Рак простаты

Рак простаты — вторая причина смерти от рака у мужчин, на которую, по оценкам, в 2018 году умерло 1,28 миллиона человек ( 1, 2). Заболеваемость раком простаты растет во всем мире, и в 2018 году было зарегистрировано 1,3 миллиона новых случаев ( 3, 4 ). Рак простаты до сих пор считается наиболее распространенным злокачественным новообразованием, угрожающим жизни мужского населения, в большинстве европейских стран. В Великобритании рак простаты — самый распространенный вид рака среди мужчин, на который приходится 13% всех случаев смерти от рака среди мужчин. Кроме того, с начала 1990-х годов заболеваемость раком простаты у британских мужчин увеличилась более чем на две пятых (44%) (5).

На основании клинической стадии, гистологического класса и уровни сывороточного простат-специфического антигена (ПСА), в настоящее время варианты лечения рака предстательной железы , включают хирургию, лучевую и / или химиотерапии ( 6 — 9 ). Такие вмешательства наиболее эффективны на ранних стадиях заболевания, особенно если оно все еще локализовано в простате. Как только опухоль метастазирует в другие органы тела, она становится очень устойчивой к доступным в настоящее время методам лечения ( 10, 11 ).

Для пациентов с раком предстательной железы с местнораспространенным или метастатическим заболеванием андрогенная депривация является стандартом лечения, поскольку патогенез рака простаты сильно зависит от передачи сигналов рецептора андрогена (12, 13). Однако эффективность андрогенной блокады при лечении рака простаты ограничена (14). После первоначального ответа на терапию по депривации андрогенов у большинства пациентов в конечном итоге развивается очень агрессивная, резистентная к лечению форма заболевания, известная как «устойчивый к кастрации» рак простаты. Эта форма заболевания представляет собой огромную терапевтическую проблему и , как правило , необходимо несколько комбинаций терапевтических стратегий преодоления (15-17).

 

Несмотря на то, что существует несколько химиотерапевтических агентов, нацеленных на пути, зависимые от рецепторов андрогенов, существует относительное отсутствие терапевтических вариантов, нацеленных на пути, не зависящие от рецепторов андрогенов, которые были бы полезны при лечении клинически агрессивных устойчивых к кастрации заболеваний (18). Несмотря на то, что в лечении рака простаты достигнуты значительные успехи, возможности лечения местнораспространенного или метастазирующего рака простаты все еще ограничены, и прогноз остается плохим.

 

Рак простаты: симптомы и признаки

• Проблемы с мочеиспусканием;
• снижение силы струи мочи;
• кровь в моче или  сперме;
• боль в костях;
• эректильная дисфункция;
• отек или скопление жидкости в ногах или ступнях;
• необъяснимая потеря веса;
• боль или жжение при мочеиспускании, что встречается гораздо реже;
• дискомфорт или боль при сидении, вызванные увеличением простаты;
• Изменение привычек кишечника.

 

 

Капуста брокколи и Рак простаты

 

Индол-3-карбинол

 

Поскольку средиземноморская диета и диета, богатая овощами и фруктами, связаны со значительным снижением смертности от всех причин и могут снизить риск рака простаты до 75% ( 38 , 42 , 52 ), фитохимические вещества, которые присутствуют в больших количествах в овощах и фрукты были тщательно исследованы с целью изучения их химиопрофилактических свойств против рака простаты. Крестоцветные овощи содержат высокий уровень глюкозинолатов, основным продуктом распада которых под действием ферментов мирозиназы является индол-3-карбинол. Как in vitro, так и in vivoэкспериментальные исследования показали, что индол-3-карбинол проявляет мощные антиканцерогенные свойства против рака простаты ( 73 ). Показано, что индол-3-карбинол обладает сильными профилактическими свойствами в отношении рака, в первую очередь благодаря своей способности селективно индуцировать G ₁ / S остановку клеточного цикла и апоптоз в раковых клетках, которые считаются ключевыми процессами в предотвращении роста опухоли ( 74 , 75). Остановка клеточного цикла индол-3-карбинолом включает повышающую регуляцию p27, p21, p15 и понижающую регуляцию циклин-зависимых киназ CDK2, CDK4 и CDK6, а также циклина D1 и циклина E. Апоптоз, индуцированный индол- 3-карбинол включает активацию cas-9 и cas-3, высвобождение митохондриального цитохрома C, повышающую регуляцию проапоптотического белка Bax, понижающую регуляцию продуктов антиапоптотических генов, таких как Fas-ассоциированный домен смерти, подобный белку интерлейкин-1-бета. -превращающий белок-ингибитор фермента (FLIP), белок-ингибитор апоптоза (IAP), IAP, связанный с X-хромосомой (XIAP), Bcl-2, Bcl-xL и сурвивин. В дополнение к его способности потенцировать эффекты связанного с фактором некроза опухоли лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL) (76 ). Недавно было обнаружено, что индол-3-карбинол нацелен на раковые стволовые клетки и модулирует эпигенетические изменения, включая модификацию гистонов, метилирование CpG и аберрантную экспрессию микроРНК ( 77 ).

Мы также продемонстрировали, что ингибирующее действие DIM и I3C на рост клеток включает ингибирование экспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста-1.(80)

Сосредоточив внимание на одном из ранних генов химиопрофилактики рака раннего возраста Nrf2, секвенирование бисульфитного генома показало, что DIM снижает статус метилирования первых пяти CpG области промотора Nrf2, подтверждая результаты in vitro клеток TRAMP-C1. Таким образом, наше текущее исследование показывает, что DIM является сильным химиопрофилактическим средством от рака  простаты и эпигенетические модификации CpG, включая Nrf2, могут быть потенциальным механизмом, посредством которого DIM оказывает свои химиопрофилактические эффекты.(81)

Сульфорафан

Еще одно фитохимическое вещество, которое повсеместно встречается в крестоцветных овощах, — это изотиоцианат, называемый сульфорафаном. Сообщалось, что сульфорафан может вызывать остановку клеточного цикла G ₂ / M и влиять на развитие и прогрессирование рака предстательной железы у человека за счет нарушения передачи сигналов в микроокружении опухоли и активации апоптотической гибели клеток ( 78 , 79 ). Сообщается, что в дополнение к ингибированию ядерной транслокации p65 и сигнального пути IKKα / β-IĸBα-p65 в клетках рака простаты сульфорафан сильно ингибирует активность NF-B и регулируемый NF-B VEGF, циклин D1 и Bcl. -XL экспрессия гена ( 82 , 83). Более того, сульфорафан и другие изотиоцианаты, как было обнаружено, активируют сигнальный путь ERK1 / 2 и JNK, что приводит к фосфорилированию Nrf2 и его транслокации в ядро, что, в свою очередь, активирует элементы ARE и индуцирует экспрессию чувствительных к стрессу генов, включая HO-1 . Ядерный Nrf2 (84). Кроме того, исследования in vitro и in vivo показали, что сульфорафан может сильно увеличивать экспрессию фермента фазы II; Потеря экспрессии фермента фазы II происходит рано и почти всегда при раке простаты ( 85 , 86). На животных моделях также было показано, что сульфорафан воздействует на эпигенетические события, которые могут происходить на различных стадиях канцерогенеза и метастазирования, включая ингибирование активности гистондеацетилазы при доброкачественной гиперплазии простаты и как андрогензависимых, так и андрогеннезависимых клеток рака простаты ( 87 , 88 ). .

Сульфорафан и TRAIL индуцируют синергетическую элиминацию стволовых клеток, подобных прогрессирующему раку простаты (89)

Сульфорафан вызывает апоптоз, опосредованный каспазой, в культивируемых клетках рака простаты человека PC-3 и замедляет рост ксенотрансплантатов PC-3 in vivo (90)

Уровень фосфорилирования и / или экспрессии Akt и его последующей киназы и белков-мишеней, например, mTOR, 4E-BP1 и циклин D1 были снижены у пацинтов получавших 240 мг ростков брокколи  в течение 16 недель. Наши результаты показывают, что ростки брокколи могут служить хорошим диетическим источником SFN in vivo и что они оказывают значительное ингибирующее действие на онкогенез простаты.(91)

В заключение, результаты настоящего исследования показывают, что введение SFN ингибирует прогрессирование рака предстательной железы и легочный метастаз у мышей TRAMP, уменьшая пролиферацию клеток и увеличивая литическую активность NK-клеток. (92)

ВЫВОДЫ:

Потребление ростков брокколи было связано со снижением частоты возникновения рака предстательной железы и экспрессии белка HDAC3 в предстательной железе, что продлило предшествующую работу, которая повлекла за собой потерю взаимодействий HDAC3 / корепрессор как ключевого профилактического механизма SFN in vivo. (93)

Введение сульфорафана подавляет прогрессирование рака простаты и метастазирование в легкие у мышей TRAMP за счет уменьшения пролиферации клеток и увеличения литической активности естественных клеток-киллеров ( 112 ).

 

Фенетилизотиоцианат

 

Эти результаты показали, что хотя профилактика рака простаты с помощью PEITC у мышей TRAMP была связана с подавлением гликолиза, для наблюдения такого эффекта у людей может потребоваться более 1-недельное вмешательство(94)

PEITC-NAC может предотвращать инициацию канцерогенеза и модулировать фазу после инициации путем нацеливания на регуляторы клеточного цикла и индукцию апоптоза. (95)

Химиопрофилактическая активность диетического PEITC была исследована на трансгенной аденокарциноме мышей простаты мышей, которые получали контрольную диету или диету, содержащую 3 мкмоль PEITC / г (n = 21 мышь на группу) в течение 19 недель.Введение PEITC (3 мкмоль / г диеты) снизило заболеваемость (диета PEITC по сравнению с контрольной диетой, среднее значение = 21,65 против 57,58%, разница = -35,93%, 95% доверительный интервал = от -45,48% до -13,10%, P = 0,04) а также нагрузка (пораженная зона) (диета PEITC против контрольной диеты, среднее значение = 18,53% против 45,01%, разница = -26,48%, 95% доверительный интервал = от -49,78% до -3,19%, P = 0,02) плохо дифференцированных опухоли дорсолатеральной простаты трансгенных мышей по сравнению с контрольными мышами без токсических эффектов. PEITC-опосредованное ингибирование канцерогенеза простаты было связано с индукцией аутофагии и сверхэкспрессией E-кадгерина в дорсолатеральной простате. Однако лечение PEITC не было связано со снижением клеточной пролиферации, индукцией апоптоза или ингибированием неоангиогенеза.(96)

Настоящее исследование впервые демонстрирует значительное подавление экспрессии белка FASN и мРНК при лечении PEITC в клетках рака простаты in vitro и in vivo, что приводит к снижению уровней общих свободных жирных кислот и общих фосфолипидов. Доказательства онкогенной роли FASN при раке простаты весьма убедительны(97)

Наше настоящее исследование показало, что экспрессия Setd7 в клетках LNCaP и PC-3 может быть индуцирована фитохимическими веществами PEITC и урсоловой кислотой, которые регулируют сигнальный путь Nrf2 / ARE и защищают ДНК от окислительного повреждения. Более того, мы выяснили подробный молекулярный механизм, с помощью которого Setd7 модулирует ключевые белки в этих путях.(98)

Комбинированное лечение PEITC и ДибензоилметанаDBM(один из компонентов куркумы) привело к сильному подавлению прогрессирования андроген-зависимых опухолей простаты VCaP до андрогенной независимости. Наши результаты показывают, что введение DBM и PEITC в комбинации может быть эффективной стратегией ингибирования / замедления прогрессирования рака простаты до андрогенной независимости.(99)

Комбинированное ингибирующее действие куркумина и фенэтилизотиоцианата на рост ксенотрансплантатов предстательной железы человека PC-3 у мышей с иммунодефицитом. Взятые вместе, наши результаты показывают, что PEITC и куркумин по отдельности или в комбинации обладают значительной профилактикой рака в ксенотрансплантатах опухоли предстательной железы PC-3(100)

на рост опухолевых клеток анализировали на клеточных линиях рака предстательной железы человека LNCaP, андроген-зависимых и DU-145, андроген-независимых. Воздействие на клетки PEITC-NAC в высоких концентрациях вызывало цитолиз, тогда как при более низких концентрациях PEIT-NAC опосредовало дозозависимую модуляцию роста с уменьшением синтеза ДНК и скорости роста,ингибированием клоногенности и индукцией апоптоза в обоих типах рак апростаты (101)

 

 

Бензилизоцианат

Вес мочеполовых путей заметно увеличился у мышей TRAMP, и это увеличение значительно подавлялось кормлением BITC. Окрашивание дорсолатеральных долей простаты H и E продемонстрировало, что хорошо дифференцированная карцинома (WDC) была преобладающим признаком у мышей TRAMP. Количество долей с WDC было уменьшено при кормлении BITC, в то время как количество долей с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы увеличилось. Кормление BITC уменьшало количество клеток, экспрессирующих Ki67 (маркер пролиферации), циклин A, циклин D1 и циклин-зависимую киназу (CDK) 2 в ткани простаты. Результаты культивирования клеток in vitro показали, что BITC снижает синтез ДНК, а также активность CDK2 и CDK4 в клетках рака простаты мышей TRAMP-C2. Эти результаты показывают, что ингибирование прогрессирования клеточного цикла способствует ингибированию развития рака простаты у мышей TRAMP, получавших BITC.(102)

В заключение, настоящее исследование предоставляет доказательства того, что BITC вызывает гибель клеток рака простаты, зависит от статуса ROS, и проясняет механизм, лежащий в основе индуцированной BITC гибели клеток, который включает индукцию продукции ROS, аутофагию и апоптоз, а также взаимосвязь между ними. три важных процесса.(103)

Мы заметили, что BITC проявляет лучшую цитотоксичность в клетках Rv1 по сравнению с клетками PC3, а ингибирование mTOR в клетках PC3 было снижено на более поздних этапах лечения BITC. PI3K-Akt-mTOR хорошо известен как путь выживания рака, и недавнее исследование продемонстрировало, что ингибирование mTOR в клетках DU145 вызывает активацию киназы AKT . Поэтому мы исследовали статус фосфорилирования AKT во временном исследовании. Результаты показали снижение и увеличение p-AKT в клетках Rv1 и PC3, соответственно, после воздействия BITC . Уровень экспрессии белков Bcl-2 и активной каспазы 3 показал тенденцию к увеличению и снижению, соответственно, в клетках Rv1, что согласуется с апоптозом, обнаруживаемым по приросту суб-G _0./ G ₁ клеток В клетках PC3 уровень Bcl-2 увеличивался через 24–72 часа лечения BITC, что также коррелировало со снижением уровня активной каспазы 3. Было продемонстрировано, что ингибирование mTOR усиливает передачу сигналов тирозинкиназы верхнего рецептора и активирует AKT при метастатическом раке простаты. (104)

 

Изоционаты все вместе.

аутофагия — важный клеточный защитный механизм в нормальном развитии ( 105 ). Сообщалось, что в клетках рака простаты несколько ITC, такие как сульфорафан ( 106 ) и фенэтилизотиоцианат ( 107 ), вызывают не только апоптоз, но и аутофагию. Недавнее исследование также продемонстрировало, что BITC индуцирует митохондриально-зависимый апоптоз в клетках рака простаты DU145 ( 107 ), 

Стабильная сверхэкспрессия CXCR4 в клетках PC-3 обеспечивала значительную защиту от заживления ран, миграции клеток и ингибирования жизнеспособности клеток ITC. Ингибирование миграции клеток в результате воздействия PEITC и BITC было значительно усилено РНКи CXCR4. Это исследование впервые демонстрирует, что ITC для химиопрофилактики рака подавляют экспрессию CXCR4 в клетках рака простаты in vitro, а также in vivo. (108)

По-видимому, механизмы антиканцерогенного действия крестоцветных овощей включают скорее ранние, чем поздние стадии канцерогенеза ( 109 , 110 ). В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании 78 пациентов с раком простаты, у которых был повышенный уровень ПСА после радикальной простатэктомии, лечились либо сульфорафаном в дозе 60 мг, либо плацебо в течение 6 месяцев, а затем наблюдались в течение 2 месяцев без лечения. ПСА значительно увеличился> 20% в группе плацебо (71,8%) по сравнению с группой сульфорафана (44,4%, p =0,0163). Кроме того, время удвоения ПСА было на 86% больше в группе сульфорафана по сравнению с группой плацебо (28,9 и 15,5 месяцев соответственно ( 111 ). ПСА играет ключевую роль в росте опухоли простаты, главным образом за счет регуляции многочисленных проангиогенных и антиангиогенных факторов роста. Несмотря на свою низкую чувствительность, PSA является ключевым маркером риска рака простаты, включая опухоли высокой степени злокачественности, и поэтому вмешательства, направленные на подавление его продукции в простате, могут иметь положительную роль в профилактике рака простаты. Повышенный уровень ПСА в сыворотке отражает не только наличие рака, но и хроническое воспаление простаты, которое может усиливать канцерогенез простаты и вызывать дальнейшее повышение уровня ПСА (113). В дополнение к его полезности в качестве клинического биомаркера для диагностики рака простаты, прогноза, прогрессирования и ответа на терапию (114 , 115), Уровни ПСА широко использовались в качестве установленной непрерывной переменной для определения категорий риска в исследованиях химиопрофилактики рака простаты ( 115 — 120). Многочисленные эпидемиологические исследования, изучающие связь между потреблением овощей семейства крестоцветных и риском рака, подтвердили, что высокое потребление овощей семейства крестоцветных оказывает благоприятное влияние на риск различных распространенных видов рака, включая рак простаты. Этот защитный эффект в значительной степени объясняется присутствием сульфорафана и индол-3-карбинола. Анализ сети итальянских и швейцарских исследований случай-контроль (10 000 случаев, 1294 случая рака простаты и 17 000 контрольных) показал обратную связь между потреблением овощей и фруктов и риском различных распространенных видов рака, включая OR = 0,9. OR для крестоцветных овощей и риска рака простаты составил 0,87 (для максимального значения v.vs. <1 порции в неделю) (OR = 0,87, 95% CI = 0,70–1,09) ( 51 ). Первый метаанализ 13 исследований (семь когортных и шесть популяционных исследований случай – контроль), оценивающих связь между потреблением овощей семейства крестоцветных и риском рака простаты, показал, что высокое потребление овощей семейства крестоцветных было значительно связано с 10% снижением риска. рака простаты (ОР = 0,90, 95% ДИ = 0,85–0,96) во всех исследованиях и снижение риска рака простаты на 21% в популяционных исследованиях случай – контроль (ОР = 0,79; 95% ДИ = 0,69–0,89). Интересно, что обратная зависимость была сильнее для поздних стадий заболевания (ОР = 0,69; 95% ДИ = 0,53-0,86) ( 21). Другой метаанализ исследований, проведенных более 18 лет в Европе, включая в общей сложности 1294 пациентов с раком простаты и 11 492 контрольных группы, показал, что потребление крестоцветных овощей было связано со снижением риска рака простаты на 13% (OR = 0,87, 95% ДИ. = 0,72-1,06) ( 122 ). Кроме того, исследование с участием 1560 случаев и 2134 участников показало, что потребление крестоцветных овощей после диагностики было связано со снижением риска прогрессирования рака простаты на 59% (HR = 0,41, 95% ДИ = 0,22-0,76; p- тенденция = 0,003). ) ( 123 ).

Влияние Кверцетина   и Лютеолина  на рак простаты

 Кверцетин успешно применяется при хроническом небактериальном простатите.

Было обнаружено, что передача сигналов Rho необходима для индуцированной TGF-β экспрессии фибронектина, и каждый из EGCG и лютеолин снижает активацию RhoA. Наконец, EGCG и лютеолин, как было показано, обращают вспять экспрессию фибронектина, индуцированную TGF-β, подразумевая, что эти природные соединения могут быть полезны не только для предотвращения, но и для лечения уже активированных миофибробластов и заболеваний, которые они вызывают, включая рак простаты.(124)

 Кверцетин подавляет выживание клеток, пролиферативные и антиапоптотические белки, тем самым предотвращая рак простаты, действуя как химиопрофилактический агент на доклинической модели(125)

Было показано, что кверцетин, который представляет собой биоактивный флавонольный пигмент, который присутствует в высоких концентрациях в яблоках и луке, проявляет ингибирующую активность на различных стадиях развития опухоли. Помимо мощных антиоксидантных свойств, противораковые эффекты кверцетина в основном связаны с активизацией TRAIL-опосредованного апоптоза раковых клеток и воздействием на несколько ключевых онкогенных сигнальных трансдукторов, что приводит к ингибированию экспрессии онкогенов и восстановлению генов-супрессоров опухолей ( 126 *128). Кверцетин также может обратить вспять эпигенетические изменения, связанные с инактивацией генов-супрессоров опухолей и активацией онкогенов ( 129). Более того, было обнаружено, что кверцетин снижает инсулиноподобные факторы роста (IGF) за счет увеличения связывающего белка-3 (IGFBP-3), что приводит к индукции апоптоза в клетках рака простаты человека ( 130). Кроме того, недавние данные продемонстрировали, что кверцетин может ингибировать стволовые клетки рака простаты через сигнальные пути PI3K / Akt и MAPK / ERK ( 131 ).

Потенциал употребления яблок в профилактике рака простаты признан давно и в значительной степени объясняется наличием кверцетина. В небольшом больничном исследовании случай-контроль (50 случаев и 100 контролей) сообщается о значительной обратной связи между употреблением яблок и риском рака простаты (р-тренды 0,01) ( 132 ). Данные большой сети исследований случай-контроль (1294 случая и 3094 контроля) показали обратную связь между потреблением яблок, ≥1 яблоко в день, и риском рака простаты (95% ДИ = 0,77–1,07) (133). Кроме того, метаанализ данных сети итальянских и швейцарских исследований случай-контроль (10 000 случаев с 1294 случаями рака простаты и 17 000 контрольных случаев) показал, что субъекты, которые потребляли хотя бы одно яблоко в день, имели сниженный риск различных распространенных заболеваний. рака, включая рак простаты, OR = 0,91 (95% ДИ = 0,77–1,07) (51).

Наконец, хотя сообщалось, что повторный прием кверцетина приводит к увеличению его концентрации в плазме, флавонолы связываются с гликозидами, и их абсорбция с пищей считается незначительной. Поскольку никакие ферменты не могут расщеплять преимущественно β-глиозидные связи между флавонолами и молекулами гликозидов, обнаруженными в просвете кишечника, только свободные флавонолы без молекул гликозидов, так называемые агликоны, способны проходить через стенку кишечника ( 134, 135).

Поскольку лютеолин и кверцетин были способны нацеливаться на клетки стволовые клетки и предотвращать инвазивность раковых клеток, они могут служить потенциальными средствами против ангиогенеза и антиметастазирования на рак простаты.(136)

Кроме того, нокдаун miR-8080 отменял лютеолин, снижающий AR-V7 и рост клеток 22Rv1. MiR-8080, индуцированный приемом лютеолина, усиливал терапевтический эффект энзалутамида на ксенотрансплантаты 22Rv1 в условиях кастрации. Эти результаты показывают, что лютеолин ингибирует CRPC за счет подавления AR-V7 с помощью miR-8080, выделяя лютеолин и miR-8080 как многообещающие терапевтические агенты для этого заболевания.(137)

Примечательно, что лютеолин не только ингибировал активность канала ANO1, но также сильно снижал уровни экспрессии белка ANO1. Наши результаты предполагают, что подавление ANO1 лютеолином является потенциальным механизмом противоракового действия лютеолина.(138)

Объединенный анализ этого исследования продемонстрировал, что лютеолин ингибирует пролиферацию клеток рак простаты и индуцирует апоптоз за счет подавления активности miR-301 за счет запуска экспрессии DEDD2. Экспрессия miR-301 была значительно близка к исходу у пациентов с раком предстательной железы.(139)

В итоге, наши находки демонстрируют, что подавление передачи сигналов Wnt за счет активации FZD6 является механизмом, лежащим в основе индуцированного лютеолином ингибирования стволовости рака предстательной железы. Наша работа предлагает новую терапевтическую стратегию против рака простаты человека, вызванного аберрантной активацией передачи сигналов Wnt.(140)

Острый перец стручковый

 

В  андрогенчувствительных клетках рака предстательной железы капсаицин оказывает двухфазное действие, способствуя росту при низких дозах и индуцируя апоптоз в дозах более 200 µM. (141). Этот продукт противопоказан при раке простаты.А при высоких дозах может вызвать рак пищевода  будьте осторожны с этим продуктом!

 

 

 

Чеснок и рак простаты

 

 

 

3 средних зубка  / сут / три раза в неделю(142)

Это исследование продемонстрировало химиопрофилактическую активность S-аллилцистеина SAC (из чеснока) для лечения рака предстательной железы.(143)  Апоптоз в клетках рака предстательной железы частично опосредуется подавлением экспрессии белка XIAP.

Результаты ясно продемонстрировали, что DADS ингибирует рост клеток DU145 за счет индукции апоптотической гибели клеток, что, по-видимому, объясняет его антипролиферативную активность.(144)

Мы обнаружили, что S-аллилцистеин подавляет пролиферацию клеток PC-3 и приводит к остановке клеточного цикла в фазах G0 / G1, а также вызывает апоптоз клеток, который сопровождается снижением экспрессии Bcl-2 и увеличением экспрессии Bax и каспазы. 8. Это исследование продемонстрировало химиопрофилактическую активность S-аллилцистеина in vitro, и что S-аллилцистеин может быть многообещающим кандидатом для лечения рака простаты.

Проапоптотический эффект DADS опосредуется активацией JNK и ингибированием сигнального пути PI3K / Akt в клетках DU145.(145)

DATS является перспективным раком хемопрофилактической составляющей Allium овощей с документально профилактической эффективностью в отношении пациентов  с раком простаты(142)

DATS-опосредованное изменение белков семейства IAP, наблюдаемое в культивируемых клетках, обычно транслируется in vivo. Во-вторых, DATS-индуцированный апоптоз в клетке рака простаты частично опосредован подавлением экспрессии белка XIAP. В-третьих, XIAP может служить полезным биомаркером для оценки ответа на DATS в будущих клинических исследованиях. Наконец, лечение DATS вызывает индукцию белков сурвивина и cIAP1, но снижение их уровня белка оказывает минимальное влияние на DATS-опосредованный апоптоз.(142)

TJ и MMP являются критическими мишенями для DADS-индуцированной антиинвазивности в клетках LNCaP рака простаты человека.(146)

 

 

Куркумин и пиперин  и рак простаты

 

Куркумин является наиболее биологически активным полифенольным изофлавоном корневища растения Curcumin longa, известного как куркума, который известен своими противовоспалительными и противораковыми свойствами ( 146 , 147). Химиопрофилактические эффекты куркумина в отношении туморогенеза наблюдались как на начальной, так и на последующей фазах (148). Куркумин куркумы, как сообщалось, проявляет плейотропное ингибирующее действие в отношении канцерогенеза на множестве сигнальных путей в различных моделях животных во многих участках органов, особенно в простате ( 149 , 150).

Ключевые механизмы, лежащие в основе антиканцерогенного действия куркумина как в андрогензависимых, так и в андрогеннезависимых клетках рака простаты, включают: i) подавление ингибитора связывания ДНК 1 малой мешающей РНК, ii) восстановление опухолевого супрессора p53, iii) активация передачи сигналов Nrf2, iv) подавление экспрессии VEGF, v) модуляция пути толл-подобных рецепторов (TLR) / рецептора интерлейкина-1 (IL-1R), vi) трансформация фактора роста бета1 (TGF-β1), vii) модуляция медиаторов воспаления, таких как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) и циклооксигеназа-2 (COX2), ix) стимулирование апоптоза путем подавления Bcl-2 и повышения уровня Bax и x) подавления MMP9 ( 151-157). Было высказано предположение, что провоспалительные медиаторы, такие как (iNOS) и (COX2), способствуют канцерогенезу, поскольку аберрантная экспрессия (COX2) наблюдалась как в предраковых, так и в злокачественных опухолях человека, включая рак простаты ( 158 , 159 ). Матричные металлопротеиназы (ММП) участвуют в ангиогенезе опухолей, метастазировании и инвазии (160). Кроме того, куркумин, как сообщалось, модулирует передачу сигналов NFkB, PI3K / Akt / mTOR, MAPK, JAK / STAT, ингибирует продукцию ROS и экспрессию рецептора хемокина 4 CXC (CXCR4) и рецептора интерлейкина-6 (IL-6) в клетках рака простаты посредством Передача сигналов MAOA / mTOR / HIF-1α и ингибирование связанной с раком фибробластной инвазии рака простаты (161 ,162 ). Связанные с раком фибробласты являются решающими детерминантами онкогенеза, прогрессирования и метастазирования рака. Кроме того, куркумин, как сообщается, изменяет ландшафт хроматина, подавляя ацетилирование гистонов, белок-коактиватор p300 и захват элемента-связывающего белка на участках функции рецепторов андрогенов, ответственных за неудачи гормональной терапии и агрессивные фенотипы рака простаты ( 163 ).

Хотя исследования куркумина предоставили доказательства его переносимости и нетоксичности ( 164 ), вышеуказанный молекулярный и доклинический успех куркумина при раке простаты не был воспроизведен в клинических испытаниях. Тем не менее, куркумин по-прежнему привлекает большое внимание в химиопрофилактике рака предстательной железы из-за его доказанных противовоспалительных и антиоксидантных свойств, а также убедительных данных исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих его разнообразные антиканцерогенные эффекты против рака простаты на клеточных линиях и на моделях животных.

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалось влияние добавок, содержащих куркумин, на биомаркеры окислительного стресса и воспаления, показал, что добавки, содержащие куркумин, обладают антиоксидантным и противовоспалительным действием за счет значительного снижения концентраций группы медиаторов в циркулирующей сыворотке. такие , как малонового диальдегида, интерлейкин 6 (IL-6) и TNF-alpha ( 165-168 ). В то время как интерлейкин-6 является многофункциональным цитокином, который играет ключевую роль в канцерогенезе многих видов рака человека, TNF-α является одним из основных молекулярных медиаторов широкого спектра хронического воспаления и связанных с воспалением заболеваний (169). В результате многочисленных исследований молекулярной патологии, гистопатологических и эпидемиологических исследований появляется все больше свидетельств того, что хроническое окисление и воспаление в простате играет ключевую роль в этиологии ее канцерогенеза ( 170, 171 ).

Чтобы оценить потенциальные эффекты куркумина как средства профилактики рака простаты, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с участием 85 участников, у которых была биопсия простаты, но не было ни интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, ни рака простаты. После шести месяцев ежедневного приема куркумина в сочетании с изофлавонами было обнаружено, что комбинация значительно снижает уровни ПСА в сыворотке у участников, у которых уровень ПСА в сыворотке ≥10 мкг / мл, и подавляет экспрессию рецепторов андрогенов в группе, получавшей добавки, по сравнению с с плацебо ( 172). Более того, добавление 3 г куркумина в день в течение 3 месяцев, как сообщается, значительно увеличивает общую антиоксидантную способность плазмы у 40 пациентов, получавших лучевую терапию по поводу рака простаты ( p <0,001) ( 173 ). Проспективное рандомизированное исследование фазы III ( идентификатор ClinicalTrials.gov : NCT02064673 ) продолжается, чтобы сравнить влияние адъювантной добавки куркумина в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 месяцев на выживаемость без рецидива по сравнению с плацебо при лечении 600 человек. Пациенты с раком простаты после радикальной простатэктомии ( 174 ).

Первой и основной проблемой для достижения желаемых антиканцерогенных эффектов куркумина остается его биодоступность, которую нельзя преодолеть простым увеличением частоты приема или вводимой дозы ( 175 ). Чтобы улучшить биодоступность куркумина, можно использовать комбинаторный подход для получения потенциально синергетического или аддитивного химиопрофилактического ответа. Недавний метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что антиоксидантная активность была выше при одновременном приеме куркумина с пиперином по сравнению с одним куркумином (167). Пиперин не только улучшает результаты химиопрофилактики куркумина, но, как сообщается, значительно увеличивает абсорбцию, концентрацию в сыворотке и биодоступность куркумина у людей до 20 раз при их одновременном применении ( 176 , 177).

Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что куркумин может служить многообещающим противораковым средством, вызывая хроническую ER-опосредованную клеточную смерть и активацию остановок клеточного цикла, UPR, аутофагии и реакций оксидативного стресса.(178)

Наши результаты показывают, что куркумин может разрушить TGF- β.передача сигналов альтернативной программе адипогенной дифференцировки в дополнение к ранее установленному вмешательству в остеомиметические свойства, тем самым подавляя метастатические процессы в кости в химиопрофилактических, а также терапевтических условиях. (180)

Куркумин подавляет пролиферацию и инвазию in vitro стволовых клеток рака предстательной железы человека с помощью эффекта кРНК miR-145 и lncRNA-ROR.(179)

Куркумин сенсибилизирует TRAIL-устойчивые ксенотрансплантаты: молекулярные механизмы апоптоза, метастазирования и ангиогенеза. Интересно, что куркумин сенсибилизировал TRAIL-устойчивые ксенотрансплантаты у мышей nude, что проявлялось в уменьшении объема опухоли, начиная со 2 недели. Эти данные предполагают, что куркумин может подавлять прогрессирование рака простаты, подавляя метастазирование.(265)

Пиперин:

 

Пиперин — это основной биоактивный алкалоид, который содержится в черном перце в количестве от 5% до 9%. Было показано, что пиперин оказывает профилактическое и даже терапевтическое действие как на андроген-зависимый, так и на андроген-независимый рак простаты. Недавний обзор доклинических исследований продемонстрировал его избирательные цитотоксические свойства в отношении раковых клеток по сравнению с нормальными клетками ( 181 ). Сообщалось, что в клетках рака предстательной железы человека и животных моделях с ксенотрансплантацией клеток рака простаты пиперин способствует аутофагии, индуцирует остановку клеточного цикла при G ₀ / G ₁ посредством подавление циклина D1 и циклина A и повышение уровня p21 и p27 запускают апоптоз и подавляют рост и пролиферацию как андроген-чувствительных, так и андроген-нечувствительных опухолей простаты дозозависимым образом ( 182 , 183). Также было показано, что пиперин ингибирует экспрессию фактора транскрипции ядерного фактора-kB (NF-kB) и подавляет фосфорилированный STAT-3 ( 182 ). Кроме того, сообщалось, что в моделях ксенотрансплантатов устойчивого к кастрации рака предстательной железы человека пиперин и доцетаксел в комбинации заметно усиливают противоопухолевую эффективность доцетаксела ( 184 )

Cнижает клеточную миграцию клеток LNCaP и PC-3 простаты(185);

За сутки не более 1,25мг на кг веса. В чае, в салате или просто с в ложке с медом.

4,6 — 9,7% пиперина в черном перце;

Не более половины чайной ложки

Взятые вместе, эти результаты показали, что пиперин проявлял антипролиферативный эффект в клетках рака предстательной железы человека, вызывая остановку клеточного цикла и аутофагию. (183)

Эффекты антипролиферации пиперноналина, производного пиперина, были исследованы на клетках рака предстательной железы человека PC-3. Он подавлял рост андроген-независимых клеток предстательной железы PC-3 и андроген-зависимых LNCaP клеток простаты в зависимости от дозы (30-90 мкМ) и времени (24-48 часов). Ингибирование роста клеток PC-3 было связано с накоплением суб-G (1) и G (0) / G (1), что подтверждается понижающей регуляцией CDK2, CDK4, циклина D1 и циклина E, которые коррелируют с G (1) фаза клеточного цикла. Пиперноналин усиливал расщепление прокаспазы-3 / PARP, но не изменял экспрессию проапоптотических белков bax и антиапоптотических белков bcl-2. Его активация каспазы-3 была подтверждена набором для анализа каспазы-3. Кроме того, пиперноналин вызывал продукцию активных форм кислорода (АФК), повышение внутриклеточного Ca (2+), и деполяризация митохондриальной мембраны, в которой эти явления были обращены N-ацетилцистеином, поглотителем АФК. Результаты предполагают, что пиперноналин проявляет апоптотические свойства за счет продукции ROS, что вызывает нарушение функции митохондрий и гомеостаза Ca (2+) и приводит к его последующим событиям, включая активацию каспазы-3 и расщепление PARP в клетках PC-3(186)

ингибировал пролиферацию клеток рака предстательной железы LNCaP, PC-3, 22RV1 и DU-145 дозозависимым образом. Дальнейшие исследования показали, что обработка пиперином приводит к активации каспазы-3 и расщеплению белков PARP-1 в клетках рака простаты LNCaP, PC-3 и DU-145. Лечение пиперином также нарушало экспрессию андрогенных рецепторов (AR) в клетках рака предстательной железы LNCaP. Наши оценки далее показывают, что после обработки пиперином в клетках LNCaP наблюдается значительное снижение уровней простат-специфического антигена (PSA). Ранее было показано, что транскрипционные факторы NF-kB и STAT-3 играют роль в ангиогенезе и инвазии клеток рака предстательной железы. Интересно, что обработка клеток рака простаты LNCaP, PC-3 и DU-145 пиперином приводила к снижению экспрессии фосфорилированных факторов транскрипции STAT-3 и Nuclear factor-κB (NF-kB). Эти результаты коррелируют с результатами камерного анализа Бойдена, в котором обработка пиперином снижает клеточную миграцию клеток LNCaP и PC-3. (185)

Пиперин подавляет пролиферацию клеток рака простаты человека за счет индукции остановкиклеточного цикла и аутофагии.(183)

 

Цинк

 

Цинк играет ключевую роль в физиологической функции и регуляции роста клеток простаты. Нарушение регуляции цинка и дисбаланс переносчиков цинка были зарегистрированы при многих формах рака, включая рак простаты ( 187 , 188 ). Изменения внутриклеточного и сывороточного уровней цинка (II) в результате дисбаланса транспортеров цинка у пациентов с раком простаты были выявлены ранее (189). Хотя цинк доступен в очень высоких концентрациях в здоровых тканях простаты, он значительно снижается в ходе канцерогенеза простаты, и, как сообщается, его внутриклеточный уровень обратно коррелирует с прогрессированием рака простаты ( 190). Было отмечено, что уровень цинка в ткани предстательной железы снижается на раннем этапе, предшествующем гистопатологическим изменениям, и продолжает снижаться на протяжении фазы прогрессирования в сторону кастрационно-резистентного заболевания ( 191 — 193). Было обнаружено, что высокие концентрации цинка в тканях препятствуют превращению тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Последний считается предпочтительным лигандом андрогенного рецептора, который играет центральную роль в регуляции роста при доброкачественной гиперплазии, андроген-стимулированном и рецидивирующем кастрацию раке простаты на всех стадиях заболевания, даже после фармакологической или хирургической депривации андрогенов (194). В настоящее время имеются убедительные доказательства экспериментальных исследований на животных и лабораторных исследований, предполагающие, что цинк оказывает защитное действие на рак простаты, хотя и в высоких дозах, и что потеря способности накапливать высокие уровни цинка является решающим фактором в развитии и прогрессировании рака простаты. .

Сообщалось, что цинк вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз, воздействуя на многочисленные молекулярные регуляторы апоптотической гибели клеток, такие как каспазы и белки из семейств Bcl и Bax, что приводит к ингибированию роста клеток карциномы предстательной железы человека ( 195 ).

Недавний систематический обзор и метаанализ четырнадцати исследований (731 случай и 574 контроля) показал, что концентрации цинка в простатической жидкости и семенной плазме от пациентов с хроническим простатитом были значительно ниже, чем в нормальной контрольной группе [SMD (95% ДИ) -246,71 (- 347,97, -145,44), -20,74 (-35,11, -6,37) соответственно] (196). Другой систематический обзор и метаанализ четырнадцати исследований (1318 случаев и 1413 контрольных) показали, что концентрации цинка в сыворотке у пациентов с раком простаты были статистически значимо ниже, чем у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и здоровой контрольной группы (стандартные средние различия концентраций цинка в сыворотке : SMD (95% ДИ) = -0,94 [-1,57, -0,32]; -1,18 [-1,90, -0,45], соответственно ( 197). В соответствии с вышеупомянутым метаанализом, метаанализ 114 поперечных, когортных исследований и исследований случай-контроль с участием 22 737 участников показал, что снижение уровня цинка в сыворотке крови было связано с большинством видов рака, включая рак простаты (сыворотка простаты (величина эффекта = — 1,36; 95% ДИ = от -1,97 до -0,75), неоднородность I ² = 97,93) (198 ).

Хотя было высказано предположение, что риск рака простаты может быть снижен за счет приема цинка как из добавок, так и / или диеты, проспективное когортное исследование с участием 35 242 мужчин показало значительную обратную тенденцию между 10-летним долгосрочным потреблением цинка, но не цинком с пищей. и риск клинически значимого распространенного заболевания (регионально инвазивный или отдаленный метастатический рак простаты) (HR = 0,34 (95% ДИ = 0,13-1,09) для более 15 мг / день по сравнению с отсутствием применения, p для тенденции 0,04) ( 199).

Хотя связь между потреблением цинка или цинковых добавок с пищей и риском рака простаты все еще неясна и неубедительна, все больше данных подтверждают, что высокие уровни цинка в простате необходимы для здоровья простаты и защиты клеток простаты от злокачественных новообразований. Возможные механизмы включают влияние цинка на ингибирование терминального окисления, индукцию митохондриального апоптогенеза, подавление активности NFκB и поддержание целостности ДНК. Более того, из-за важности гомеостаза цинка для здоровья простаты, ряд переносчиков цинка был идентифицирован как супрессоры опухолей в простате.(38. Ho E, Yang S. Zinc and prostatic cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12:640–5. (200)

Витами D и рак простаты

Жители солнечных районов, (201, 202) и те, кто в прошлом подвергался воздействию высоких уровней солнечного света,( 203, 204, 205)  имели более низкий риск рака простаты. В исследовании с участием 19000 мужчин, у тех, у кого уровень 25 (OH) D ниже 16 нг / мл, уровень заболеваемости раком простаты на 70% выше, чем у тех, у кого уровень выше 16 нг / мл. (206) Для молодых мужчин с уровнями 25 (OH) D ниже 16 нг / мл заболеваемость раком простаты была в 3,5 раза выше, чем у мужчин с уровнями 16 нг / мл или выше, а частота инвазивного рака была в 6,3 раза выше. (206) Однако другие исследования не нашли ассоциаций. (207 , 208, 209, 210, 211)

Зеленый чай и рак простаты

 

 

В целом, эпидемиологические и клинические исследования на людях, а также исследования на животных и базовых механистических исследованиях GeenTea и BlackTea подтверждают роль химиопрофилактики в рака простаты с акцентом на GreenTea.(212)Было показано, что краткосрочное вмешательство с зеленым чаем увеличивает уровни галлата эпигаллокатехина (EGCG) в тканях простаты, поддерживая его специфическую для простаты биодоступность; Как метилированные, так и неметилированные формы EGCG были обнаружены в тканях после простатэктомии у пациентов, которые потребляли 6 чашек зеленого чая в день в течение 3-8 недель, по сравнению с образцами, взятыми у пациентов, потребляющих воду (213). Аналогичным образом рандомизированное клиническое испытание показало поглощение полифенолов зеленого чая тканью предстательной железы и подтвердило вызванные ими изменения в системном окислении и ядерном факторе-ĸB (NF-B); Было обнаружено, что содержание 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в моче (8OHdG) и NF-ĸB в ткани радикальной простатэктомии статистически значимо снижено у мужчин, потребляющих 6 чашек в день в течение 3-8 недель зеленого чая ( p = 0,013) по сравнению с лица, потребляющие воду ( 214 ).

Что еще более важно, несколько исследований показали, что зеленый чай является эффективным химиопрофилактическим средством, особенно у пациентов с раком простаты с интраэпителиальной неоплазией простаты высокой степени. У пациентов с интраэпителиальной неоплазией высокой степени катехины зеленого чая показали превосходство в снижении риска рака простаты у пациентов с интраэпителиальной неоплазией высокой степени по сравнению со всеми другими естественными химиопрофилактическими средствами.Мужчины с интраэпителиальной неоплазией высокой степени, которая является наиболее распространенным предшественником рака простаты, подвержены высокому риску рака простаты, поскольку у них есть 30% -ная вероятность развития рака простаты в течение года после обнаружения. ( 215, 216, 217).

Механизмы, с помощью которых EGCG проявляет свой противоопухолевый потенциал, включают модуляцию множественных клеточных сигнальных путей, участвующих в воспалении, ангиогенезе, метастазировании и инвазии как в андроген-зависимом, так и в андроген-независимом раке простаты человека ( 218 ). Рак предстательной железы, который не отвечает на гормональное лечение, которое является основой терапии для пациентов с раком простаты, в конечном итоге становится андроген-независимым и, следовательно, невосприимчивым к антиандрогенным препаратам, что приводит к рецидиву рака ( 219 , 220).

Многочисленные исследования показали, что EGCG может регулировать активность андрогенов в органах-мишенях и вызывать значительные изменения некоторых эндокринных параметров, а также ингибировать фермент простаты, который превращает тестостерон в 5-α-дигидротестостерон, а именно 5-α-редуктазу ( 221 , 222 ). Небольшое исследование с  участием 26 мужчин с раком предстательной железы, которым запланирована радикальная простатэктомия, также показало, что краткосрочный прием EGCG значительно снизил уровни
биомаркеров в сыворотке, таких как PSA, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF). ( 223). Эти результаты подтверждают возможную роль EGCG в профилактике рака простаты. Кроме того, многочисленные эксперименты показали, что EGCG может ингибировать клональную экспансию раковых стволовых клеток, сверхэкспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2), протеасомную активность, индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), матриксные металлопротеиназы (MMP), фактор роста эндотелия сосудов. (VEGF) и белок-активатор 1 (AP-1) и MAPK ( 224- 226). Наряду с ингибированием передачи сигналов HER-2 / neu, EGCG, как было показано, ингибирует передачу сигналов, опосредованную инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1), ядерный фактор-GB и EGF-опосредованные пути передачи сигналов трансдукции, модулируя ингибитор циклинкиназы. (CKI) -циклин-циклин-зависимая киназа (CDK) механизм и множественные обратимые эпигенетические механизмы ( 227, 228 -230 ).

 

Влияние Рествератрола   на рак простаты

 

Темный изюм, красное вино , Клюква, Арахис действует в даже в малых дозах 1 жменька темного  изюма в день или арахиса или  бокал  красного вина

Было показано, что ресвератрол проявляет мощную анти-инициаторную, анти-промотирующую и анти-прогрессирующую активность на протяжении многоступенчатого процесса канцерогенеза ( 231). Ресвератрол может повышать способность клеток к антиоксидантной защите и повышать чувствительность клеток рака простаты к лечению за счет уменьшения количества нежелательных базальных активных форм кислорода (ROS) и активных форм азота (RNS), а также индукции антиоксидантных ферментов, таких как гемоксигеназа-1 (HO-1) через ARE-опосредованную активацию транскрипции Nrf2 ( 232-234 ). Было обнаружено, что в дополнение к ингибированию экспрессии ЦОГ-2 ресвератрол мешает провоспалительным сигнальным путям, запускаемым IL1-β, что приводит к ингибированию воспаления, которое часто участвует в возникновении и прогрессировании рака, регулируя пролиферацию, апоптотическую гибель клеток. и ангиогенез (235). Сообщалось, что провоспалительные медиаторы, такие как циклооксигеназа-2 (COX2), усиливают канцерогенез, поскольку их аберрантная экспрессия наблюдалась как в предраковых, так и в злокачественных опухолях человека, включая рак простаты ( 236 , 237 ). Кроме того, было показано, что ресвератрол индуцирует мощный противовоспалительный медиатор, а именно MAP-киназу фосфатазу-5, что приводит к ингибированию как JNK, так и стресс-активируемой протеинкиназы p38 в клетках рака простаты. Последний, как известно, регулирует провоспалительные реакции, и его ингибирование приводит к снижению высвобождения провоспалительных цитокинов, цитокин-индуцированной активации NF-B, экспрессии COX-2, IL-6 и IL-8 ( 238 ).

Другие проверенные механизмы, связанные с предотвращением рака и противораковыми эффектами ресвератрола на раковые клетки человека, включают модуляцию i) факторов транскрипции c-Fos, c-Jun, AP-1 и NF-B, ii) ангиогенных и метастатических факторов, VEGF. и матриксная металлопротеаза 2/9, iii) регуляторы апоптоза и выживания, Bcl-2, Bcl-XL Bax, Bak, PUMA, Noxa, TRAIL, фактор активации апоптотической протеазы (APAF) и протеинкиназа B (Akt), iv) опухолевые супрессоры р53 и Rb; регуляторы клеточного цикла, циклины p21 и p27, CDK и киназы контрольных точек ATM / ATR ( 73 , 239- 246), v) эпигенетические механизмы, такие как стимулирование ацетилирования, реактивация опухолевого супрессора PTEN и посттрансляционные модификации, ведущие к ингибированию пути Akt ( 246), и vi) посттрансляционные модификации и регуляция экспрессии микроРНК и модификаторов хроматина, связанных с метастазами. белок 1 (MTA1) ( 247 ). Способность ресвератрола снижать активность киназы циклин B / Cdk1 и экспрессию циклина B и Cdk1 наблюдалась как в андроген-чувствительных, так и в андроген-нечувствительных клетках рака простаты ( 248 ). В дополнение к его антиандрогенным свойствам благодаря его способности подавлять экспрессию рецептора андрогенов (249), было обнаружено, что ресвератрол подавляет экспрессию как рецептора андрогена, так и рецептора эстрогена альфа-зависимой фосфоинозитид-3-киназы PI3K в клетках рака простаты ( 250 ). При резистентном к кастрации раке простаты ресвератрол может подавлять передачу сигналов рецептора андрогенов, опосредованную гипоксией фактором-1α, и, таким образом, подавлять опосредованную β-катенином функцию рецептора андрогенов, которая является причиной как первичного, так и рецидивирующего заболевания ( 251). Приблизительно 90% пациентов с раком простаты, которые реагируют на терапию депривацией андрогенов, быстро прогрессируют и становятся пациентами с устойчивым к кастрации раком простаты, который остается неизлечимым заболеванием ( 73 ).

Хотя клинических испытаний на людях для оценки профилактического воздействия ресвератрола конкретно на рак простаты не проводилось, данные нескольких небольших исследований подтверждают его полезное использование для профилактики рака простаты. Было проведено 4-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание для оценки эффектов ресвератрола у 76 мужчин среднего возраста с метаболическим синдромом, который связан с развитием, прогрессированием и худшими онкологическими исходами нескольких новообразований, включая рак простаты ( 252 ). Исследование показало, что прием высокой дозы ресвератрола (1000 мг / сут) в течение 4 месяцев значительно снизил сывороточные уровни предшественников андрогенов андростендиона на 24% (p = 0,052), дегидроэпиандростерон (DHEA) 41% ( p <0,01) и дегидроэпиандростерон-сульфат (DHEAS) 50% ( p <0,001) по сравнению с контрольной группой. Хотя оптимальная доза ресвератрола для первичной химиопрофилактики еще не определена, более длительный прием добавок дает больший эффект ( 253 ). Одноуровневое исследование фазы I у мужчин с биохимически рецидивирующим раком простаты (n = 14, 71% европеоидов, 29% чернокожих) со средним периодом наблюдения 19,2 (6,2-29,7) месяцев показало, что мускадин, богатый ресвератролом экстракт кожуры винограда продлил время удвоения ПСА на 5,3 месяца ( 254). Интересно отметить, что комбинации ресвератрола с другими питательными микроэлементами, такими как кверцетин, куркумин и эпигаллокатехин галлат, обладают большей ингибирующей активностью против различных моделей рака, чем любой из этих агентов по отдельности ( 255 — 257 ).

Исследования действия ресвератрола, широко присутствующего в кожуре красного винограда, были в значительной степени стимулированы его положительным влиянием на здоровье. Поскольку он был недавно предложен в качестве потенциального химиопрофилактического средства против рака предстательной железы, мы провели эксперимент in vivo для изучения его эффекта на модели «Трансгенная крыса для аденокарциномы простаты» (TRAP) с участием промотора крысиного пробазина / SV 40 T антигена. Ресвератрол подавлял рост рака простаты и индукцию апоптоза посредством подавления андрогенного рецептора (AR) без каких-либо признаков токсичности. Ресвератрол не только подавляет экспрессию андрогенных рецепторов (AR), но также подавляет чувствительный к андрогенам железистый калликреин 11 (Gk11), известный как ортолог простат-специфического антигена человека (PSA), на уровне мРНК. Данные обеспечивают механистическую основу для химиопрофилактической эффективности ресвератрола против рака предстательной железы. (258)

Ресвератрол  как микроРНК-опосредованная химиопрофилактическая и терапевтическая стратегия при раке предстательной железы. (259)

Ингибирование экспрессии и активности COX-2 значительно блокирует проапоптотический эффект ресвератрола. (260)

 

 

 

Селен и селенопротеины

 

 

 

Бразильский орех 1 средний орех в день ( не больше)

Этот метаанализ показал, что селен, скорее всего, играет защитную роль против развития рака предстательной железы и его прогрессирования до поздних стадий. Таким образом, добавки селена могут быть предложены для профилактики рака простаты. (261)

 

Имбирь и рак простаты

 

Добавляем в чай( свежий корень нарезаем ломтиками или мельче прямо в чай.

На основании этих наблюдений был сделан вывод о том, что комбинированные эффекты C. longa и Z. officinale намного больше, чем их индивидуальные эффекты, что позволяет предположить роль множества компонентов и их синергетический способ действия для получения более сильных полезных эффектов.(262)

Всесторонние исследования подтвердили, что экстракт имбиря  нарушал прогрессирование клеточного цикла, нарушал репродуктивную способность, модулировал регуляторные молекулы клеточного цикла и апоптоза и индуцировал управляемый каспазой митохондриально-опосредованный апоптоз в клетках рака предстательной железы человека.(263)

Zerumbone природный моноциклический сесквитерпен, является основным компонентом растения имбирь индуцировал повышение внутриклеточных уровней Ca (2+), маркер перекрестных помех между ER-стрессом и митохондриальным инсультом, связанный с образованием активного фрагмента кальпаина I. Он индуцировал апоптоз каспаззависимым путем и вызывал аутофагию, о чем свидетельствует драматическое образование LC3-II. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что зерумбон представляет собой многоцелевое соединение, которое ингибирует сборку тубулина и вызывает перекрестные помехи между стрессом ЭР и митохондриальным инсультом, что приводит к апоптозу и аутофагии гормонорезистентного рака простаты  (264)

Экстракт имбиря проявляет селективную антипролиферативную активность в клетках рака предстательной железы(263)

6-Shogaol из высушенного имбиря ингибирует рост клеток рака простаты как in vitro, так и in vivo посредством ингибирования передачи сигналов STAT3 и NF-κB.В целом, текущие результаты предполагают, что 6-SHO может иметь потенциал в качестве химиопрофилактического и / или терапевтического агента при раке предстательной железы, и что дальнейшее изучение этого соединения является оправданным. и 6-парадол при снижении выживаемости клеток рака предстательной железы и снижении передачи сигналов STAT3 и NF-κB. 6-SHO также показал значительную ингибирующую активность в отношении роста опухоли на модели аллотрансплантата с использованием клеток HMVP2. В целом, текущие результаты предполагают, что 6-SHO может иметь потенциал в качестве химиопрофилактического и / или терапевтического агента при раке предстательной железы.(266)

 

Урсоловая кислота и рак протаты

 

• Наши результаты показывают, что урсоловая кислота индуцирует апоптоз путем ингибирования пути Wnt5 / β-катенина и активации каспазы в клетках рака предстательной железы РС-3 . Эти результаты подтверждают научные доказательства того, что лекарственные растения, содержащие урсоловую кислоту, могут применяться для профилактики и лечения рака.(267)
• Урсоловая кислота индуцирует апоптоз клеток рака предстательной железы по пути PI3K / Akt / mTOR.(268)
• Урсоловая кислота активирует апоптоз рака предстательной железы с помощью ROCK / PTEN-
  опосредованной митохондриальной транслокации cofilin-1.(269)
• Урсоловая кислота ингибирует несколько путей выживания клеток, что приводит кподавлению роста ксенотрансплантата рака простаты у голых мышей.(270/)

Ликопин и рак протаты

 

Ликопин — это встречающийся в природе каротиноид, содержащийся во многих фруктах и ​​овощах, с особенно высокой концентрацией в томатах и ​​продуктах на основе томатов (271). Экспериментальные исследования показали, что ликопин снижает внутриклеточную генерацию активных форм кислорода (ROS), возможно, увеличивая белки, участвующие в антиоксидантных реакциях, включая супероксиддисмутазу-1 (SOD-1) и глутатион-S-трансферазу-омега-1. Ликопин также может снижать окислительный стресс за счет подавления экспрессии белков, генерирующих АФК, таких как ERO-1-подобный белок-α и CLIC-1 (272). Кроме того, было показано, что ликопин ингибирует пролиферацию клеток, индуцирует апоптоз, а на моделях рака простаты, как было показано, ослабляет метастатическую способность раковых клеток (272 , 273).

В соответствии с предыдущими экспериментальными данными, эпидемиологические и наблюдательные исследования связывают повышенное потребление пищи, богатой ликопином, с более низким риском рака простаты (274-276). В метаанализе двадцати одного обсервационного исследования диета с умеренным и высоким содержанием ликопина была связана с более низкой заболеваемостью раком простаты, на 6% и 11% соответственно. Хотя в этом исследовании сделан вывод о том, что эта тенденция не является статистически значимой, в нем подчеркивается, что для оценки истинного клинического эффекта необходимы единичные интервенционные рандомизированные исследования (277). Недавний метаанализ восьми рандомизированных клинических исследований показал незначительное, незначительное снижение частоты случаев доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака простаты по сравнению с контрольной группой (275).

Интересно, что недавнее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование было сосредоточено на пациентах с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы высокой степени и / или атипичной пролиферацией мелких ацинаров. Пациенты в этом исследовании получали добавку с высокой дозой, содержащую ликопин, селен и катехин зеленого чая в течение шести месяцев, и показали, что не было существенной разницы в уровнях ПСА между двумя группами, но была более высокая частота рака простаты при повторном обследовании. биопсия. Кроме того, профилирование микро-РНК образцов биопсии показало более высокие уровни специфических биомаркеров прогрессирования рака простаты, что позволило сделать вывод о том, что следует избегать высоких доз этих типов добавок у пациентов с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы (278). Другие клинические исследования показали аналогичные результаты, что ликопин коррелирует со значительным снижением уровня ПСА, однако это значение не отражено в клинических исходах (275 , 276). Из-за ограниченного количества и неоднородности существующих исследований недостаточно доказательств, чтобы поддержать или опровергнуть использование ликопина в моделях предрака.

Более высокое потребление ликопина было обратно пропорционально связано с общим раком простаты и в большей степени со смертельным раком простаты (верхний против нижнего квинтиля: HR = 0,72; 95% ДИ = 0,56–0,94; P (тренд) = 0,04). В ограниченной популяции прошедших скрининг участников обратные ассоциации стали заметно сильнее (для летального рака простаты: HR = 0,47; 95% ДИ = 0,29–0,75; тренд P = 0,009). При сравнении различных показателей диетического ликопина раннее потребление, но не недавнее потребление, было обратно пропорционально связано с раком простаты. Более высокое потребление ликопина было связано с биомаркерами рака, указывающими на меньший ангиогенный потенциал.

Выводы: Потребление ликопина с пищей было связано со снижением риска летального рака простаты и с меньшей степенью ангиогенеза в опухоли. Поскольку ангиогенез является сильным фактором прогрессирования, конечная точка летального рака простаты может быть более актуальной, чем конечная точка вялотекущего рака простаты для ликопина в эпоху широко распространенного скрининга простат-специфических антигенов.()279

 Рак простаты и хонокиол

 

Рак простаты является наиболее часто диагностируемым раком и второй по значимости причиной смерти от рака у мужчин в экономически развитых странах (280). Следовательно, новые подходы к профилактике и лечению рака должны оказывать влияние на заболеваемость и смертность от рака простаты. В более раннем исследовании было показано, что хонокиол индуцирует апоптоз в клетках рака предстательной железы человека независимо от их чувствительности к андрогенам или статуса р53 (281). В исследовании использовались PC-3 (андроген-независимая клеточная линия, лишенная функционального p53), LNCaP (андроген-чувствительная клеточная линия с p53 дикого типа) и C4-2 (андроген-независимый вариант клеточной линии LNCaP) ( 281). Подавление роста введением хонокиола (2 мг / мышь трижды в неделю) на модели мыши с ксенотрансплантатом PC-3 коррелировало с индукцией апоптоза (TUNEL-положительные апоптотические тела) и снижением индекса пролиферации (окрашивание PCNA) ( 18281560). Интересно, что хонокиол оказался более эффективным в подавлении роста связанных со злокачественными опухолями стромальных фибробластов по сравнению с тем, который связан с нормальным / доброкачественным заболеванием (281). У мышей (BALB / c nude) на модели ксенотрансплантата клеток C4-2 только хонокиол (100 мг / кг / день в течение 6 недель внутрибрюшинно) и хонокиол с доцетакселом (5 мг / кг один раз в неделю) показали значительное снижение сыворотки PSA (простат-специфический антиген) по сравнению с контрольной группой после 6 недель лечения ( 282). Следовательно, хонокиол может быть эффективным средством профилактики и лечения рака предстательной железы.

Было показано , что хонокиол , растворимый нетоксичный натуральный продукт, полученный из Magnolia spp., Вызывает апоптоз в злокачественных клетках. Влияние хонокиола и комбинированной терапии с доцетакселом на рост рака предстательной железы (РПЖ) и метастазирование кости было исследовано на экспериментальных моделях.Иммуногистохимическое окрашивание подтвердило, что хонокиол проявлял ингибирующий рост, апоптотический и антиангиогенный эффекты на ксенотрансплантаты рака предстательной железы(282)

Настоящее исследование показывает, что c-Myc, который часто сверхэкспрессируется на ранних и поздних стадиях рака простаты человека, является новой мишенью для подавления роста рака простаты с помощью хонокиол. (283)

Комбинаторное лечение природными соединениями при раке предстательной железы ингибирует рост опухоли предстательной железы и приводит к ключевым модуляциям метаболизма раковых клеток.

Урсоловую кислоту , куркумин и ресвератрол отбирали для дальнейшего анализа и вводили in vivo с помощью диеты, отдельно или в комбинации, на мышиной модели аллотрансплантата рака предстательной железы., Все возможные комбинации этих природных соединений вызывали синергетическое воздействие на размер и вес опухоли, как и предсказывалось на скринах. Последующий анализ нецелевого метаболизма и метаболического потока с использованием изотопно меченного глютамина показал, что комбинации соединений модулировали метаболизм глутамина. Кроме того, уровни ASCT2 и активность STAT3, mTORC1 и AMPK были в большей степени модулированы комбинациями по сравнению с отдельными соединениями. В целом, этот подход может быть полезен для выявления синергетических комбинаций природных соединений для химиопрофилактических и терапевтических вмешательств. (284)

 

 

 

Гранат и его компоненты как альтернативное лечение рака простаты

 

 

 

гранатовый сок (PJ) и / или экстракты граната (PE).

Многообещающие доказательства также получены в исследованиях in vivo с использованием моделей опухолей ксенотрансплантата мышей. В этих исследованиях клетки РПЖ человека были трансплантированы подкожно или ортотопически мышам с ослабленным иммунитетом, которые не отторгают человеческие клетки. Были развиты опухоли и изучена реакция на лечение PE и / или PJ. Однократное подкожное введение PE (2 мкг / г массы тела) перед имплантацией опухоли ксенотрансплантата PC3 голым мышам значительно ингибировало рост опухоли (286). Аналогичным образом , пероральное потребление ПЭ (0,1% и 0,2%, мас / об ) ингибирует рост опухоли ксенотрансплантата андроген-чувствительных CWR22Rv1 в голых мышах (285), а также ингибировал андроген-независимый рост опухоли ксенотрансплантата LAPC4 у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) (287). Опухоли ксенотрансплантата мыши LAPC4 изначально андроген-зависимы и реагируют на кастрацию, но впоследствии становятся андроген-независимыми через несколько недель(288) . Эти исследователи обнаружили, что ПЭ (0,8 мг / доза / животное) задерживает повторный рост андроген-независимых опухолей ксенотрансплантата LAPC4 после кастрации. Кроме того, они наблюдали, что увеличение активности NF-κB во время перехода от андроген-зависимой к андроген-независимой в опухолях ксенотрансплантата LAPC4 отменяется PE ( 287 , 289).

Фруктовый сок граната для химиопрофилактики и химиотерапии рака простаты

 

Плод граната можно разделить на три основных анатомических компонента: сок, околоплодник и семена. Было обнаружено, что эти дискретные компоненты плодов граната оказывают антипролиферативное и антиинвазивное действие на клетки рака предстательной железы (290). Сок и околоплодник содержат богатый набор двух типов полифенольных компонентов, которые привлекли интерес для недавних исследований: антоцианы, придающие соку красный цвет (291), такие как дельфинидин, цианидин и пеларгонидин, и гидролизуемые танины, такие как пуникалагин. и галлаговая кислота (292, 293 , 294). Другие полифенольные компоненты, представляющие возможный интерес, включают кемпферол, кверцетин и лютеолин ( 293 , 295, 296 ). Масло семян, которое состоит из 65–80% конъюгированных жирных кислот, также содержит много представляющих интерес соединений с известной антиоксидантной и противораковой активностью (297). Преобладающим компонентом среди этих жирных кислот является пуническая кислота (присутствует в соке в количестве примерно 1–5 мкг / мл) (298 , 299).

Богатый эллагитаннином экстракт граната подавляет ангиогенез при раке простаты in vitro и in vivo. Int J Oncol. 2008; 32: 475–480. (300)

Возможное синергическое подавление рака простаты анатомически дискретными фракциями граната. (290)

 

Кофе, бобовые.

сравнение цитотоксичности генистеина и даидзеина указывает на важность 5-ОН для цитотоксичности в клетках рака простаты(301)

это исследование  от 11.01.2021 предполагает, что более высокое потребление кофе может быть связано с более низким риском рака простаты.(302