogenesis. 2010;31:902–910. doi: 10.1093/carcin/bgq039. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20159951)
47. Sheth S.H., Johnson D.E., Kensler T.W., Bauman J.E. Chemoprevention targets for tobacco-related head and neck cancer: Past lessons and future directions. Oral Oncol. 2015;51:557–564. doi: 10.1016/j.oraloncology.2015.02.101. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25868717)
48. Chinembiri T.N., Du Plessis L.H., Gerber M., Hamman J.H., Du Plessis J. Review of natural compounds for potential skin cancer treatment. Molecules. 2014;19:11679–11721. doi: 10.3390/molecules190811679.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25102117)
49. Lan A., Li W., Liu Y., Xiong Z., Zhang X., Zhou S., Palko O., Chen H., Kapita M., Prigge J.R., et al. Chemoprevention of oxidative stress-associated oral carcinogenesis by sulforaphane depends on NRF2 and the isothiocyanate moiety. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632/oncotarget.10609.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27447968)
50. Hsu Y.C., Chen M.J., Huang T.Y. «Inducement of mitosis delay by cucurbitacin E, a novel tetracyclic triterpene from climbing stem of Cucumis melo L., through GADD45γ in human brain malignant glioma (GBM) 8401 cells.» Cell Death Dis. 2014;5:e1087. doi: 10.1038/cddis.2014.22. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24577085)
51. Hsu Y.C., Huang T.Y., Chen M.J. Therapeutic ROS targeting of GADD45γ in the induction of G2/M arrest in primary human colorectal cancer cell lines by cucurbitacin E. Cell Death Dis. 2014;5:e1198. doi: 10.1038/cddis.2014.151. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24763055)
52. Hung C.M., Chang C.C., Lin C.W., Ko S.Y., Hsu Y.C. Cucurbitacin E as inducer of cell death and apoptosis in human oral squamous cell carcinoma cell line SAS. Int. J. Mol. Sci. 2013;14:17147–17156. doi: 10.3390/ijms140817147. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23965977)
53. Chhavi Sharma , Lida Sadrieh, Anita Priyani, Musthaq Ahmed, Ahmad H Hassan, Arif Hussain«Anti-carcinogenic effects of sulforaphane in association with its apoptosis-inducing and anti-inflammatory properties in human cervical cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20956097/)
54. Soung Young Park , Gi Young Kim, Song-Ja Bae, Young Hyun Yoo, Yung Hyun Choi«Induction of apoptosis by isothiocyanate sulforaphane in human cervical carcinoma HeLa and hepatocarcinoma HepG2 cells through activation of caspase-3″(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17549366/)
55. Xiantao Wang , Sudha Govind, Shyama P Sajankila, Lixin Mi, Rabindra Roy, Fung-Lung Chung «Phenethyl isothiocyanate sensitizes human cervical cancer cells to apoptosis induced by cisplatin»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21595016/)
56. Li Zhang , Quan Hao , Lewen Bao , Wenxin Liu , Xin Fu , Ying Chen , Huijuan Wu  «Phenethyl isothiocyanate suppresses cervical carcinoma metastasis potential and its molecular mechanism»https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25215638/)
57. Roberta Cotugno , Anna Basile , Elena Romano , Dario Gallotta , Maria Antonietta Belisario  «BAG3 down-modulation sensitizes HPV18(+) HeLa cells to PEITC-induced apoptosis and restores p53″(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25175321/)
58. Dan Wang, Bijaya Upadhyaya, Yi Liu, David Knudsen, Moul Dey  «Phenethyl isothiocyanate upregulates death receptors 4 and 5 and inhibits proliferation in human cancer stem-like cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25127663/)
59. Le Diem Huong, Jung-Hyung Shim, Kyeong-Hee Choi, Ji-Ae Shin, Eun-Sun Choi, Hyung-Seop Kim, Sook-Jeong Lee, Sun-Ju Kim, Nam-Pyo Cho, Sung-Dae Cho «Effect of β-phenylethyl isothiocyanate from cruciferous vegetables on growth inhibition and apoptosis of cervical cancer cells through the induction of death receptors 4 and 5″(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21702500/)
60. Noriyuki Miyoshi , Etsuko Watanabe, Toshihiko Osawa, Masashi Okuhira, Yoshiyuki Murata, Hiroshi Ohshima, Yoshimasa Nakamura «ATP depletion alters the mode of cell death induced by benzyl isothiocyanate»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18675902/)
61. H zur Hausen «The role of papillomaviruses in anogenital cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2175936/)
62. L Jin , M Qi, D Z Chen, A Anderson, G Y Yang, J M Arbeit, K J Auborn«Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papilloma virus type 16 (HPV16) transgenic mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10463597/)
63. M C Bell , P Crowley-Nowick, H L Bradlow, D W Sepkovic, D Schmidt-Grimminger, P Howell, E J Mayeaux, A Tucker, E A Turbat-Herrera, J M Mathis «Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10926790/)
64. Timothy H Carter , Kai Liu, Walter Ralph Jr, DaZhi Chen, Mei Qi, Saijun Fan, Fang Yuan, Eliot M Rosen, Karen J Auborn «Diindolylmethane alters gene expression in human keratinocytes in vitro»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12421845/)
65. F Yuan , D Z Chen, K Liu, D W Sepkovic, H L Bradlow, K Auborn«Anti-estrogenic activities of indole-3-carbinol in cervical cells: implication for
    prevention of cervical cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10470100/)
66. C M Cover , S J Hsieh, S H Tran, G Hallden, G S Kim, L F Bjeldanes, G L Firestone«Indole-3-carbinol inhibits the expression of cyclin-dependent kinase-6 and induces a G1 cell cycle arrest of human breast cancer cells independent of estrogen receptor signaling»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9461564/)
67. D Z Chen , M Qi, K J Auborn, T H Carter «Indole-3-carbinol and diindolylmethane induce apoptosis of human cervical cancer cells
    and in murine HPV16-transgenic preneoplastic cervical epithelium»(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11739883)
68. Karen J Auborn , Saijun Fan, Eliot M Rosen, Leslie Goodwin, Alamelu Chandraskaren, David E Williams, DaZhi Chen, Timothy H Carter«Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen»(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12840226)
69. K M Wahidur Rahman , Yiwei Li, Fazlul H Sarkar «Inactivation of akt and NF-kappaB play important roles during indole-3-carbinol-induced
    apoptosis in breast cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15203382/)
70. Shishinn Sun , Jing Han, Walter M Ralph Jr, Alamelu Chandrasekaran, Kai Liu, Karen J Auborn, Timothy H Carter «Endoplasmic reticulum stress as a correlate of cytotoxicity in human tumor cells exposed to diindolylmethane in vitro»(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15270080)
71. J M Arbeit , P M Howley, D Hanahan «Chronic estrogen-induced cervical and vaginal squamous carcinogenesis in human
    papillomavirus type 16 transgenic mice»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8610145/)
72. H zur Hausen «The role of papillomaviruses in anogenital cancer»(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2175936)
73. S Kulkarni , J S Rader, F Zhang, H Liapis, A T Koki, J L Masferrer, K Subbaramaiah, A J Dannenberg «Cyclooxygenase-2 is overexpressed in human cervical cancer»(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11234900)
74. Mei Qi , Ann E Anderson, Da-Zhi Chen, Shishinn Sun, Karen J Auborn«Indole-3-carbinol prevents PTEN loss in cervical cancer in vivo»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16557333/)
75. Tsung-Han Lin , Wen-Hsien Hsu, Pei-Hsun Tsai, Ying-Tang Huang, Cheng-Wei Lin, Ku-Chung Chen, Inn-Ho Tsai, Chithan C Kandaswami, Chang-Jen Huang, Geen-Dong Chang, Ming-Ting Lee, Chia-Hsiung Cheng «Dietary flavonoids, luteolin and quercetin, inhibit invasion of cervical cancer by reduction of UBE2S through epithelial-mesenchymal transition signaling»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28277581/)
76. Sunyoung Ham , Ki Hong Kim , Tae Ho Kwon , Yesol Bak , Dong Hun Lee , Yong Seok Song , Su-Ho Park , Yun Sun Park , Man Sub Kim , Jeong Woo Kang , Jin Tae Hong , Do-Young Yoon «Luteolin induces intrinsic apoptosis via inhibition of E6/E7 oncogenes and activation of extrinsic and intrinsic signaling pathways in HPV-18-associated cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24789165/)
77. Madhumitha Kedhari Sundaram , Ritu Raina , Nazia Afroze , Khuloud Bajbouj, Mawieh Hamad , Shafiul Haque , Arif Hussain  «Quercetin modulates signaling pathways and induces apoptosis in cervical cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366565/)
78. R Vidya Priyadarsini , R Senthil Murugan, S Maitreyi, K Ramalingam, D Karunagaran, S Nagini «The flavonoid quercetin induces cell cycle arrest and mitochondria-mediated apoptosis in human cervical cancer (HeLa) cells through p53 induction and NF-κB inhibition»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20858478/)
79. Elham Kashafi , Maliheh Moradzadeh , Ashraf Mohamadkhani , Saiedeh Erfanian  «Kaempferol increases apoptosis in human cervical cancer HeLa cells via PI3K/AKT and telomerase pathways»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28258039/)
80. Mano Horinaka , Tatsushi Yoshida, Takumi Shiraishi, Susumu Nakata, Miki Wakada, Ryoko Nakanishi, Hoyoku Nishino, Toshiyuki Sakai «The combination of TRAIL and luteolin enhances apoptosis in human cervical cancer HeLa cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15963948/)
81. Madhumitha Kedhari Sundaram , Arif Hussain , Shafiul Haque , Ritu Raina , Nazia Afroze  «Quercetin modifies 5’CpG promoter methylation and reactivates various tumor suppressor genes by modulating epigenetic marks in human cervical cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31172592/)
82. Aldo F Clemente-Soto , Enrique Salas-Vidal , Cesar Milan-Pacheco , Jessica Nayelli Sánchez-Carranza , Oscar Peralta-Zaragoza , Leticia González-Maya  «Quercetin induces G2 phase arrest and apoptosis with the activation of p53 in an E6 expression‑independent manner in HPV‑positive human cervical cancer‑derived cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30664221/)
83. Akhtar Ali , Min Jun Kim , Min Young Kim , Han Ju Lee , Gu Seob Roh , Hyun Joon Kim , Gyeong Jae Cho , Wan Sung Choi  «Quercetin induces cell death in cervical cancer by reducing O-GlcNAcylation of adenosine monophosphate-activated protein kinase»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30637162/)
84. Yijun Wang , Wei Zhang , Qiongying Lv , Juan Zhang , Dingjun Zhu  «The critical role of quercetin in autophagy and apoptosis in HeLa cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260273/)
85. Wen-ting Zhang , Wei Zhang, Ya-juan Zhong, Qiong-ying Lü, Jing Cheng «[Impact of quercetin on the expression of heparanase in cervical cancer cells]»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23849943/)
86. Arif Hussain , Kruti Brahmbhatt, Anita Priyani, Musthaq Ahmed, Tahir A Rizvi, Chhavi Sharma«Eugenol enhances the chemotherapeutic potential of gemcitabine and induces anticarcinogenic and anti-inflammatory activity in human cervical cancer cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21939359/)
87. Arunava Das , Harshadha K, Dhinesh Kannan S K, Hari Raj K, Bindhu Jayaprakash«Evaluation of Therapeutic Potential of Eugenol-A Natural Derivative of Syzygium aromaticum on Cervical Cancer»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30051686/)
88. Debolina Pal , Subhayan Sur , Rituparna Roy , Suvra Mandal , Chinmay Kumar Panda  «Epigallocatechin gallate in combination with eugenol or amarogentin shows synergistic chemotherapeutic potential in cervical cancer cell line»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30078217/)
89. Madhumitha Kedhari Sundaram , Sreepoorna Unni , Pallavi Somvanshi , Tulika Bhardwaj , Raju K Mandal , Arif Hussain , Shafiul Haque  «Genistein Modulates Signaling Pathways and Targets Several Epigenetic Markers in HeLa Cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31766427)
90. Madhumitha Kedhari Sundaram , Mohammad Zeeshan Ansari , Abdullah Al Mutery , Maryam Ashraf , Reem Nasab , Sheethal Rai , Naushad Rais , Arif Hussain «Genistein Induces Alterations of Epigenetic Modulatory Signatures in Human Cervical
    Cancer Cells»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28925878/)
91. Proma Paul , Woon-Puay Koh , Aizhen Jin , Angelika Michel , Tim Waterboer , Michael Pawlita , Renwei Wang , Jian-Min Yuan , Lesley M Butler «Soy and tea intake on cervical cancer risk: the Singapore Chinese Health Study»(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31154549/)